Наследственные опухолевые синдромы Наследственный рак молочной железы (наследственный рак молочной железы / яичника) - презентация

1 Наследственные опухолевые синдромы Наследственный рак молочной железы (наследственный рак молочной железы / яичника)

2 Наследственные раковые синдромы -Заметный объект медицинской генетики (значительно чаще «классических» наследственных заболеваний) -В отличие от многих других наследственных заболеваний, поддаются лечению! -Рак молочной железы/яичников; толстой кишки/эндометрия; щитовидной железы

3 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ - САМАЯ РАСПРОСТРАНЁННАЯ НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ( > 1% ПОПУЛЯЦИИ) - ФАТАЛЬНО ВЫСОКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ОПУХОЛЯМ - НАИБОЛЕЕ ЧАСТО: РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / ЯИЧНИКОВ; РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ / ЭНДОМЕТРИЯ; ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

4 материнская отцовская материнская отцовская гамета гамета гамета гамета с мутацией зигота зигота соматические клетки соматические клетки + +

5

6

7 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ - НАСЛЕДСТВЕННЫЙ АНАМНЕЗ - МОЛОДОЙ ВОЗРАСТ - ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

8 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ - ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ ПЛАНА ЛЕЧЕНИЯ - ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ: РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

9 НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ % ВСЕХ ПАЦИЕНТОК с РМЖ, 20-25% ПАЦИЕНТОК с РЯ - Гены репарации ДНК (BRCA1, BRCA2): пенетрантность > 85% (фатальные!) - В России: + CHEK2, NBS1 (но пенетрантность ниже)

10 НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ в РОССИИ - Удивительная гомогенность мутаций (BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA; почти нет мутаций BRCA2) - Дополнительные гены для РМЖ (CHEK2, NBS1) - Доступность лабораторной диагностики (?)

11 Аллель-специфическая ПЦР: мутация BRCA1 5382insC ~0% в популяции 3.7% РМЖ 10% «наследственного» РМЖ

12 Heterozygous carrier of BRCA1 5382insC mutation. ΔCt = 0.5 (threshold cycles: 24.4 and 24.9, respectively). wtmut ПЦР в режиме реального времени

13 BRCA1, 5382insC Обследовано 1823 женщины БРМЖ: 15/144 (10.4%) РМЖ: 32/857 (3.7%) (РМЖ у сестры или матери: 11.3%;

14 14.3% 9.8% 11.3%2.8% билатеральный РМЖ монолатеральный РМЖ negative positive BRCA1 5382insC и семейный анамнез (РМЖ или РЯ у матери или сестры)

15 21.2% 10.1% 6.1% 4.4% 1.6% 40 years years 60 years 0.0% билатеральный РМЖ монолатеральный РМЖ BRCA1 5382insC и возраст пациенток

16 Количество клинических признаков семейного РМЖ и вероятность обнаружения BRCA1 5382insC мутации 3 признака 2 признака 1 признак нет признаков 25.0% 15.6% 7.6% 25.0% 15.6% 7.6% 2.6%

17 Встречаемость BRCA1 5382insC мутаций у больных РМЖ без явных клинических признаков наследственного характера заболевания years years >/=60 years 4.5% 2.0% 1.3%

18 CHEK2, 1100delC Обследовано 1636 женщин БРМЖ: 8/155 (5.2%) РМЖ: 14/660 (2.1%) Здоровые женщины среднего возраста: 1/448 (0.2%) Пожилые онкологически здоровые женщины: 0/373 (0%)

19 NBS1 657del5 Nijmegen breakage syndrome Ген репарации ДНК Гомозиготы: тяжелейший иммунодефицит 0.5% славян являются носителями мутации

20 Делеция гена NBS1 0.5% популяции, 1-2% (наследственного) РМЖ

21 NBS1 657del5 2/173 БРМЖ (1.16%) 5/700 монолатеральных РМЖ (0.71%) 2/348 доноров среднего возраста (0.57%) 0/348 пожилых онкологически-здоровых женщин (0%)

22 BRCA1-ассоциированный РМЖ - ТАКТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ - РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ

23 BRCA1-ассоциированный РМЖ -Чувствительность к препаратам платины (Gorski et al., 2008: неоадъювантная монотерапия цисплатином - 9/10 полный морфологический ответ!!!) -Очень убедительные предклинические данные!!!

24 BRCA1-ассоциированный РМЖ -Плохие результаты таксан-содержащих схем (2 независимых публикации) -Убедительные предклинические данные (таксаны поражают только клетки с интактным BRCA1) -Согласуется с (единичными) собственными наблюдениями -Хороший эффект антрациклинов (но не в сочетании с таксанами!!!)

25 BRCA1-ассоциированный РМЖ -Часто у молодых женщин -Отказ от органосохраняющих операций

26 Рак яичника ~20% всех (!!!) пациенток В отличие от РМЖ, нет ассоциации с молодым возрастом, семейным анамнезом, первично- множественным характером опухолевого процесса Только BRCA1

27 НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ - ВЗРОСЛЫЕ РОДСТВЕННИЦЫ – ИНФОРМИРОВАНИЕ, ДНК-диагностика ? - МОНИТОРИНГ ? - ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ ? - МУЖЧИН ОБСЛЕДОВАТЬ НЕ НАДО

28 Мониторинг После лет или после первой опухоли… Молочная железа, яичники Интервал – под ответственность врача (не реже 1 раза в год) Метод … (низкая эффективность маммографии: предлагается МРТ!!!) Самообследование молочных желёз после 18 лет (?) Яичники: УЗИ, СА-125 Значительное количество женщин всё равно погибнут от РМЖ/РЯ !!!

29 Профилактические операции Мотивация: недостаточная эффективность мониторинга Стандарт медицины во всех развитых странах (Европа, США, Канада, Австралия,..) Почти «панацея» (но бывают опухоли в остаточных клетках) Мастэктомия/протезирование: после лет; технические трудности, риск осложнений, ущерба для качества жизни ит.д. Овариэктомия: после менопаузы / 40 лет считается абсолютно оправданной мерой

30 Химиопрофилактика Не существует средств с доказанным эффектом Нет рекомендаций по стилю жизни

31 BRCA-диагностика: собственный опыт 50% носительниц не имеют наследственного анамнеза 5-7% больных РМЖ, 20% (!) больных РЯ Примерно 300 пациенток с BRCA-мутациями, но лишь ~10% приводят родственниц Психологические риски генетического консультирования преувеличены

32 BRCA-диагностика: собственный опыт Как правило, игнорируется врачами Врачи (даже маммологи) ошибочно полагают, что BRCA-диагностика пока остаётся экспериментальной областью медицины Психологические риски генетического консультирования преувеличены Проблема профилактических операций игнорируется или извращается

33 ДНК-диагностика Материал: кровь Консервант: ЭДТА Забор в любое время, независимо от приёма пищи Хранение: месяц при комнатной температуре или вечно в замороженном виде Можно не кровь, а парафиновые блоки

34 Этические аспекты Проблема преувеличена... Впервые массовая диагностика взрослых людей Проблема страховой медицины Особенности врачебной тайны (соблюдаются права «первого» пациента) (?) Психическое здоровье обследуемых После 18 лет (?)

35 Показания к ДНК-диагностике ! Все (!) случаи РЯ (20-25%) ? Все (?) случаи РМЖ (5-6%) ! РМЖ: молодой возраст, билатеральность, семейный анамнез ! РМЖ: планирование органосохраняющей операции, планирование лекарственного лечения