L/O/G/O АО «Национальный научный медицинский центр материнства и детства» Фармакоэкономика внутривенных иммуноглобулинов в многопрофильной клинике д.м.н., - презентация

1 L/O/G/O АО «Национальный научный медицинский центр материнства и детства» Фармакоэкономика внутривенных иммуноглобулинов в многопрофильной клинике д.м.н., Ахмадьяр Н.С. Астана 2014 г июня

2 Группа гликопротеинов, содержащихся в плазме крови, тканевой жидкости, а также в секретах, вырабатываемых железами слизистых оболочек. Синтез Ig осуществляют В-лимфоциты, после контакта с антигеном и вызванном им созревании В-клеток в антителообразующие клетки Некоторые молекулы иммуноглобулинов структурно связаны с плазматической мембраной В-клеток и функционируют как антигенспецифичные рецепторы Иммуноглобулины

3 Таким образом, различные классы антител обеспечивают всестороннюю защиту организма от заболеваний, представляя так называемый гуморальный иммунитет. Гуморальным иммунитетом называется та часть иммунной системы, которая осуществляет свою функцию в жидких средах человеческого тела. Т.е. антитела выполняют свою работу в крови, межтканевых жидкостях и на поверхности слизистых оболочек. Иммунный ответ может быть: 1. Специфическим. 2. Неспецифическим. Иммуноглобулин осуществляет специфический иммунный ответ, находя и нейтрализуя чужеродные микроорганизмы и вещества. Против каждой бактерии, вируса или другого агента образуются свои, моноклональные антитела (т.е. способные взаимодействовать только с одним антигеном). Например, антистафилококковый иммуноглобулин не будет помогать при заболеваниях, вызванных другими микроорганизмами. Иммунная система человека и ее функции

4 Приобретенный иммунитет может быть: 1.Активный: формируется за счет антител, образовавшихся после перенесенного заболевания; возникает после проведения профилактической вакцинации (введение ослабленных или убитых микроорганизмов, или их измененных токсинов, с целью формирования иммунного ответа). 2. Пассивный: иммунитет у плода и новорожденного ребенка, которому были переданы материнские антитела внутриутробно, или при грудном вскармливании; возникает после того, как была сделана прививка готовых иммуноглобулинов против конкретного заболевания. Иммунитет, формирующийся после введения сыворотки готовых иммуноглобулинов, или проведения профилактической прививки с помощью вакцины, называют также искусственным. А антитела, переданные ребенку от матери, или приобретенные после заболевания – естественным иммунитетом. Иммунная система человека и ее функции

5 Классы иммуноглобулинов 1. IgG (γ-тяжелая цепь)- 2. IgA (α -тяжелая цепь) 3. IgD (δ -тяжелая цепь) 4. IgM (μ -тяжелая цепь) 5. IgE (ε -тяжелая цепь)

6 Типы легких цепей 1. - Lambda (λ) 2. - Kappa (κ) 3. - Lambda 1 (λ 1) 4. - Lambda 2 (λ 2) 5. - Lambda 3 (λ 3) 6. - Lambda 4 (λ 4)

7 Субклассы иммуноглобулинов 1. IgG (γ-тяжелая цепь) 2. IgG1 – γ1 (77%) 3. IgG2 – γ2 (11%) 4. IgG3 – γ3 (9%) 5. IgG4 – γ4 (3%) 6. IgA (α –тяжелая цепь) 7. IgA1 – α1 (90%) 8. IgA2 – α2 (10%) 9.3. IgM ((μ -тяжелая цепь) 10. IgM1 – μ1 (65%) 11. IgM2 – μ2 (35%)

8 IgA: 0,5-2,0 (1,12±0,16). IgA защищает слизистые оболочки, нейтрализует вирусы и бактериальные токсины. IgM: 0,5-2,5 (1,09±0,24). IgM – эти антитела вырабатываются у плода. Они активируют комплемент (систему ферментов, участвующих в реализации иммунного ответа организма), усиливают фагоцитоз (процесс активного захватывания чужеродных агентов). Это ранние антитела против грамотрицательных бактерий и вирусов. Повышенное содержание IgM указывает на наличие острого воспалительного процесса. IgG: 5,0-14,0 (7,08±0,93). IgG – поздние антитела. Они способны проникать через плаценту, нейтрализуют токсины, усиливают фагоцитоз. IgE: до 100 МЕ/мл (76±9 кЕ/л). IgE – антитела этого класса участвуют в аллергических реакциях, анафилаксии, защищают организм от паразитов. Повышение уровня IgE бывает при аллергических реакциях, глистных инвазиях. Классы иммуноглобулинов

9 Иммуноглобулин G IgG3, IgG1 и IgG2 – активируют комплемент по классическому пути IgG4 способен активировать комплемент по альтернативному пути IgG1, IgG3, IgG4 беспрепятственно проникают через плаценту IgG2 обладают ограниченной способностью трансплацентарного транспорта IgG2 в основном продуцируются против антигенов полисахаридной природы IgG4 – антирезусные антитела

10 Иммуноглобулин G Молекулы IgG свободно диффундируют из плазмы крови в тканевую жидкость, где находится почти половина (48,2 %) имеющегося в организме IgG Скорость биосинтеза IgG составляет 32 мг/кг массы в сутки, период полураспада дня. Исключение составляют IgG3, для которых период полураспада значительно короче дней Содержание в крови у детей субклассов IgG достигает уровня такового у взрослых в различные сроки: IgG1 и IgG4 - в возрасте 8 лет, IgG3 – в 10 лет, IgG2 - в 12 лет

11 Иммуноглобулин G Это основной класс иммуноглобулинов, содержащихся в сыворотке крови (70-75% от всех антител); представлен четырьмя подклассами (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), каждый из которых выполняет свои уникальные функции; в основном обеспечивает вторичный иммунный ответ, начиная вырабатываться спустя несколько дней после иммуноглобулинов класса М; сохраняется в организме длительно - таким образом, не дает повторно заболеть перенесенной инфекцией (например, ветряной оспой); обеспечивает иммунитет, направленный на нейтрализацию вредных токсических веществ микроорганизмов; имеет малые размеры, что позволяет ему беспрепятственно проникать во время беременности через плаценту к плоду, защищая его от инфекций;

12 Иммуноглобулин М Иммуноглобулины класса М являются наиболее ранними как в филогенетическом, так и в онтогенетическом отношении. В эмбриональном периоде и у новорожденных синтезируются в основном IgM. IgM находятся преимущественно в плазме крови и лимфе, скорость их биосинтеза составляет около 7 мг/сутки, период полужизни - 5,1 дня. IgM не проходят через плаценту. Обнаружение у плода IgM в высокой концентрации свидетельствует о внутриматочной инфекции.

13 Иммуноглобулин М Из всех типов антител IgM проявляют наибольшую способность к связыванию комплемента. IgM1 связывают комплемент, IgM2 не связывают комплемент. IgM содержат основную массу антител против полисахаридных антигенов и О-антигенов грамотрицательных бактерий, включают ревматоидный фактор. Антитела класса IgM значительно активнее IgG по агглютинирующей и преципитирующей способности, а также по гемолитическому и опсонизирующему действию.

14 Иммуноглобулин М К концу 2-го года жизни ребенка содержание IgM составляет 80% от его содержания у взрослых. Максимальная концентрация IgM отмечается в 8 лет.

15 Начинает вырабатываться сразу после попадания неизвестного чужеродного агента в организм, являясь первой линией защиты от антигенов; В норме его количество – около 10% от общего числа иммуноглобулинов; Антитела класса М - наиболее крупные, поэтому во время беременности присутствуют только в крови матери, и не способны проникать к плоду. Иммуноглобулин М

16 Иммуноглобулин А IgA не определяются в секретах новорожденных; в слюне они появляются у детей в возрасте 2 месяцев. Содержание секреторного IgA в слюне достигает его уровня у взрослого к 8 годам. К концу первого года жизни ребенка в крови содержится примерно 30% IgA. Плазматический уровень IgA достигает такового у взрослых к годам.

17 в сыворотке крови содержание Ig А % от всех иммуноглобулинов; основная функция Ig А – защита слизистых оболочек от микроорганизмов и других чужеродных веществ, поэтому его также называют секреторным; Ig А обнаруживаются в секретах слюнных и слезных желез, молоке, на слизистых оболочках дыхательной и мочеполовой систем. Иммуноглобулин А

18 Иммуноглобулин E IgE не связывают комплемент, не проходят через плаценту, термолабильны, быстро и прочно связываются аллогенными тканями, не преципитируют антигены. Период полураспада 2,3 - 2,5 дня. Плазматические клетки, синтезирующие IgE, обнаруживаются в основном в слизистых оболочках бронхов и бронхиол, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, в миндалинах и аденоидной ткани. Распределение клеток, продуцирующих IgE, сходно с распределением IgA - продуцирующих клеток. Концентрация IgE в крови достигает уровня взрослых примерно к 10 годам.

19 Иммуноглобулин E Антитела класса IgE ответственны за развитие анафилактических (атопических) аллергических реакций гуморального типа. В крови присутствует лишь около 1% IgE, более 99% IgE секретируются энтероцитами в просвет кишечника. Секретируемые в просвет кишечника IgE создают противогельминтозную защиту, в частности, за счет IgE-зависимого цитолиза, обеспечиваемого эозинофилами. Эозинофилы продуцируют два токсических белка - большой основной протеин и катионный протеин эозинофилов.

20 Иммуноглобулин D IgD не связывают комплемент, не проходят через плаценту и не связываются тканями. 75% IgD содержится в плазме крови, период полураспада составляет 2,8 дня, скорость биосинтеза 0,4 мг/кг в день. Биологическая функция IgD неясна; на определенных стадиях дифференцировки В- лимфоцитов IgD выполняют роль рецептора. Концентрация IgD возрастает почти вдвое во время беременности, а также увеличивается при некоторых хронических воспалительных процессах.

21 Свойства иммуноглобулинов Специфичность – способность реагировать только с определенным антигеном Anti-A Ab Ag A Anti-A Ab Ag C Схожий эпитоп Перекрестная реакция Anti-A Ab Ag B Общий эпитоп

22 Эпитоп – область антигена, взаимодействующая с антителом. Антиген может иметь несколько различных или повторяющихся эпитопов. Антитела специфичны именно к эпитопу, но не к целостной молекуле антигена. Свойства иммуноглобулинов

23 Валентность – количество антигенных образований, с которыми может связаться Ig

24 Свойства иммуноглобулинов Аффинность (сродство) – прочность связи одного антигенсвязывающего центра с индивидуальным эпитопом антигена Ab Ag Высокая Ab Ag Низкая

25 Свойства иммуноглобулинов Авидность (жадность) – суммарная сила взаимодействия антитела с антигеном 104 Affinity 106 Avidity 10

26 Внутривенные иммуноглобулины Октагам, Пентаглобин-(ВИГ) ВИГ безопасны в плане переноса вирусных инфекций, содержат достаточное количество IgG, ответственного за нейтрализацию вирусов, активностью Fc-фрагмента.

27 Характеристика ВИГ Октагам Пентаглобин IgG160%63% IgG232%26% IgG37%4% IgG41%7% IgM 6 mg IgA 6mg

28 Заболевания, при которых эффект ВИГ убедительно доказан: Первичные иммунодефициты Х - связанная агаммаглобулинемия; Общий вариабельный иммунодефицит; Транзиторная гипогаммаглобулинемия детей; Иммунодефицит с гиперглобулинемией М; Дефицит подклассов иммуноглобулина G; Дефицит антител с нормальным уровнем иммуноглобулинов; Тяжелые комбинированные иммунодефициты всех типов; Синдром Вискотта - Олдрича; Атаксия - телеангиоэктазия; Карликовость с избирательно короткими конечностями; X-связанный лимфопролиферативный синдром

29 Вторичные иммунодефициты: - гипогаммаглобулинемия; профилактика инфекций при хроническом лимфолейкозе; профилактика цитомегаловирусной инфекции при аллогенной пересадке костного мозга и других органов; синдром отторжения при аллогенной пересадке костного мозга; болезнь Кавасаки; СПИД в педиатрической практике; болезнь Жильена Баре; хронические демиелинизирующие воспалительные полинейропатии; острая и хроническая иммунная тромбоцитопеническая пурпура, в том числе у детей и связанная с ВИЧ-инфекцией; аутоиммунная нейтропения.

30 ВИГ- лидеры АВС анализа

31 Динамика цен на ВИГ

32 Динамика распределения Октагама и Пентаглобина

33 Динамика потребления ВИГ по месяцам в 2012 году (абс. кол-во)

34 Количество ВИГ и умерших пациентов в гг.

35 График соотношения ВИГ/умершие в 2012 году

36 Корреляция потребления ВИГ с количеством умерших пациентов в течение гг.

37 ВИГ неэффективен при сепсисе новорождённых Учитывая достаточно высокую стоимость ВИГ(лечение одного новорождённого ребёнка иммуноглобулином обходится примерно в 1200 долларов США) целесообразно установить эффективность данной лечебной тактики у новорождённых. В исследовании приняли участие 3493 новорождённых ребёнка в 113 стационарах в 9 странах. Все дети получали антибиотики по поводу предполагаемой или доказанной серьезной инфекции и были случайным образом распределены на введение 2 инфузий либо поливалентного иммуноглобулина (IgG) в дозе 500 мг/кг, либо плацебо с интервалом 48 ч. Первичным конечным оцениваем параметром были летальные исходы или значительные нарушения состояния здоровья к возрасту 2 лет.

38 ВИГ неэффективен при сепсисе новорождённых Не было отмечено достоверных межгрупповых различий в частоте возникновения первичных исходов, зарегистрированным у 686 из 1759 детей (39%), которым вводился иммуноглобулин, и у 677 из 1734 новорождённых (39%), которые получали плацебо (относительный риск 1,00, 95% доверительный интервал 0,92-1,08). К 2 летнему возрасту летальные исходы наступили у 322 детей (18,3%) в группе, получавшей иммуноглобулин, и у 306 детей (17,6%) в группе плацебо (95% доверительный интервал 0,9-1,2). Таким образом, назначение ВИГ не оказывает влияние на исходы у пациентов с предполагаемым или доказанным сепсисом новорождённых.. Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin. N Engl J Med. 2011; 365(13):

39 Использование внутривенных иммуноглобулинов в Бельгии В 2007 году внутривенные иммуноглобулины вводили 9629 пациентам, на сумму 33,5 млн. евро (или 17% от бельгийской больницы расходов на ЛС) % ВИГ применены по зарегистрированным показаниям и 40-50% использовались не по прямым показаниям в неопределенных условиях, в хирургии, ортопедии и онкологии. Было ограниченное использование ВИГ для лечения миастении. На рынке доминировали Multigam и Sandoglobuline, каждый из которых составил по 45-50%. ВЫВОДЫ: в Бельгии в дополнение к использованию ВИГ по зарегистрированным показаниям, в других условиях ВИГ используются не по прямому назначению. Предлагается препятствовать не по прямому использованию ВИГ в свете ограниченного предложения в связи с неподтвержденной эффективностью во многих условиях, высокой стоимости и риска побочных эффектов. Simoens S. Int Arch Аллергия Иммунол. 2011; 154 (2) : DOI: / pub августа.

40 Выводы Необходимо ежеквартально проводить АВС анализ с целью рационализации использования ЛС Терапию ВИГ проводить под контролем иммунограммы ВИГ- Октагам и Пентаглобин не взаимозаменяемы

41 Гонка за «чудо-лекарством», способным победить «суперболезни», уводит от реальности. Реальным решением является устранить ненадлежащее использование внутривенных иммуноглобулинов