«Оценка безопасности биоаналогов: реалии сегодняшнего дня» С.К. Зырянов Профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова (г. Москва, - презентация

1 «Оценка безопасности биоаналогов: реалии сегодняшнего дня» С.К. Зырянов Профессор кафедры клинической фармакологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова (г. Москва, Россия)

2 Основные определения Биологическое лекарственное средство Лекарственное средство, активной субстанцией которого является биологическое вещество, полученное или выделенное из биологического источника, в том числе при помощи одного или нескольких перечисленных биотехнологических методов: технология рекомбинантной ДНК; контролируемая экспрессия генов, кодирующих выработку биологически активных белков; методы гибридом и моноклональных антител

3 European Medicines Agency, European Public Assessment Reports Ситуация с биоаналогами в ЕС: 16 одобрены; 2 аннулированы; 6 отозваны Biosimilar Trade Name Product TypeCompanyReference Product Decision Alpheon ® Interferon alfa-2aBioPartnersRoferon-A ® Rejected (2006): High incidence of relapse/AEs; non validated immunogenicity assays; impurities Omnitrope ® Valtropin ® SomatropinSandoz BioPartners Genotropin ® Humatrope ® Approved (2006) Approved (2006); Withdrawn (2012): Commercial reasons Binocrit ® Epoetin alpha Hexal ® Abseamed ® Epostim ® Epoetin alfa (EPO)Sandoz Hexal Medice Reliance GeneMedix Eprex ® Approved (2007) Withdrew application (2011): Inability to fulfill CHMPs request for additional data within timeframe allowed Retacrit ® Silapo ® Epoetin zeta (EPO) Hospira Stada Eprex ® Approved (2007) Biograstim ® Ratiograstim ® Tevagrastim ® Filgrastim Ratiopharm® Filgrastim Hexal ® Zarzio ® Nivestim ® Filgrastim (G-CSF) CT Arzneimittel Ratiopharm Teva Ratiopharm Hexal Sandoz Hospira Neupogen ® Approved (2008) Approved (2008); Withdrawn (2011): Commercial reasons Approved (2009) Approved (2010) Biferonex ® Interferon beta-1aBioPartnersAvonex ® Rejected (2009): Lack of efficacy; differences with active substance Insulin Rapid Marvel Insulin Long Marvel Insulin 30/70 Mix Marvel Soluble insulin Isophane insulin Biphasic insulin MarvelHumulin ® Withdrew application (2012): Did not show comparability to reference product; production process not validated Inflectra Remsima Anti-TNF alpha monoclonal antibody Hospira Celltrion Remicade ® Approved (2013)

4 European Medicines Agency, European Public Assessment Reports Ситуация с биоаналогами в ЕС: 16 одобрены; 2 аннулированы; 6 отозваны Biosimilar Trade Name Product TypeCompanyReference Product Decision Alpheon ® Interferon alfa-2aBioPartnersRoferon-A ® Rejected (2006): High incidence of relapse/AEs; non validated immunogenicity assays; impurities Omnitrope ® Valtropin ® SomatropinSandoz BioPartners Genotropin ® Humatrope ® Approved (2006) Approved (2006); Withdrawn (2012): Commercial reasons Binocrit ® Epoetin alpha Hexal ® Abseamed ® Epostim ® Epoetin alfa (EPO)Sandoz Hexal Medice Reliance GeneMedix Eprex ® Approved (2007) Withdrew application (2011): Inability to fulfill CHMPs request for additional data within timeframe allowed Retacrit ® Silapo ® Epoetin zeta (EPO) Hospira Stada Eprex ® Approved (2007) Biograstim ® Ratiograstim ® Tevagrastim ® Filgrastim Ratiopharm® Filgrastim Hexal ® Zarzio ® Nivestim ® Filgrastim (G-CSF) CT Arzneimittel Ratiopharm Teva Ratiopharm Hexal Sandoz Hospira Neupogen ® Approved (2008) Approved (2008); Withdrawn (2011): Commercial reasons Approved (2009) Approved (2010) Biferonex ® Interferon beta-1aBioPartnersAvonex ® Rejected (2009): Lack of efficacy; differences with active substance Insulin Rapid Marvel Insulin Long Marvel Insulin 30/70 Mix Marvel Soluble insulin Isophane insulin Biphasic insulin MarvelHumulin ® Withdrew application (2012): Did not show comparability to reference product; production process not validated Inflectra Remsima Anti-TNF alpha monoclonal antibody Hospira Celltrion Remicade ® Approved (2013)

5 European Medicines Agency, European Public Assessment Reports Ситуация с биоаналогами в ЕС: 16 одобрены; 2 аннулированы; 6 отозваны Biosimilar Trade Name Product TypeCompanyReference Product Decision Alpheon ® Interferon alfa-2aBioPartnersRoferon-A ® Rejected (2006): High incidence of relapse/AEs; non validated immunogenicity assays; impurities Omnitrope ® Valtropin ® SomatropinSandoz BioPartners Genotropin ® Humatrope ® Approved (2006) Approved (2006); Withdrawn (2012): Commercial reasons Binocrit ® Epoetin alpha Hexal ® Abseamed ® Epostim ® Epoetin alfa (EPO)Sandoz Hexal Medice Reliance GeneMedix Eprex ® Approved (2007) Withdrew application (2011): Inability to fulfill CHMPs request for additional data within timeframe allowed Retacrit ® Silapo ® Epoetin zeta (EPO) Hospira Stada Eprex ® Approved (2007) Biograstim ® Ratiograstim ® Tevagrastim ® Filgrastim Ratiopharm® Filgrastim Hexal ® Zarzio ® Nivestim ® Filgrastim (G-CSF) CT Arzneimittel Ratiopharm Teva Ratiopharm Hexal Sandoz Hospira Neupogen ® Approved (2008) Approved (2008); Withdrawn (2011): Commercial reasons Approved (2009) Approved (2010) Biferonex ® Interferon beta-1aBioPartnersAvonex ® Rejected (2009): Lack of efficacy; differences with active substance Insulin Rapid Marvel Insulin Long Marvel Insulin 30/70 Mix Marvel Soluble insulin Isophane insulin Biphasic insulin MarvelHumulin ® Withdrew application (2012): Did not show comparability to reference product; production process not validated Inflectra Remsima Anti-TNF alpha monoclonal antibody Hospira Celltrion Remicade ® Approved (2013)

6 European Medicines Agency, European Public Assessment Reports Ситуация с биоаналогами в ЕС: 16 одобрены; 2 аннулированы; 6 отозваны Biosimilar Trade Name Product TypeCompanyReference Product Decision Alpheon ® Interferon alfa-2aBioPartnersRoferon-A ® Rejected (2006): High incidence of relapse/AEs; non validated immunogenicity assays; impurities Omnitrope ® Valtropin ® SomatropinSandoz BioPartners Genotropin ® Humatrope ® Approved (2006) Approved (2006); Withdrawn (2012): Commercial reasons Binocrit ® Epoetin alpha Hexal ® Abseamed ® Epostim ® Epoetin alfa (EPO)Sandoz Hexal Medice Reliance GeneMedix Eprex ® Approved (2007) Withdrew application (2011): Inability to fulfill CHMPs request for additional data within timeframe allowed Retacrit ® Silapo ® Epoetin zeta (EPO) Hospira Stada Eprex ® Approved (2007) Biograstim ® Ratiograstim ® Tevagrastim ® Filgrastim Ratiopharm® Filgrastim Hexal ® Zarzio ® Nivestim ® Filgrastim (G-CSF) CT Arzneimittel Ratiopharm Teva Ratiopharm Hexal Sandoz Hospira Neupogen ® Approved (2008) Approved (2008); Withdrawn (2011): Commercial reasons Approved (2009) Approved (2010) Biferonex ® Interferon beta-1aBioPartnersAvonex ® Rejected (2009): Lack of efficacy; differences with active substance Insulin Rapid Marvel Insulin Long Marvel Insulin 30/70 Mix Marvel Soluble insulin Isophane insulin Biphasic insulin MarvelHumulin ® Withdrew application (2012): Did not show comparability to reference product; production process not validated Inflectra Remsima Anti-TNF alpha monoclonal antibody Hospira Celltrion Remicade ® Approved (2013)

7 Особенности строения биологических веществ Antibody (IgG) Molecular weight = 150,000 daltons ~1,300 amino acids Aspirin Molecular weight = 80 daltons 0 amino acids Erythropoietin Molecular weight = 30,000 daltons 166 amino acids

8 Каждая стадия производства оказывает влияние на конечную эффективность (посттрансляционная модификация) Схожие продукты, но не идентичные Изменение активности, безопасности, иммуногенности Revers L, Furczon E. Available at: Различные изоформы ?

9 Чем отличаются биопрепараты от низкомолекулярных ЛС? молекулярный вес сложность структуры характеристики: –структурные и физико-химические свойства –степень очистки белка –биологическая активность стабильность Crommelin DJA, et al. Int J Pharm 2003;266:3-16. Иммуногенность!

10 Факторы, влияющие на иммуногенность Schellekens H. Nat Rev Drug Discov 2002:457–62

11 Частота иммунной реакции на ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО)

12 Сообщенные частоты появления антител к интерферону β-1a Взято из статьи Bertolotto et al J Neurology 2004 Исследование Определение положительной реакции на нейтрализующие антитела ( Нат ) Метод анализа Доза (в/м еженедельно) Доля Нат -положительных пациентов (%) Jacobs et al. (1996) [14]Не сообщалосьНе указано30 мкг22* Herden et al. (1999) [10]Минимум 1 титр из 20ЦПЭ30 мкг5 Rudick et al. (1998) [34]Минимум 1 титр из 20ЦПЭ30 мкг6 Jacobs et al. (2000) [13]Минимум 1 титр из 20ЦПЭ30 мкг2 Clanet et al. (2002) [4]Минимум 1 титр из 20ЦПЭ 30 мкг 60 мкг 2,3 5,8 в/м внутримышечно; ЦПЭ – анализ по цитопатическому эффекту *Частота Нат была выше, чем в более поздних исследованиях, поскольку Jacobs et al. [14] проводили исследования с использованием некоммерческого препарата, до того как в производственный процесс были внесены улучшения.

13 Рекомбинантный белокПоказанияИммуногенность ИнсулинДиабет~44% пациентов (5% IgE) Гормон ростаГР-дефицит3-16% пациентов ЭПОАнемия1: пациентов Фактор VIIIГемофилия~35% пациентов IFN- Гепатит и др.~25% пациентов IL-2Некоторые опухоли20-100% пациентов Иммуногенность рекомбинантных терапевтических белков (H.Schellekens, 2002)

14 Последствия иммуногенности Schellekens H. Nat Rev Drug Discov 2002;1:457 Индукция иммунного ответа

15 Последствия образования антител Потеря эффективности – Интерферон-альфа 2 – Интерферона-бета – Ингибиторы ФНО – Агалсидаза-бета – и многие другие Перекрестная нейтрализация эндогенных факторов – Эритропоэтин (ЭПО) – Фактор роста и развития мегакариоцитов (ФРРМ) Анафилактические реакции, сывороточные реакции – Моноклональные антитела

16 Метод анализа антителПрепарат интерферона Снижение эффективности (рецидивы, ЯМР или биомаркеры) PRISMS 4 (2005)ЦПЭРебиф®Да Исслед. группа IFNβ (1996)ЦПЭБетаферон®Да Европейская исслед. группа IFNβ (1998) и (1999) ЦПЭБетаферон® Deisenhammer et al. (1999)ИФА тест на белок MxAБетаферон®Да Cook et al. (2001)ЦПЭ; неоптериновый тестАвонекс®; Бетаферон®Да Vallittu et al. (2002)ЦПЭ; тест на белок MxAРебиф® 22Да Bertolotto et al. (2005)ЦПЭ; тест на иРНК белка MxA Авонекс®; Ребиф® 22; Бетаферон® Да Pachner et al. (2003)ЦПЭ; иРНК белка MxA; ОАСНе сообщалосьСнижение биомаркеров Malucchi et al. (2004)ЦПЭ Авонекс®; Ребиф® 22; Бетаферон® Да Petkau et al. (2004)ЦПЭ; тест на белок MxAБетаферон®Да Perini et al. (2004)ЦПЭ Авонекс®; Ребиф® 22; Бетаферон® Да Kappos et al. (2005)ЦПЭ Авонекс® 30 мкг; Авонекс® 60 мкг Да Sorensen et al. (2003)ЦПЭ Авонекс® 30 мкг OW; Ребиф® 22 мкг OW; Ребиф® 22 мкг TTW; Бетаферон® 8 ММЕ/2сут Нейтрализазия интерферона. Взято из статьи R.A. Farrell и G. Giovannoni, Измерение и контроль антител к интерферону бета у больных рассеянным склерозом (Measuring and management of anti-interferon beta antibodies in subjects with multiple sclerosis), Mult. Scler. 13 (5) (Jun 2007), pp. 567–577. Нейтрализующие антитела к ß-интерферону снижают эффективность лечения рассеянного склероза

17 Рисунок 5. Состояния устойчивой активности заболевания и ремиссии у пациентов с антителами к адалимумабу (ААА) и без них Bartelds, G. M. et al. JAMA 2011;305: Copyright restrictions may apply.

18 Влияние антител на эффективность агалсидазы-бета при болезни Фабри Benichou et al. Молекулярные механизмы и генетика (2008)

19 Биоаналог = дженерик «Биоаналог - это биологическое лекарственное средство, схожее с оригинальным биологическим лекарственным средством, но не являющееся его дженериком в связи с различиями в исходном сырье и производстве оригинального биологического лекарственного средства и биоаналога…» Источник: Переведено из Article 10 (2) b of Directive 2001/83 as amended Почему надо с особенной осторожностью говорить о взаимозаменяемости биологических лекарственных средств?

20 Регулирование производства и применения биоаналогов в ЕС amended Directive 2001/83/EC (2003/63/EC, 2004/27/EC) Overarching Guidelines (CHMP/437/04) Quality Guidelines (CHMP/49348/05) Non-Clin & Clin Guidelines (CHMP/42832/05) r-Human Insulin Guidance (CHMP/42832/05) Somatropin Guidance (CHMP/94528/05) r-GCSF Guidance (CHMP/31329/05) r-Erythropoeitin Guidance (CHMP/94526/05) Immunogenicity Guidance (CHMP/14327/06) Low Molecular Weight Heparin Guidance (CHMP/118264/2007) r- -Interferon Guidance (CHMP/102046/06) Guidelines under preparation

21 Результаты сравнительного исследования препаратов эпоэтина альфа Singh A. K. Brigham and Womens hospital & Harvard Medical School, Boston, USA. World Congress of Nephrology – Apr 22, 2007 Были протестированы 47 образцов из следующих стран: Аргентины, Бразилии, Колумбии, Индии, Индонезии, Ирана, Иордании, Кореи, Ливана, Нигерии, Филиппин, России, Таиланда, Венесуэлы, Вьетнама и Йемена Образцы были протестированы согласно требованиям качества Европейской Фармакопеи для эпоэтина альфа. В качестве эталона сравнения использовался Эпрекс® (эпоэтин альфа) Singh AK. Poster presented at the World Congress of Nephrology, April 2007, Rio de Janeiro, Brazil

22 22 Результаты исследования Singh A. K. pH 9 образцов имели отклонения от требований спецификации Осмолярность 21 образец имел большую осмолярность Содержание белка и эритропоэтина 1 экземпляр не отвечал требованиям спецификации по содержанию белка 8 экземпляров имели большее количество эритропоэтина Биологическая проба In vitro 1 образец не соответствовал требованиям спецификации 18 образцов имели отклонения от требований спецификации Эффективность In vivo Различия в эффективности от 48% до 163% 9 образцов не отвечали требованиям спецификации 6 образцов имели отклонения от требований спецификации Бактериальный эндотоксин 2 образца содержали бактериальный эндотоксин Singh AK. Poster presented at the World Congress of Nephrology, April 2007, Rio de Janeiro, Brazil

23 23 Содержание агрегатов 29 образцов превосходили спецификацию по кол-ву агрегатов 7 образцов имели от > 1% до < 2% агрегатов 4 образцов имели от 2% до 4% агрегатов 18 образцов имели > 4% агрегатов Содержание изоформ 34 образца имели больше изоформ, что может снижать клинический эффект 9 из 34 образцов имели 3 дополнительных изоформы Результаты исследования Singh A. K. Singh AK. Poster presented at the World Congress of Nephrology, April 2007, Rio de Janeiro, Brazil

24 Результаты сравнительного исследования препаратов эпоэтина альфа (продолжение) Биоаналог эпоэтина Биопроба in- vitro Эффективность in-vivo на мышах % Бактериальный эндотоксин (EU/ml) Агрегаты % Стандарт (Eprex®) < 2,5< 1 Эпокрим 19473< 0,5< 1 Эпокрим < 0,52,4 Эпокин 18491< 0,51,7 Эпокрин < 0,51,2 Эпокрин < 0,5>4 Эпокрин < 0,5< 1 Эпорон170163< 0,5> 4 Эпоет14195< 0,52,7 Герепо14148< 0,5> 4 Хемакс < 0,5> 4 Хемакс < 0,5> 4 Хемакс < 0,5> 4 Гиперкрит153113< 0,5> 4 Реноген110108< 0,5> 4 Вепокс17757> 2,5> 4 Зироп142Дважды неудачно< 0,5> 4

25 Эпоким1 2 3 Эпокрин1 2 3 Эпорон Эповет1 2 Эспоген1 2 3 Геерепo Хемакс1 2 3 Гиперкрит 1 2 Вепокс Зироп1 2 Щелочные изоформы Кислые изоформы Общее количество дополнительных изоформ Результаты сравнительного исследования препаратов эпоэтина альфа (продолжение)

26 Выводы по результатам сравнительного исследования препаратов эпоэтина альфа: Несколько из протестированных биоаналогов эпоэтина имело непостоянные качество и эффективность; 42 из 47 образцов не соответствовали всем Европейским требованиям для эпоэтина альфа 34 образца содержали дополнительные щелочные изоформы, которые могут снижать клиническую эффективность препарата 2 образца содержали бактериальный эндотоксин, который представляет собой риск для безопасности пациента 22 образца содержали более 2% агрегатов, которые могут влиять на иммунологический профиль препарата Обнаруженные отличия приводят к непредсказуемым нежелательным явлениям в клинической практике Исследованные биоаналоги имели отличия в различных сериях одного и того же препарата Специалистам, применяющим в своей практике воспроизведенные препараты эпоэтина, следует внимательно отслеживать их эффективность и безопасность Singh AK. Poster presented at the World Congress of Nephrology, April 2007, Rio de Janeiro, Brazil

27 27 Dose: 1 mg/kg IV Circulation time: 15 min. The antithrombotic activities of Lovenox and several generic LMWHs were compared following administration of a dose of 1 mg/kg to rats using a laser- induced thrombosis model in which the number of laser shots required to induce the formation of a thrombus with length = 1.5x vessel width is taken as an index of antithrombotic activity. Blood samples were collected immediately after the endpoint was reached to determine circulating anti-Xa levels. The measured anti- Xa levels did not correlate with the observed antithrombotic activity. Dose: 1 mg/kg IV Circulation time: 15 min. The antithrombotic activities of Lovenox and several generic LMWHs were compared following administration of a dose of 1 mg/kg to rats using a laser- induced thrombosis model in which the number of laser shots required to induce the formation of a thrombus with length = 1.5x vessel width is taken as an index of antithrombotic activity. Blood samples were collected immediately after the endpoint was reached to determine circulating anti-Xa levels. The measured anti- Xa levels did not correlate with the observed antithrombotic activity. Dose: 1 mg/kg IV Circulation time: 15 min. The antithrombotic activities of Lovenox and several generic LMWHs were compared following administration of a dose of 1 mg/kg to rats using a laser- induced thrombosis model in which the number of laser shots required to induce the formation of a thrombus with length = 1.5x vessel width is taken as an index of antithrombotic activity. Blood samples were collected immediately after the endpoint was reached to determine circulating anti-Xa levels. The measured anti- Xa levels did not correlate with the observed antithrombotic activity. Dose: 1 mg/kg IV Circulation time: 15 min. The antithrombotic activities of Lovenox and several generic LMWHs were compared following administration of a dose of 1 mg/kg to rats using a laser- induced thrombosis model in which the number of laser shots required to induce the formation of a thrombus with length = 1.5x vessel width is taken as an index of antithrombotic activity. Blood samples were collected immediately after the endpoint was reached to determine circulating anti-Xa levels. The measured anti- Xa levels did not correlate with the observed antithrombotic activity. Dose: 1 mg/kg IV Circulation time: 15 min. The antithrombotic activities of Lovenox and several generic LMWHs were compared following administration of a dose of 1 mg/kg to rats using a laser- induced thrombosis model in which the number of laser shots required to induce the formation of a thrombus with length = 1.5x vessel width is taken as an index of antithrombotic activity. Blood samples were collected immediately after the endpoint was reached to determine circulating anti-Xa levels. The measured anti- Xa levels did not correlate with the observed antithrombotic activity. Dose: 1 mg/kg IV Circulation time: 15 min. The antithrombotic activities of Lovenox and several generic LMWHs were compared following administration of a dose of 1 mg/kg to rats using a laser- induced thrombosis model in which the number of laser shots required to induce the formation of a thrombus with length = 1.5x vessel width is taken as an index of antithrombotic activity. Blood samples were collected immediately after the endpoint was reached to determine circulating anti-Xa levels. The measured anti- Xa levels did not correlate with the observed antithrombotic activity. Dose: 1 mg/kg IV Circulation time: 15 min. The antithrombotic activities of Lovenox and several generic LMWHs were compared following administration of a dose of 1 mg/kg to rats using a laser- induced thrombosis model in which the number of laser shots required to induce the formation of a thrombus with length = 1.5x vessel width is taken as an index of antithrombotic activity. Blood samples were collected immediately after the endpoint was reached to determine circulating anti-Xa levels. The measured anti- Xa levels did not correlate with the observed antithrombotic activity. Hemorrhagic tendencies for Lovenox and several generic enoxaparins were compared following intravenous administration of a dose of 5 mg/kg to rabbits using an ear bleeding model. Variable amounts of blood loss were observed in animals treated with the generic enoxaparins. + + * * July 09ASH Abstract & Poster # Immunogenicity of Low Molecular Weight Heparins and Their Biosimilars W.P.Jeske J.Walenga Индукция синтеза ГИТ-антител In Vitro Cross-Reactivity of Branded LMWHs (1 g/mL) with HIT Antibodies in the Platelet Aggregation Assay 1.Saline 5. Reviparin 2.Dalteparin 6. Parnaparin 3.Enoxaparin 7. Tinzaparin 4.Nadroparin 8. Heparin In Vitro Cross-Reactivity of Biosimilar Versions of Enoxaparin and Dalteparin (1 g/mL) with HIT Antibodies in the Platelet Aggregation Assay 1.Saline5. Dilutol 2.Clenox6. Lupenox 3.Cutenox7. Daltehep 4.Dripanina

28 Одобрен корейским регулятором Выход на рынок Кореи: ноябрь 2012 EMA одобрение: сентябрь 2013 –Remsima, Flammegis by Celltrion/Egis –Inflectra by Hospira Каковы доказательства аналогичности на сегодняшний день? CT-P13- Remsima, Inflectra, Flammegis

29 PLANET-RA/AS Study population: – Active RA or AS Randomization CT-P13 (3 or 5 mg/kg IV), N=302 / 125 Reference drug (3 or 5 mg/kg IV), N=302 / 125 Week 30 Up to Week 102 Primary endpoint

30 PLANET-RA Yoo D et al. Ann Rheum Dis 2013 % patients

31 PLANET-AS % patients Park W et al. Ann Rheum Dis 2013

32 CT-P13 Open Label Extension Trials in RA and AS Open label extension, all pts receiving CT-P13 Approx. 66% entering OLE Posters presented as late breaking abstracts at ACR 2013 CT-P13Remicade R Wk 0Wk 102Wk 54 Double-blindOpen label extension Continue CT-P13 Switch to CT-P13

33 Continued CT-P13 vs Switching From Remicade to CT-P13 in PLANET-RA Yoo et al. ACR 2013, L1 Wk 78Wk 102 Percent of patients (%) Wk 52

34 Mean serum concentration of Reference drug vs time (dose 1 to 9) Pharmacokinetic Equivalence of CT-P13 to infliximab PLANET-AS Park W et al. Ann Rheum Dis 2013

35 Частота инфекций Remsima 5 mg/kg (n = 128) Infliximab 5 mg/kg (n = 122) Total No. of patient with infection and infestation 5549 PLANET-AS Park W et al. Ann Rheum Dis 2013

36 Remsima/Inflectra - Extrapolation of indications Summary Based on the robust comparisons of the physicochemical and in vitro and ex vivo biological analyses, Remsima was considered biosimilar to the reference product Remicade. These data, in combination with clinical data demonstrating pharmacokinetic and therapeutic equivalence in rheumatology conditions, allow for extrapolation to all other indications of Remicade. Rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis Psoriatic arthritis, psoriasis, Crohns disease, ulcerative colitis Paediatric Crohns disease, paediatric ulcerative colitis

37 Possible based on the overall evidence of comparability provided from the comparability exercise and with adequate justification. This includes at least one clinical study in the most sensitive patient population measuring the most sensitive clinical endpoint(s). If for the claimed indications different mechanisms of action are relevant (or uncertainty exists), then applicants should provide relevant data to support extrapolation. Applicants should support such extrapolations with a comprehensive discussion of available literature including the involved antigen receptor(s) and mechanism(s) of action. Whether extrapolation to multiple indications is acceptable (or not) is decided on a case-by-case basis by the CHMP/EMA. EU guideline on extrapolation of indications 1,2 1 Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues; EMA/CHMP/BMWP/403543/ European Commission Consensus Information Paper What you need to know about Biosimilar Medicinal Products.

38 RA=rheumatoid arthritis; PsA=psoratic arthritis; AS= Ankylosing spondylitis; JIA=juvenile ideopathic arthritis; CD=Crohns Diisease; Ps=Psoriais; MTX=Methotrexate; IMS=Immunomodulator(s); IFX=Infliximab *percentages not shown are not available in HUMIRAs US PI Anti-Drug Antibody Formation Rate in Various Indications*: Какая популяция пациентов наиболее чувствительна?

39 Possible based on the overall evidence of comparability provided from the comparability exercise and with adequate justification. This includes at least one clinical study in the most sensitive patient population measuring the most sensitive clinical endpoint(s). If for the claimed indications different mechanisms of action are relevant (or uncertainty exists), then applicants should provide relevant data to support extrapolation. Applicants should support such extrapolations with a comprehensive discussion of available literature including the involved antigen receptor(s) and mechanism(s) of action. Whether extrapolation to multiple indications is acceptable (or not) is decided on a case-by-case basis by the CHMP/EMA. EU guideline on extrapolation of indications 1,2 1 Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies – non-clinical and clinical issues; EMA/CHMP/BMWP/403543/ European Commission Consensus Information Paper What you need to know about Biosimilar Medicinal Products.

40 1 Kay et al. 2012; Biologicals 40: Ordas et al. Clin Pharm and Ther Expert Opinion on Extrapolation The mechanism of action for REMICADE in Rheumatoid Arthritis is not necessarily similar in IBD 1,2. Therefore, clinical outcomes in one indication may not be applicable in another. … the mechanisms of action of the TNFa antagonists are not completely understood, and that subtle molecular differences in a biologic drug may alter binding to targets in the body and lead to different clinical effects 1 (Brian G. Feagan, MD, FRCPC). it may not be possible to extrapolate clinical data for a monoclonal antibody in one rheumatologic indication to other rheumatologic indications because of differences in dose, duration of therapy, efficacy of monotherapy vs. combination therapy, and stated claims of efficacy for those indications 1 (Jian Wang, MD, PhD, Health Canada).

41 RAASPsAPSOCDUCPediatric CD Pediatric UC INFLIXIMAB CT-P13 Extrapolation: Clinical data availability

42 Клинический случай: замена Клексана на генерик Пациент принимал 4 года Клексан без осложнений. После перехода на биоаналог эноксапарина, у пациента было 2 угрожающих жизни кровотечений в течение 4 месяцев после начала использования. Этот случай показывает, что FDA должна следовать рекомендации EMA по ужесточению процесса утверждения биоаналогов: биоэквивалентность и исследования, демонстрирующие безопасность и эффективность, сходную с оригинальным препаратом, до утверждения биоаналога. Биологические препараты и биоаналоги Клинический случай

43 М.В.Белов, А.С.Петроченко, Е.М.Позднякова, В.В.Якусевич. Эффективность различных режимов профилактике тромбоэмболических осложнений в клинической практике (ретроспективное исследование). Клиническая Фармакологияи терапия, 2012, 21 (4) Биологические препараты и биоаналоги Результаты клинической предоперационной практики Цель. Оценка эффективности профилактики тромбоэмболических осложнений в предоперационном периоде с помощью НФГ и биоаналога эноксапарина. Результаты. Частота тромбоза вен нижних конечностей достоверно не отличалась у пациентов, получавших НФГ и биоаналог эноксапарина. Заключение. Отсутствие выраженных преимуществ биоаналога эноксапарина перед НФГ может быть связано с неоднородностью первичного сырья, используемого для изготовления оригинального и эноксапарина и биоаналога. Биоаналог эноксапарина по эффективности в профилактике ВТЭО не отличался от НФГ Частота (%) тромбоза вен нижних конечностей перед операцией

44 Прогнозирование иммуногенности Установление физико-химических свойств Анализ эпитопов (in silico/in vitro) Реакции с сывороткой пациента Эксперименты на животных Традиционно используемые животные (относительная иммуногенность?) Низшие приматы Иммунотолерантные трансгенные мыши

45 Проблемы иммуногенности биоаналогов Имеющиеся методы анализа не позволяют в полной мере предсказывать биологические свойства Иммунная система способна замечать изменения в препарате, не обнаруживаемые аналитическими методами Иммуногенность биологических препаратов может иметь серьезные клинические последствия 45

46 Аспекты иммуногенности и биоаналогов Иммуногенность можно обнаружить только в ходе клинических исследований Проблемы прослеживаемости и замены на аналоги Замена не должна быть фактором риска иммуногенности Иммуногенность может сделать пациента иммунным к целому классу препаратов Стандартизация