Синтез ароматических гетероциклических соединений. Принципы конструирования гетероциклических ароматических систем. - презентация

1 Синтез ароматических гетероциклических соединений. Принципы конструирования гетероциклических ароматических систем

2 Промышленные методы получения гетероциклов Пиррол Впервые выделен из каменноугольной смолы в 1834г. Фуран Впервые получен в 1831г. furfur (лат.) отруби

3 Получение пиридиновых соединений Основной источник пиридина и ряда метилпиридинов - каменноугольная смола фтивазид

4 Основные подходы к синтезу гетероциклов 1. Присоединение нуклеофилов к карбонильной группе 2. Электроциклические реакции 3. Циклизация, катализируемая палладием

5 1.Нуклеофил – β-углеродный атом енола или енамина Образование С-С-связи 2. Нуклеофил – гетероатом Образование связи С-Het 1. Присоединение нуклеофилов к карбонильной группе

6 1.2. Циклизация с первоначальным образованием С-С-связи

7 1.2. Циклизация с первоначальным образованием С-Het-связи

8 Синтез Скраупа (синтез хинолинов) Ориентация замыкания цикла EDG – электронодонорная группа EWG – электроноакцепторная группа

9 Синтез Фишера (синтез индолов Нобелевская премия 1902г. Эмиль Фишер (1883 г.)

10 Т.пл. 52°С Известно около 1000 индольных алкалоидов – и многие из этих соединений обладают биологической активностью Содержится в каменноугольной смоле, в некоторых эфирных маслах (например, в масле жасмина) Индол

11 Производные индола, проявляющие биологическую активность ЛСД (N,N-диэтиламид лизергиновой кислоты) – сильнейший синтетический галлюциноген Псилоцин – галлюциноген, содержится в мексиканском мухоморе Буфотенин – галлюциноген, встречающийся в поганках

12 обладает противоопухолевой активностью, успокаивающе влияет на центр. нервную систему, оказывает гипотензивное действие Рауфольфия змеиная иохимбин Дерево Йохимбе Производные индола, проявляющие биологическую активность Резерпин Применяется при нарушении мужской потенции Индометацин – нестероидный противовоспалительный препарат

13 Реакционная способность pKa = Реагентпродукт (N-металлированные индолы) NaNH 2 /NH 3ж NaH/ органический растворитель RMgBr Слабая кислота Слабое основание pKа = -3.63

14 Взаимодействие с электрофильными реагентами Атака Е + ?

15 Взаимодействие с электрофильными реагентами Электрофильное замещение (по 3-положению)в индоле Вводимые функциональн ые группы Реагенты и условия NO 2 PhCO 2 NO 2, (бензолинитрат), MeCN. 0°C BrN-бромсукцинимид, CCl 4, 80°C ClN-хлорсукцинимид, MeOH, 20°C CHOPOCl 3, Me 2 NCHO [CHCl=N + Me 2 ] р. Вильсмейера SO 3 HSO 3 -пиридин, пиридин, СOMe/AcOH(MeCO) 2 O, N=NPhPhN 2 + Cl -, водн. КОН, 0°C

16 Окисление индола индоксил Лейкоиндиго (продукт радикального сочетания