Примеры использования доказательной медицины в репродуктологии Боярский К.Ю. центр репродукции «Генезис», Санкт-Петербург кафедра акушерства и гинекологии, - презентация

1 Примеры использования доказательной медицины в репродуктологии Боярский К.Ю. центр репродукции «Генезис», Санкт-Петербург кафедра акушерства и гинекологии, СПГПМУ 4 сентября 2014 г.

2 К 80-м годам XX века описательный подход в медицине стал утрачивать свое научное значение. Появилась настоятельная необходимость систематизировать подходы к диагностике и лечению заболеваний и сделать их более доказуемыми. Одной из первых книг в которой были применены эпидемиологические подходы для установления причинно- следственной связи между экологическими факторами и раком была книга Долла Р. и Пито Р. «Причины рака», Наукова думка, Киев, 1986 г. Стало ясным, что эпидемиологический подход может быть применен не только к инфекционным заболеваниям, но и к соматическим.

3 Следующим значительным шагом стал выход в издательстве «Медиа-Сфера» в 1997 году книги Флетчера Р. с соавт. «Клиническая эпидемиология (основы доказательной медицины)», в которой был изложен курс этой новой медицинской науки. Примерно в это же время начал издаваться «Международный журнал медицинской практики», в котором публиковались переводы зарубежных статей, удовлетворяющие строгие критерии доказательной медицины. К сожалению, статей в разделе «акушерство и гинекология» было крайне мало.

4 С 1999 года по 2006 год выходил журнал «Evidence-based Obstetrics and Gynecology» под редакцией Salim Daya. В этом журнале с позиций клинической эпидемиологии комментировались статьи по акушерству, гинекологии и лечению бесплодия. Интересна и причина по которой этот журнал закрылся. Ведущие журналы по акушерству и гинекологии перестали принимать работы, в которых отсутствовал подходы доказательной медицины.

5

6

7

8 Естественное течение внематочной беременности. Естественное течение болезни изучает один из разделов клинической эпидемиологии. Этот подход был плохо освещен в при обучении в отечественных медицинских вузах, хотя он достаточно известен. Впервые он был описан в разделе «Эпидемии» в корпусе книг Гиппократа. Этот подход включает в себя тщательное описание естественного течения болезни без внешнего воздействия.

9

10 Под выжидательной тактикой понимают наблюдением за клиническим состоянием женщины с установленным диагнозом внематочной беременности. Как же были установлены параметры для такого подхода. В 1995 году в журнале Fertility and Sterility была опубликована статья «Спонтанное разрешение внематочной беременности: естественное течение болезни». Из 301 женщины с внематочной беременностью за 5 летний период исследования 60 женщин удовлетворяли следующим критериям: -Клинически стабильное состояние -Отсутствие жалоб или они минимальные -Уровень ХГЧ был от 1500 до 3000 м Ед/л -Величина плодного пузыря в трубе не более 3 см в диаметре и нет признаков сердечной активности -При исследовании брюшной полости нет крови -Диагноз был поставлен по УЗИ и при диагностической лапароскопии. Каждые 48 часов брался ХГЧ. У 28 пациенток выжидательная тактика была успешной, уровень ХГЧ снижался в течении до 3 недель до трех недель, до уровня 5 мед/л. У 32 пациенток потребовалась вмешательство: назначение метотрексата или оперативная лапароскопия. У пациенток с уровнем ХГЧ менее 2000 меД/л выжидательная тактика была успешна в 60% случаев, при уровне ХГЧ более 2000 м Ед/л только в 6,7%. Таким образом изначальный уровень ХГЧ важен для прогноза успешности выжидательной тактики. Из 301 женщины у 28 пациентки внематочная беременность разрешилась спонтанно.

11

12

13

14

15

16 Возможно ли повышение вероятности рака яичников после лечения бесплодия? Рак яичников является наиболее грозным гинекологическим заболеванием. Если по своей встречаемости он уступает раку шейки матки и раку эндометрия, то смертности превосходит их. Плохая ранняя диагностика приводит к тому, что в большинстве случаев он определяется на III и IV стадиях и 5-летня выживаемость не превышает 25%. Известно, что повышенная вероятность развития этой опухоли связана с повышенной частотой овуляции, что встречается у нерожавших женщин и у женщин с бесплодием. С другой стороны пероральные контрацептивы уменьшают вероятность развития рака яичников. Эти данные позволили Fathalla M. сформулировать теорию «непрерывной овуляции. Т.е. состояние приводящее в повышенной частоте овуляции у женщины увеличивает вероятность рака яичников. Fathalla MF. Incessant ovulation--a factor in ovarian neoplasia? Lancet Jul 17;2(7716):163.

17 Широкое применение кломифенцитрата и высоких доз ФСГ при лечении бесплодия различного генеза резко поставило вопрос о возможной связи между применением этих препаратов и раком яичников. Со временем были описаны случаи и серии случаев.

18 Для решения вопроса о возможной связи бесплодия различного генеза и рака яичников американские исследователи провели работу по выявлению пациенток, обратившихся в клиники лечения бесплодия и у которых был установлена возможная причина. В исследование были включены данные женщин обследованных по поводу бесплодия с 1965 по 1988 годы. Из этих женщин у 8429 был произведен т.н. SIR (Standardized incidence ratio) анализ, т.е. стандартизированное отношение встречаемости заболевания и 95% доверительные интервалы к ним. Стандартизированное отношение встречаемости высчитывается как отношение встречаемости рака в данной группе по отношению к ожидаемой встречаемости этого заболевания у жительниц США. Эту ожидаемую встречаемость высчитывали по специальной программе которая была рассчитана с учетом возраста, расы и года возникновения заболевания Национальным Институтом Здоровья США (NIH USA).

19

20 Таким образом, согласно SIR (стандартизированное отношение встречаемости) анализу наличие бесплодия было ассоциировано с повышенной частотой рака яичников, также первичное бесплодие, отсутствие беременности в анамнезе, а также неизвестный исход лечения бесплодия. Также статистически значимо эндометриоз, ановуляция и трубный фактор повышали вероятность рака яичников.

21 Для определения возможного влияния терапии кломифенцитратом и гонадотропинами на той же группе пациенток был проведен анализ влияния этих препаратов на вероятность развития рака яичников.

22 Выяснилось, что связи между применением гонадотропинов и повышенной частотой рака яичников нет, в тоже время была найдена ассоциация между применением умеренных доз кломифенцитрата и раком яичников. При более глубоком анализе выяснилось, что те женщины, которые так и не забеременели при лечении бесплодия кломифенцитратом имеют повышенную частоту рака яичников.

23 Война мета-анализов В 1995 году редактор журнала Evidence-based Obstetrics and Gynecology Salim Daya опубликовал мета-анализ в котором были обобщены данные РКИ по сравнению чистого мочевого ФСГ и ЧМГ. В данном мета-анализе были обобщены данные 8 РКИ, 527 пациентов, ОШ на начатый цикл был в пользу мочевого ФСГ 1,71 (ДИ95% 1,12-2,62), абсолютный эффект лечения 8,5%(Daya S. et al.Follicle-stimulating hormone versus human menopausal gonadotropin for in vitro fertilization cycles: a meta-analysis. Fertil Steril Aug;64(2):347-54). Однако, в 2003 году был опубликован Кохрейновский обзор в котором были обобщены данные 4 РКИ, 1214 пациентов, в которых были сравнены клинические данные по сравнению ЧМГ и рекомбинантного ФСГ. Выяснилось, что частота родов статистически не различались ОШ=1,27 (ДИ95% 0,98- 1,64)(Van Wely M. et al. Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for ovarian stimulation in assisted reproductive cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD003973).

24

25 В 2011 году та же группа авторов опубликовала новый Кохрейновсий обзор и мета-анализ в котором были обобщены данные РКИ по сравнению эффективности мочевых и рекомбинантных гонадотропинов в процедурах ВРТ (van Wely M. et al. Recombinant versus urinary gonadotrophin for ovarian stimulation in assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database Syst Rev Feb 16;(2):CD005354). Были найдены 42 РКИ (9606 пациентов) в которых были сравнены частоты клинической беременности, в 28 РКИ были сообщены частоты родов и 32 данные по частоте СГЯ. Мета – анализ 28 работ, в которых были сообщены частоты родов показал, что рекомбинантный ФСГ не имеет преимуществ перед всеми другими видами гонадотропинов (ЧМГ, мочевой ФСГ, мочевой ВО-ФСГ и ВО-ЧМГ), 7339 пациентов, ОШ = 0,97 (ДИ95% 0,87-1,08). Авторы делают вывод, что при использовании рФСГ частота родов составляет 25%, тогда как при использовании других видов гонадотропинов она составляет от 22,5% до 26,5%. При отдельном анализе групп, статистически значимые различия были найдены только при сравнении рФСГ и ЧМГ, 11 РКИ, число пациентов 3197, ОШ=0,84 (ДИ95% 0,72-0,99).

26

27 ЧНЛ (число необходимое для получения одного дополнительного результата) ЧМГ+ВО-ЧМГрФСГ Роды Отсутствие родов Общее число циклов Частота события 0,250,22 Таким образом, нет значительных различий по частоте родов при применении препаратов как рекомбинантного так и мочевого происхождения. Выбор должен делаться на основании цены препарата и приемлемости лечения для пациентов.

28

29