Антибактериальная терапия инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов в педиатрии. - презентация

1 ЭТИОТРОПНАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И ЛОР-ОРГАНОВ У ДЕТЕЙ: ОБОСНОВАНЫЙ ВЫБОР

2 Бактериальные инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов Острый БГСА- тонзиллофарингит Острый средний отит Острый бактериальный риносинусит

3 О чем следует помнить при назначении АБП АНТИБИОТИКИ НЕ ОКАЗЫВАЮТ ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ Антибиотики могут привести к развитию резистентности у бактерий Антибиотики могут вызывать нежелательные лекарственные реакции у пациента Антибиотики НЕ ПРЕДОТВРАЩАЮТ развитие бактериальных осложнений

4 Дифференциальная диагностика вирусных и бактериальных инфекций Динамическое наблюдение на фоне назначения симптоматической терапии Оценка с использозванием клинических шкал Экспресс-тесты Микробиологическое исследозвание Лабораторные методы (лейкоциты, СРБ, ПКТ, но не СОЭ!)

5 Проблемы антибактериальной терапии респираторных инфекций БАЛАНС Вред избыточного применения АБП неблагоприятных исходов и осложнений Быстрое выздоровление - Отсутствие эффекта: АБ не действуют на вирусы - НЛР у пациента - Рост резистентности - затрат на лечение Своевременная адекватная АБТ

6 Проблемы резистентности респираторных возбудителей в РФ (ПеГАС-III, гг)

7 Чувствительность БГСА в РФ (ПеГАС-III, гг) N = 589 -лактамы (пенициллины, ЦС) 100% 99,3% 97% Клиндамицин Эритромицин (14- и 15-чл. макролиды) Тетрациклины 60,1% Научный отчет НИИАХ СГМА, 2010 г.

8 Острый тонзиллофарингит

9 Тонзиллофарингит: этиология Бактерии – 30% Linder JA, et al. Antibiotic treatment of children with sore throat. JAMA. 2005; 294 (18): гемолитические стрептококки группы А (БГСА, Streptococcus pyogenes): 15-36% Стрептококки группы С, G Neisseria gonorrhoeae Corynebacterium diphtheriae Corynebacterium haemolyticum

10 Системная антибактериальная терапия острого тонзиллофарингита Показана только при тонзиллофарингите, вызванном -гемолитическим стрептококком группы А, т.е. не более чем у 30% детей и не более чем у 20% взрослых с жалобами на лихорадку и боль в горле

11 Диагностика БГСА-тонзиллофарингита Мазок с задней стенки глотки и миндалин Экспресс-тест включен в стандарт диагностики* (STREPTATEST, Binax NOW) – стоимость – от 150 руб. – время выполнения 90% – специфичность >90% Культуральное исследозвание (чувствит. – 90-95%) Методические указания МУ от г. «Эпидемиологический надзор и профилактика стрептококковой (группы А) инфекции»

12 Диагностика БГСА-тонзиллофарингита Модифицированные критерии Центора (шкала Мак Айзека) Симптомы Баллы t ° > 38 ° C1 Отсутствие кашля 1 Отечность миндалин, экссудат 1 Увеличение и болезненность подчелюстных лимфатических узлов 1 Возраст 3-14 лет лет –1

13 Диагностика БГСА-тонзиллофарингита Оценка, Вероятность Тактика баллов БГСА-инфекцииведения пациента 01-2,5%Симптоматическая %терапия %Дальнейшее обследо % звание, если «+» – АБТ % Эмпирическая АБТ При использовании шкалы Мак Айзека на 48% снижается частота назначения антибиотиков !

14 Практика назначения АБП в России при остром тонзиллофарингите Козлов С.Н. с соавт. Тер. Архив. 2004; 76 (5): % 71% 24% Назначение АБТ при боли в горле Необоснованная АБТ Обоснованная АБТ

15 Цели системной антибактериальной терапии острого тонзиллофарингита Быстрое излечение АБТ длительность симптомов на 16 ч. Микробиологическая эрадикация Предотвращение распространения инфекции уже через 24 часа после окончания курса АБТ ребенок может возвращаться в детский коллектив Профилактика осложнений: ранних: пери- или паратонзиллярные абсцессы – частота 1 на 1000 случаев поздних: ревматизм – ОР = 0,28; гломерулонефрит BETH A. CHOBY. Diagnosis and Treatment of Streptococcal Pharyngitis. Am Fam Physician. 2009;79(5):

16 Международные рекомендации по лечению БГСА-тонзиллофарингита Shulman ST, et al. IDSA Guideline on GAS Pharyngitis. Clin Infect Dis. 2012

17 Режимы АБТ при стрептококковом тонзиллофарингите у детей Антибиотик ДозировкаКурс Феноксиметил- пенициллин Дети: 250 мг 2-3 р/сут Подростки и взрослые: 250 мг 4 р/сут 10 дней Амоксициллин 50 мг/кг 1 р/сут, (макс. 1 г/сут) или по 25 мг/кг 2 р/сут (макс. по 500 мг 2 р/сут) 10 дней Бензатин бензилпенициллин 600 тыс. ЕД (27 кг) в/м однократно Shulman ST, et al. IDSA Guideline on GAS Pharyngitis. Clin Infect Dis. 2012

18 Режимы АБТ при стрептококковом тонзиллофарингите у детей Антибиотик ДозировкаКурс Альтернативные препараты Цефалексин 20 мг/кг (макс. 500 мг) 2 р/сут 10 дней Цефадроксил 30 мг/кг 1 р/сут (макс. 1 г/сут)10 дней Клиндамицин 7 мг/кг (макс. 300 мг) 3 р/сут 10 дней Азитромицин 12 мг/кг/сут (макс. 500 мг/сут)5 дней Кларитромицин 7,5 мг/кг (макс. 250 мг) 2 р/сут 10 дней Shulman ST, et al. IDSA Guideline on GAS Pharyngitis. Clin Infect Dis. 2012

19 Неэффективность пенициллинов при остром БГСА тонзиллофарингите Два рандомизированных простых слепых многоцентровых исследования эффективности применения пенициллина (феноксиметилпенициллина или бензилпенициллина) в рекомендуемых дозах при лечении БГСА-тонзиллофарингита у детей Микробиологическая неэффективность (отсутствие эрадикации БГСА из носоглотки на или день) отмечалась у 35% пациентов, получавших феноксиметилпенициллин, и у 37% больных, получавших бензилпенициллин Kaplan E.L., Johnson D.R. Pediatrics 2001; 8:

20 Основные причины неудач терапии БГСА-тонзиллофарингита пенициллинами Pichichero ME, Casey JR. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007; 137 (6): Наиболее часто упоминаемые причины: Низкая комплаентность 10-дневных курсов Разрушение пенициллина -лактамазами, вырабатываемыми ко-патогенами полости рта Внутриклеточное расположение БГСА Другие возможные причины: Повторное заражение стрептококками от инфицированных членов семьи Недостаточное проникновение антибиотика в ткань миндалин Использозвание контаминированных зубных щеток Передача БГСА от домашних животных (кошки, собаки)

21 Основные причины неудач терапии БГСА- тонзиллофарингита пенициллинами Pichichero ME, Casey JR. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007; 137 (6): Низкая комплаентность 10-дневных курсов Разрушение пенициллина -лактамазами, вырабатываемыми ко-патогенами полости рта Внутриклеточное расположение БГСА Терапия одной дозой (бензатин бензилпенициллин) или коротким курсом (азитромицин 3-5 дней) Терапия АБП, не разрушающимися ß-лактамазами (ИЗП, ЦС-I-III, макролиды, линкозамиды) Терапия АБП, хорошо проникающими внутрь клеток (макролиды)

22 Азитромицин в терапии БГСА тонзиллофарингита Blandizzi C. Distribution of azithromycin in plasma and tonsil tissue after repeated oral administration of 10 or 20 milligrams per kilogram in pediatric patients. Antimicrob Agents Chemother May;46(5): Прием азитромицина в дозе 10 мг/кг в течение 3 дней позволяет добиться поддержания в ткани миндалин высоких концентраций препарата, превышающих МПК для бактериальных возбудителей тонзиллофарингитов, даже на 9 сутки после окончания терапии Мг/л Мг/кг AUC 69,19 мг/кг*сут МПК, мг/мл Время (сут. после последней дозы азитромицина) Измерялась у 56 детей с тонзиллитом, которые получали азитромицин в течение 3 дней в дозе 10 мг/кг

23 Азитромицин в терапии БГСА ТФ внутриклеточные концентрации Азитромицин, в отличие от β-лактамов, воздействует как на внеклеточные, так и внутриклеточные формы БГСА (β-гемолитический стрептококк группы А) – частую причину хронического тонзиллофарингита Kaplan et al. Reduced Ability of Penicillin to Eradicate Ingested Group A Streptococci from Epithelial Cells: Clinical and Pathogenetic Implications. CID 2006:43 (1 December)

24 Азитромицин в терапии БГСА ТФ эффект на биопленки Азитромицин, в отличие от β-лактамов, хорошо проникает в биопленки, разрушает их структуру и оказывают эффект на БГСА внутри микробного сообщества 1 Scanning confocal micrographs of 4-day PAO1 biofilms cultivated in flow cells and then stained with BacLight Live/Dead stain. (A) Exposure to 8 μg of AZM/ml for 24 h; (B) no exposure to AZM. Images represent overlays of green (Live) and red (Dead) signals collected by confocal laser scanning microscopy at a magnification of ×400. А.И. Крюков, А.С. Товмасян, И.В. Драбкина, М.А. Сухина, В.Г. Жуховицкий, Роль микрофлоры в этиологии хронического тонзиллита, Вестник Отоларингологии, 3, 2010

25 Оптимальный режим терапии БГСА-тонзиллофарингита азитромицином Casey J.R., Pichichero M.E. Clin Infect Dis. 2005; 40(12): ДЕТИ: Азитромицин в курсовой дозе 30 мк/кг: 10 мг/кг/сут 3 дня или 10 мг/кг/сут в 1 день, 5 мг/кг/сут во 2-5 день Азитромицин в курсовой дозе 60 мг/кг: 20 мг/кг/сут 3 дня или 12 мг/кг/сут 5 дней ВЗРОСЛЫЕ: Азитромицин 500 мг 3 дня или 500 мг 1 день, затем 250 мг 2-5 день vs Пенициллин, эритромицин, цефаклор, кларитромицин или амоксициллин/клавуланат 10 дней Метаанализ 19 РКИ терапии БГСА-тонзиллофарингита (14 исследований у детей и 5 – у взрослых, N=4 626)

26 У детей азитромицин в курсовой дозе 60 мг/кг (12 мг/кг/сут 5 дней) достоверно превосходил по эффективности 10-дневный курс препарата сравнения (ОШ 5,27, 95% ДИ 3,34-8,32, р

27 Острый бактериальный риносинусит

28 Российские рекомендации по АБТ ОБРС Страчунский Л.С. и соавт. Антибактериальная терапия синусита. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 1999; 1 (1): Янов Ю.К. и соавт. Практические рекомендации по антибактериальной терапии синусита. Пособие для врачей. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер., 2003; 5 (2): Лопатин А.С, Свистушкин В.М. Острый риносинусит: этиология, патогенез, диагностика и принципы лечения. Клинические рекомендации. Москва, 2008

29 Зарубежные рекомендации по АБТ ОБРС Chow AW, et al. IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and adults. Clin Infect Dis. 2012; 54 (8): e72-e112. Fokkens WJ, et al. EPOS 2012: European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps Rhinology. 2012; 50 (1): 1-12.

30 Назначение АБТ при ОБРС Rosenfeld RM, et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007; 137 (3 Suppl): S1-31. АБТ обязательна при выраженных симптомах (боль, лихорадка >38 о С) При умеренных симптомах допускается отсрочка с назначением АБТ при условии обязательной повторной оценки состояния и незамедлительном назначении АБП при ухудшении или отсутствии улучшения после 7 дней симптоматической терапии

31 Рекомендации IDSA 2012 по лечению ОБРС у детей Chow AW, et al. IDSA Clinical Practice Guideline for Acute Bacterial Rhinosinusitis in Children and Adults. Clin Infect Dis Показание АБТ первой линииАБТ второй линии Стартовая эмпирическая терапия АМК обычные дозы в 2 или 3 приема per os АМК 90 мг/кг/сут. в 2 приема per os Аллергия на b-лактамы I типа (анафилаксия) Левофлоксацин мг/кг/сут. в 1-2 приема per os Не I типа Клиндамицин мг/кг/сут. в 3 приема per os + ЦС-III (цефиксим 8 мг/кг/сут. в 2 приема per os)

32 Рекомендации IDSA 2012 по лечению ОБРС у детей Chow AW, et al. IDSA Clinical Practice Guideline for Acute Bacterial Rhinosinusitis in Children and Adults. Clin Infect Dis Показание Рекомендуемый режим АБТ Риск АБ- резистентности* или неэффективность стартовой терапии АМК 90 мг/кг/сут в 2 приема per os или Клиндамицин мг/кг/сут в 3 приема per os + ЦС-III (цефиксим 8 мг/кг/сут в 2 приема per os) Тяжелое течение, требующее госпитализации Ампициллин/сульбактам мг/кг/сут каждые 6 часов в/в, или Цефтриаксон 50 мг/кг/сут каждые 12 ч в/в, или Цефотаксим мг/кг/сут каждые 6 ч в/в, или Левофлоксацин мг/кг/сут в 1-2 введения в/в * 10% резистентных (МПК 2,0 мг/л) S.pneumoniae в регионе

33 Особенности рекомендаций IDSA 2012 по лечению ОБРС Chow AW, et al. IDSA Clinical Practice Guideline for Acute Bacterial Rhinosinusitis in Children and Adults. Clin Infect Dis Более строгие показания к назначению АБТ В качестве препарата первой линии у взрослых и у детей рекомендуется амоксициллин/клавуланат Респираторные ФХ рекомендуются в качестве 2-й линии терапии у взрослых Левофлоксацин разрешен (в США !) для лечения ОБРС у детей при аллергии I типа на β-лактамы Длительность курса АБТ у взрослых 5-7 дней (при неосложненном ОБРС), у детей – дней

34 Что рекомендовать для лечения ОБРС в России Амоксициллин + / Амоксициллин/клавуланат ДА ! Пероральные ЦС: – цефуроксим/аксетил + / – ЦС-III (цефтибутен, цефиксим)НЕТ ! При аллергии на β-лактамы Азитро- или кларитромицин Ко-тримоксазол, доксициклинНЕТ ! При тяжелом течении Цефтриаксон ЛевофлоксацинУ взрослых, но не у детей! Линкозамиды Только в особых случаях, обычно в комбинации

35 Макролиды vs β-лактамы при ОБРС Результаты систематического обзора не показали достоверных различий в эффективности β-лактамов и современных макролидов при ОБРС в амбулаторной практике Результаты РКИ демонстрируют эквивалентную эффективность азитромицина (2 г однократно, либо курсом 3 или 5 дней) и стандартных доз АМК в течение 10 дней при ОБРС у взрослых и детей Ahovuo-Saloranta A, ea. Cochrane Database Syst Rev. 2008; (2): CD Am J Otolaryngol. 2010; 31 (1): 1-8. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47 (9): Bosn J Basic Med Sci. 2006; 6 (4): 76-8.

36 Острый средний отит

37 Этиология острого среднего отита S.pneumoniae 40-50% H.influenzae*30-40% M.catarrhalis*10-15% (в РФ редко) БГСА*Редко S.aureus*Редко Анаэробы Редко Вирусы

38 Антибактериальная терапия ОСО American Academy of Pediatrics Subcommittee on Management of Acute Otitis Media. Diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics. 2004;113 (5): Lieberthal A, ea. The diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics. 2013; 131: e964-e Применяется при подтвержденном диагнозе ОСО при обязательном наличии 3-х критериев: быстрое начало заболевания, наличие жидкости в полости среднего уха, наличие симптомов воспаления в среднем ухе 2. Тяжелое течение ОСО характеризуется выраженной интоксикацией, выраженной оталгией более 48 часов, лихорадкой свыше 39°С. После 48 часов, или есть сомнения в возможности следующего визита со стороны пациента 3. Данная стратегия для категорий пациентов, где возможно динамическое наблюдение. Если такой возможности нет, решение о назначении АБ принимается на месте или в ситуациях, если состояние ребенка ухудшается в течение ч.

39 Рекомендованная АБТ при ОСО Lieberthal A, ea. The diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics. 2013; 131: e964-e999 Амоксициллин мг/кг/сутки (доза в РФ не разрешена!) или высокодозный амоксициллин/клавуланат 90/6,4 мг/кг/сут в течение 7-10 дней У пациентов с аллергией на пенициллин – цефуроксим аксетил 30 мг/кг/cут внутрь При наличии рвоты или сомнений в комплаентности пациента – цефтриаксон 50 мг/кг/сут в/м 1 раз в сутки в течение 1-3 дней Неэффективность терапии: цефтриаксон + клиндамицин

40 Короткие курсы АБТ при ОСО Короткие курсы (

41 Азитромицин в терапии ОСО Biner B. The comparison of single-dose ceftriaxone, five-day azithromycin, and ten-day amoxicillin/clavulanate for the treatment of children with acute otitis media. Turk J Pediatr Oct-Dec;49(4):390-6 Цефтриаксон 50 мг/кг/сут однократно (не более 1 г) 85,3% Амоксициллин/ клавуланат 90/6,4 мг/кг/сут в 2 приема в течение 10 дней 87,1% 87,2% Клиническая эффективность Азитромицин 10 мг/кг/сут 1 день, затем 5 мг/кг/сут 2-5 день Эффективность Азитромицина при лечении острого среднего отита у детей сопоставима с эффективностью других традиционно назначаемых при данном заболевании антибиотиков, n=104, средний возраст 3,8 лет

42 Азитромицин в терапии ОСО По результатам мета-анализа 38 РКИ, применение Азитромицина при лечении острого среднего отита у детей ассоциируется с низким риском возникновения терапевтической неудачи ANJANA GULANI. Efficacy of Short Course (

43 Короткие курсы АБТ при ОСО Клиницистам следует оценить, стоит ли ради минимальных краткосрочных преимуществ, обеспечиваемых более длительным лечением антибиотиками, подвергать детей продолжительным курсам терапии антибактериальными препаратами при остром среднем отите Kozyrskyj A., Klassen T.P., Moffatt M., Harvey K. Short-course antibiotics for acute otitis media. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 9: CD

44 Выбор антибактериального препарата для лечения инфекций дыхательных путей у детей Макролидыβ-лактамы Азитромицин Кларитромицин Амоксициллин ИЗП Цефалоспорины ДВЕ основных группы АБП

45 При предполагаемой атипичной микрофлоре; особенно велика доля атипичных микроорганизмов у длительно и часто болеющих детей При неэффективности β-лактамных антибиотиков в течение 72 часов При непереносимости β-лактамных антибиотиков При выраженных нарушениях функции кишечника, ассоциированных с дисбактериозом Ситуации, когда макролиды – препараты выбора

46 Патоген ампициллин, амоксициллин амоксициллин/ клавуланат эритромицин рокситромицин мидекамицин кларитромицин азитромицин Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae* Moraxella catarrhalis Mycoplasma pneumoniae Chlamydofilla pneumoniae Азитромицин активен в отношении наиболее часто встречающихся возбудителей инфекций дыхательных путей и потому является препаратом первого выбора эмпирической антибактерильной терапии Умеренная клиническая эффективность Отсутствие клинического эффекта * штаммы, продуцирующие β-лактамазы ** **M.Guven et al Bacterial etiology of acute otitis media and clinical efficacy amoxicillin-clavulanat vs azithromycin// Int.J.Pediatr.Otorhinolaryngol V.70.-5,-Р ** Сравнительный спектр антибактериальной активности АБП Высокая клиническая эффективность

47 Какой из макролидов: клари или ази?

48 Amsden GW. J Antimicrob Chemother. 1999; 44 (1): 1-6 Кларитромицин или азитромицин? Азитромицин создает значительно высокие концентрации внутри эпителиальных клеток

49 Особенности фармакокинетики азитромицина – направленный терапевтический эффект Концентрация азитромицина в очагах инфекции на 24-34% выше, чем в здоровых тканях

50 Example of simulation for a batter understanding of PK/PD relationship of antibiotics/ Y. le Normand, C.GaniereMonteil, H.Drugeon// Pathol.Biol/ V Р, Азитромицин: высокие концентрации в тканях и средах Азитромицин создает значительно более высокие и стабильные концентрации в инфицированной ткани, чем другие макролидные антибиотики AUC/МПК – отношение площади под фармакокинетической кривой к минимальной подавляющей концентрации AUC/МПК Достаточный уровень 50 Высокие концентрации в миндалинах, бронхах, легочной ткани – дополнительный фактор надежности действия

51 Дополнительные неантибиотические противовспалительные эффекты и иммуномодулирующая активность азитромицина являются важным аспектом успешной антибактериальной терапии инфекций респираторного тракта у детей Сильные стороны макролидов: азитромицина учитывает «НО» β-лактамовособенности заболеваний создает высокие концентрации в воспаленных тканях миндалин, экссудате полости среднего уха и придаточных пазух носа, альвеолах устойчив к действию β-лактамаз низкий аллергогенный потенциал минимальное влияние на микрофлору кишечника/ низкий риск развития антибиотик-ассоциированной диареи значительное снижение числа побочных эффектов и незавершенных курсов лечения за счет коротких 3-дневных схем приема активен в отношении «атипичных» патогенов, воздействует на внутриклеточные формы БГСА наивысшая среди макролидов активность в отношении H.influenzae препятствует образованию и способствует уменьшению массы и толщины уже сформированной биопленки, активен в отношении патогенов внутри микробных ассоциаций

52 Дети до 10 кг Дети более 10 кг 100 мг/5 мл 200 мг/5 мл АЗИТРОКС: описание препарата

53 Дозировочная пипетка: МАЛЫШАММерная ложка: ДЕТЯМ Цена деления: 0.1 мл Цена деления: 2.5 мл

54 АЗИТРОКС: описание препарата Дозировочная пипетка: Цена деления 0.1 мл

55 АЗИТРОКС: точность дозирования 0.5 мл vs 0.1 мл Точность дозирования в 5 раз выше, чем у оригинального препарата

56 АЗИТРОКС: точность дозирования Точность дозирования на каждый кг массы тела ребенка

57 АЗИТРОКС: точность дозирования Точность дозирования при любой нозологии и любом режиме дозирования 12 мг/кг/сут, 5 дней 10 мг/кг/сут, 3 дня

58 АЗИТРОКС: доказанная эквивалентность Изучение сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов АЗИТРОКС ®, порошок для приготовления суспензии, 200 мг/5 мл (ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия) и Сумамед ® форте, порошок для приготовления суспензии, 200 мг/5 мл («Pliva Hrvatska d.o.o.», Республика Хорватия) рандомизированным перекрестным методом у здоровых добровольцев Европейское и Американское регуляторные агентства (ЕМЕА и FDA), при доказанной биоэквивалентности, считают препараты эквивалентными и терапевтически Протокол AZT/B01-11, Версия. 1.1 от г.

59 АЗИТРОКС ® – первый российский азитромицин, производство которого сертифицировано европейским стандартом качества GMP (надлежащей производственной практики (GMP EU)) Подтвердил соответствие производства стандартам GMP уже трижды: 2006, 2009 и 2012 гг. CERTIFICATE NUMBER : ZVA/LV/2012/014H Произведено на фармацевтическом предприятии в соответствии с международными стандартами качества и нормами GMP АЗИТРОКС: описание препарата

60 100 мг/ 5 мл 200 мг/ 5 мл 500 мг 3 и 250 мг 6 до 10 кг 10 – 45 кг> 45 кг АЗИТРОКС: описание препарата

61 Спасибо за внимание