Тема лекции: Фармакокинетика (окончание) Доцент кафедры общей и клинической фармакологии с курсом ФПК и ПК Владимир Михайлович Концевой. - презентация

1 Тема лекции: Фармакокинетика (окончание) Доцент кафедры общей и клинической фармакологии с курсом ФПК и ПК Владимир Михайлович Концевой

2 Всасывание лекарственных веществ Всасывание – это процесс проникновения лекарственного вещества из места введения в системный кровоток. При всасывании лекарственные вещества проникают через цитоплазматические мембраны клеток, образующих гистогематический барьер.

3 Известны следующие способы проникновения лекарственных веществ через мембраны: 1. Диффузия липофильных веществ через липидные мембраны клеток. 2. Фильтрация гидрофильных веществ через поры гистагематического барьера. 3. Активный транспорт. 4. Пиноцитоз.

4 Обычно лекарственные вещества проникают через мембраны путем диффузии. Чем выше растворимость вещества в липидах, тем быстрее такое вещество проникает через мембрану.

5 Факторы, определяющие интенсивность диффузии, определяются уравнением диффузии. П ТОК = К х (С 1 -С 2 ) Т, где ТОК – число молекул, проходящих через мембрану за определенное время, К – коэффициент проницаемости С 1 -С 2 – разность концентраций через мембрану П – площадь мембраны Т – толщина мембраны

6 Большинство лекарственных веществ являются слабыми кислотами или основаниями. Степень ионизации таких молекул в биологических средах зависит от рН среды и от рК молекулы в соответствии с уравнением ионизации [А - ] [А - ] рН = рК а + log [НА], где рК а – константа ионизации (она равна рН среды, при которой молекула ионизирована на 50%) [А - ] – концентрация аниона [НА] – концентрация неионизированной кислоты рН – рН среды, в которой находится слабая кислота (лекарственное вещество)

7 Лекарственные вещества, нерастворимые в жирах и воде, практически не всасываются из ЖКТ. На скорость всасывания влияет состояние кровообращения. При снижении АД (коллапс) практически прекращается всасывание из подкожной клетчатки. При застое крови в системе воротной вены снижается всасывание в ЖКТ.

8 Лекарственные вещества, содержащие в молекуле четвертичный атом азота -N + - всегда ионизированы, поэтому они почти не проникают через мембраны. Основными факторами, ограничивающими проникновение этих веществ через мембраны, является их низкая липофильность и наличие электрического заряда в порах гистогематического барьера.

9 Состояние лекарственных веществ в системном кровотоке Проникнув в системный кровоток, лекарственные вещества связываются с белками плазмы крови. При этом слабые кислоты связываются с альбуминами, а слабые основания – с кислыми α 1 -гликопротеинами. Связывание лекарственных веществ с белками обусловлено химическим взаимодействием их молекул с образованием различных химических связей. Степень связывания определяется химической реакционной способностью лекарственного вещества.

10 Свободная и связанная фракции лекарственного вещества находятся в состоянии динамического равновесия, которое подчиняется закону действующих масс ЛВ + Белок ЛВ – Белок В ткани проникает только свободная фракция лекарственного вещества. При снижении концентрации свободной фракции происходит диссоциация комплекса лекарственное вещество – белок.

11 Лекарственные вещества конкурируют друг с другом и метаболитами за места связывания с белками крови. При этом изменяется концентрация свободных фракций реагирующих веществ и характер их действия на организм.

12 Распределение лекарственных веществ в организме Распределение лекарств в организме – это процессы их проникновения через гистогематические барьеры из системной циркуляции в крови в различные ткани и органы. Обычно лекарственные средства распределяются неравномерно. Степень проникновения лекарственных веществ при их распределении зависит от состояния гистогематических барьеров и физико- химических свойств их молекул.

13 Через ГЭБ в ЦНС легко проникают липофильные неионизированные вещества путем диффузии. Гидрофильные ионизированные молекулы проникают в ЦНС по механизму активного транспорта, если они имеют сродство к переносчику.

14 Биотрансформация лекарственных веществ Биотрансформация – процесс химического превращения лекарственных веществ в организме. В итоге биотрансформации обычно увеличивается растворимость лекарственных веществ в воде. Это способствует их выведению из организма с мочой.

15 В процессе биотрансформации обычно снижается биологическая активность лекарственных веществ. Однако при биотрансформации пролекарств образуются более активные метаболиты.

16 Биотрансформация осуществляется во многих тканях и органах организма. Главным органом химических превращений является печень.

17 Липофильные вещества, которые не подвергаются биотрансформации, могут депонироваться в тканях и органах существенно нарушая их функции.

18 Выделяют два этапа биотрансформации: 1. Несинтетическое превращение 2. Синтетическое превращение

19 Наиболее частым вариантом несинтетического превращения является гидроксилирование молекулы.

20 На втором этапе к гидроксилированной молекуле присоединяется остаток глюкуроновой кислоты. Известны лекарственные вещества, которые могут усиливать или ингибировать процессы биотрансформации. Это необходимо учитывать при их совместном применении с другими лекарственными средствами.

21 Отдельные лекарственные вещества могут разрушаться в организме без участия ферментов.

22 Выделение лекарственных веществ из организма Основными органами выделения лекарственных веществ из организма являются печень и почки. Кроме того, лекарственные вещества выделяются с другими экскрементами организма (молоко, потовая, слезная жидкость, кал).

23 Совокупность метаболического инактивирования лекарственного средства и его выделения называют элиминацией.

24 С мочой выделяются низкомолекулярные водорастворимые (гидрофильные) вещества, которые циркулируют в крови и не связаны с белками крови. Эти вещества легко проходят через почечный фильтр и практически не реабсорбируются в канальцах.

25 Кроме того, лекарственные вещества секретируются в мочу эпителием проксимальных канальцев. Липофильные вещества могут проникать в мочу путем диффузии. Такие вещества могут реабсорбироваться в почечных канальцах и снова поступать в кровь.

26 Интенсивность реабсорбции лекарств, являющихся слабыми кислотами или основаниями, можно регулировать, изменяя рН мочи. При повышении рН мочи уменьшается реабсорбция кислот, при снижении – оснований. Это обусловлено усилением ионизации молекул. Указанную закономерность можно использовать для усиления выведения лекарственных веществ из организма больного при отравлениях.

27 Лекарственные вещества, поступающие в кишечник с желчью, могут всасываться в кишечнике, проникая в кровь. Этот процесс называют энтерогепатической циркуляцией.

28 Многие лекарственные вещества выделяются с молоком. Это надо учитывать кормящим женщинам. При выделении лекарственных веществ с потом и слезной жидкостью может возникнуть раздражение кожи и конъюнктивы глаз.

29 Основные параметры количественной фармакокинетики Для подбора индивидуальных доз и режимов дозирования лекарственных средств определяют показатели фармакокинетики. С этой целью у больного после однократного введения лекарственного вещества через разные интервалы времени определяют его содержание в крови. На основании этих измерений строят фармакокинетический график (ФГ), который используют для вычисления показателей фармакокинетики.

30 Наиболее простым способом фармакокинетического моделирования является одночастевая модель с внутривенным введением, когда организм формально представляют в виде одной камеры, где распределяется лекарственное вещество после внутривенного введения. Если ФГ является прямой, для расчета параметров используют уравнение первого порядка.

31 Фармакокинетический график

32 Выделяют следующие показатели ФК: 1. Константа скорости элиминации Кеl = tg α Размерность : час -1 Кеl отражает скорость элиминации (удаления) лекарственного вещества из организма путем выведения и биотрансформации

33 2. Начальная концентрация лекарственного вещества в крови С о Размерность: мкг/л Это условный параметр, который равен той концентрации в крови, которая получилась бы при условии мгновенного и равномерного его распределения по органам и тканям сразу же после в/в введения. С о – точка пересечения графика с вертикальной осью координат.

34 3. Объем распределения Д V d = С о Размерность: л V d - это условный объем жидкости организма, в котором необходимо растворить введенную дозу (Д), чтобы концентрация в крови была равна С о. Он характеризует степень захвата вещества из плазмы крови

35 При делении V d на массу (М) тела получают удельный объем распределения V d V d V d = М V d = М Размерность: л/кг

36 4. Период полуэлиминации Это время необходимое для снижения концентрации в крови в 2 раза. Вычисляют по графику исходя из точки равной С о на графике 2 2 Или по формуле 0,693 t 1/2 = Кеl 0,693 = ln2

37 5. Клиренс Cl = V d · Kel Размерность: л/час Cl характеризует скорость очищения организма от лекарственного вещества. Условно равен части объема распределения (V d ), которая очищается от вещества за единицу времени.

38 6. Площадь под графиком Это площадь, ограниченная фармакокинетическим графиком и осями координат С о С о АUС (S) = Кеl Размерность: мкг · л -1 · час 7. Биодоступность АUС вн Дв/в · 100 F =АUС в/в Двн Размерность: % Это часть дозы лекарственного вещества, которая попадает в кровь из ЖКТ

39 Основы дозирования. Нагрузочная доза. Это доза, которая вводится для быстрого достижения ТС в крови ДН в/в = Vd · ТС Vd · ТС Vd · ТС ДН внутрь = F Размерность в мг

40 Поддерживающая доза Это доза, которая вводится после ДН для сохранения ТС в крови ДП в/в = ТС · Cl ТС · Cl ТС · Cl ДП внутрь = F Размерность в мг

41 Зависимость элиминации от t 1/2 Число периодов t 1/ Элиминация в %