АНАЛЬГЕТИКИ А.Е. Карелов. Анальгетики // © А.Е. Карелов2 ОСНОВЫ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ n Управление естественными механизмами n Развитие нефизиологического. - презентация

1 АНАЛЬГЕТИКИ А.Е. Карелов

2 Анальгетики // © А.Е. Карелов2 ОСНОВЫ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ n Управление естественными механизмами n Развитие нефизиологического состояния

3 Анальгетики // © А.Е. Карелов3 ЕСТЕСТВЕННЫЕ МЕХАНИЗМЫ n Ингибирование синаптической передачи афферентного пути на сегментарном уровне n Ингибирование синаптической передачи афферентного пути центральными нисходящими влияниями n Угнетение коркового анализатора

4 Анальгетики // © А.Е. Карелов4 ЕСТЕСТВЕННЫЕ МЕХАНИЗМЫ n Предотвращение или супрессия периферической сенситизации через ингибирование образования медиаторов воспаления (альгогенов) n Предотвращение образования, дезактивация или вымывание невоспалительных альгогенов

5 Анальгетики // © А.Е. Карелов5 НЕФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ n Временное или перманентное прерывание афферентного проведения по ноцицептивным путям

6 Анальгетики // © А.Е. Карелов6 АНТИНОЦИЦЕПТИВНЫЕ СИСТЕМЫ n Опиатергическая n Норадренергическая n Серотонинергическая n Пуринергическая

7 Анальгетики // © А.Е. Карелов7 ОПИАТЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА n Центральное серое вещество n Голубое пятнышко n Ядра шва

8 Анальгетики // © А.Е. Карелов8 ОПИАТЫ И ОПИОИДЫ Естественные алкалоиды n морфин n кодеин n омнопон Синтетические вещества n фентанил n пентазоцин n буторфанол

9 Анальгетики // © А.Е. Карелов9 ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ Пять типов опиоидых рецепторов n - n - (?!)

10 Анальгетики // © А.Е. Карелов10 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ n Активация -рецепторов n Блокада NMDA-рецепторов

11 Анальгетики // © А.Е. Карелов11 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ n Активация -рецепторов n Блокада NMDA-рецепторов

12 Анальгетики // © А.Е. Карелов12 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ n Активация -рецепторов n Блокада NMDA-рецепторов

13 Анальгетики // © А.Е. Карелов13 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ n Формирование нисходящих ингибирующих потоков n Высвобождение тормозных нейромедиаторов

14 Анальгетики // © А.Е. Карелов14 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ n Формирование нисходящих ингибирующих потоков n Высвобождение тормозных нейромедиаторов

15 Анальгетики // © А.Е. Карелов15 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ n Формирование нисходящих ингибирующих потоков n Высвобождение тормозных нейромедиаторов

16 Анальгетики // © А.Е. Карелов16 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ n Торможение афферентной импульсации на сегментарном и супрасегментарном уровнях

17 Анальгетики // © А.Е. Карелов17 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ n Торможение афферентной импульсации на сегментарном и супрасегментарном уровнях

18 Анальгетики // © А.Е. Карелов18 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ОПИОИДОВ n Торможение афферентной импульсации на сегментарном и супрасегментарном уровнях

19 Анальгетики // © А.Е. Карелов19 ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ n Морфин n Промедол (тримепередин) n Мепередин n Фентанил n Кодеин n Метадон n Леворфанол

20 Анальгетики // © А.Е. Карелов20 ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Побочные эффекты n Обладают высоким наркогенным потенциалом n Угнетают дыхательный центр n Потенцируют тошноту и рвоту n Вызывают спазм гладкой мускулатуры

21 Анальгетики // © А.Е. Карелов21 ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Побочные эффекты n Вызывают обстипацию n Парасимпатотоники

22 Анальгетики // © А.Е. Карелов22 МОРФИН n Выделен в 1803 году из опийного мака (3-23%) n Терапевтический индекс (ЛД 50 /ЕД 50 ) - 71 n Вызывает глубокое обезболивание без амнезии n Не сенсибилизирует миокард к катехоламинам

23 Анальгетики // © А.Е. Карелов23 МОРФИН n Не нарушает кровоток в головном мозге, миокарде, почках, печени и не оказывает токсического действия n Снижает температуру тела n Обладает антидиуретическим эффектом

24 Анальгетики // © А.Е. Карелов24 МОРФИН n Период полувыведения 100 мин n Анальгетический эффект развивается при 30 нг/мл в плазме n Выводится в основном почками n Дозировка индивидуальная: мг

25 Анальгетики // © А.Е. Карелов25 ОМНОПОН Смесь природных алколоидов n морфина n кодеина

26 Анальгетики // © А.Е. Карелов26 ФЕНТАНИЛ n Анальгетический потенциал в раз выше, чем у морфина n Продолжительность анальгезии не превышает 30 мин n Метаболизируется в печени и выделяется почками n Вызывает ригидность мышц грудной клетки

27 Анальгетики // © А.Е. Карелов27 ФЕНТАНИЛ n Проходит плацентарный барьер n Дозировка: индукция анестезии: 2-8 (100) мкг/кг, поддержание: 0,02-0,09 мкг/кг/мин

28 Анальгетики // © А.Е. Карелов28 АЛЬФЕНТАНИЛ n В 4 раза слабее фентанила n Дозировка: индукция анестезии: мкг/кг, поддержание: 0,2-0,5 мкг/кг/мин

29 Анальгетики // © А.Е. Карелов29 СУФЕНТАНИЛ n В 5-10 раз сильнее фентанила n Терапевтический индекс n Дозировка: индукция анестезии: 0,15- 0,3 мкг/кг, поддержание: 0,003-0,006 мкг/кг/мин

30 Анальгетики // © А.Е. Карелов30 РЕМИФЕНТАНИЛ n Самый короткодействующий n Разрушается эстеразами плазмы n При прекращении введения пропадают все эффекты, в т.ч. анальгезия

31 Анальгетики // © А.Е. Карелов31 ПРОМЕДОЛ (МЕПЕРЕДИН) n В 5-6 раз менее активен, чем морфин n Фармакокинетика аналогична морфину

32 Анальгетики // © А.Е. Карелов32 АГОНИСТЫ- АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ n Пентазоцин (лексир, фортрал, талвин) n Буторфанол (морадол, стадол) n Налбуфин (нубаин) n Пиритрамид (дипидолор) n Бупренорфин (норфин, анфин, темгесик, торгесик) n Налорфин

33 Анальгетики // © А.Е. Карелов33 ПЕНТАЗОЦИН n В 3-6 раз слабее морфина по анальгетической активности n Терапевтический индекс - 4 n Вызывает депрессию дыхания n Симпатомиметик n Может ухудшать коронарный кровоток

34 Анальгетики // © А.Е. Карелов34 ПЕНТАЗОЦИН n Имеется психомиметическое действие n Минимальное проникновение через плаценту n Период полувыведения 3-5 часов n Выводится почками в виде метаболитов

35 Анальгетики // © А.Е. Карелов35 НАЛБУФИН n Вызывает равное по силе с морфином обезболивание n Длительность действия ч n Выделяется с желчью

36 Анальгетики // © А.Е. Карелов36 НАЛБУФИН n Вызывает седацию, тошноту, рвоту, депрессию дыхания сравнимые с действием морфина n Имеет низкий наркогенный и психомиметический потенциал и минимальное влияние на ЖКТ

37 Анальгетики // © А.Е. Карелов37 БУТОРФАНОЛ n По сравнению с налбуфином имеет более высокую анальгетическую и психомиметическую активность

38 Анальгетики // © А.Е. Карелов38 ПИРИТРАМИД n По сравнению с морфином имеет более высокую анальгетическую активность и большую длительность действия n Обладает симпатомиметическим эффектом

39 Анальгетики // © А.Е. Карелов39 БУПРЕНОРФИН n Высокий аффинитет к - и - опиоидным рецепторам n Высокая анальгетическая активность, сравнимая с таковой фентанила, продолжительностью до 6 ч

40 Анальгетики // © А.Е. Карелов40 БУПРЕНОРФИН n Снижает чувствительность дыхательного центра к парциальному давлению углекислого газа в спинно- мозговой жидкости независимо от дозы n Другие побочные эффекты дозозависимы n Терапевтический индекс n Дозировка: 0,2 мг п/о

41 Анальгетики // © А.Е. Карелов41 НАЛОРФИН n Уступает морфину по силе анальгезии n Не вызывает лекарственной зависимости n Имеет выраженные побочные эффекты n Имеет клиническое значение лишь в качестве антагониста полных агонистов для устранения депрессии дыхания

42 Анальгетики // © А.Е. Карелов42 АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ n Налоксон n Налтрексон

43 Анальгетики // © А.Е. Карелов43 НАЛОКСОН n Соотношение доз для полной блокады: - : - : : 3-6 : 10 n Не блокирует -рецепторы n Длительность действия не превышает мин n Дозировка: 0,4 мг

44 Анальгетики // © А.Е. Карелов44 НАЛТРЕКСОН n Энтеральный путь введения n Прием 1 раз в сутки

45 Анальгетики // © А.Е. Карелов45

46 Анальгетики // © А.Е. Карелов46 НОРАДРЕНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА n Пресинаптические 2 -рецепторы

47 Анальгетики // © А.Е. Карелов47 АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ Активируют пресинаптические 2 -рецепторы, что приводит к торможению секреции агонистов NMDA-рецепторов (возбуждающей аминокислоты - глютамата)

48 Анальгетики // © А.Е. Карелов48 АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ n Клонидин (клофелин) n Тизанидин (сирдалуд) n Дексмедетомидин

49 Анальгетики // © А.Е. Карелов49 КЛОНИДИН n Имеет хорошее анальгетическое действие n Вызывает выраженную седацию n Имеет гипотензивный эффект n Вызывает брадикардию n Антикатаболическое действие

50 Анальгетики // © А.Е. Карелов50 ТИЗАНИДИН n Центральный миорелаксант n Слабовыраженная анальгезия n Только пероральное введение

51 Анальгетики // © А.Е. Карелов51 СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА n Центральное серое вещество n Латеральное ретикулярное ядро

52 Анальгетики // © А.Е. Карелов52 ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА n Флуоксетин (профлузак, портал, фрамекс) n Пароксетин (паксил) n Циталопрам (ципрамил)

53 Анальгетики // © А.Е. Карелов53 ПУРИНЕРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА n Центральные А 1 -рецепторы n А 1 -рецепторы на сегментарном уровне

54 Анальгетики // © А.Е. Карелов54 ПУРИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ n Р 1 -рецепторы или А-рецепторы –А 1, А 2А, А 2В, А 3 n Р 2 -рецепторы –Р 2 Х-рецепторы –Р 2 Y-рецепторы

55 Анальгетики // © А.Е. Карелов55 ПУРИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ относящиеся к ноцицепции: n Р 1 -рецепторы или А-рецепторы –А 1, А 2А и А 2В –Р 2 -рецепторы –Р 2 Х 3 -рецепторы

56 Анальгетики // © А.Е. Карелов56 АГОНИСТЫ ПУРИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ n Аденозин (аденоскан) n Аденозинмонофосфат (аденокор, аденокард) n Аденеозинтрифосфат (фосфобион)

57 Анальгетики // © А.Е. Карелов57 БЛОКАТОРЫ NMDA(N-метил- D-аспартат)-РЕЦЕПТОРОВ n Кетамин (кетмин, калипсол, кеталар, кетанест) n Закись азота n Ксенон n Декстрометорфан

58 Анальгетики // © А.Е. Карелов58 КЕТАМИН n Обладает мощным анальгетическим эффектом n Повышает ВЧД n Обладает специфическим психомиметическим действием n Является симпатомиметиком n Пути введения: в/в, в/м, п/о

59 Анальгетики // © А.Е. Карелов59 СХЕМА ОБРАЗОВАНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНОВ Простагландины Фосфолипаза А 2 Циклооксигеназа Арахидоновая кислота Фосфолипиды

60 Анальгетики // © А.Е. Карелов60 ЦОГ n ЦОГ-1: обеспечивает физиологический уровень простагландинов в тканях n ЦОГ-2: участвует в развитии процесса воспаления n ЦОГ-3: функционирует за гемато- энцефалическим барьером

61 Анальгетики // © А.Е. Карелов61 ПРОСТАГЛАНДИНЫ Управляют микроциркуляторным звеном системы кровообращения, в частности в: n малом круге кровообращения n слизистой желудка n приносящих артериолах клубочков

62 Анальгетики // © А.Е. Карелов62 ПРОСТАГЛАНДИНЫ n Угнетают секрецию соляной кислоты n Способствуют восстановлению десквамированного эпителия n Усиливают образование слизи и бикарбонатов

63 Анальгетики // © А.Е. Карелов63 ПРОСТАГЛАНДИНЫ n Управляют скоростью клубочковой фильтрации n Участвуют в синтезе и высвобождении ренина n Регулируют процессы реабсорбции воды и выведения ионов натрия и калия

64 Анальгетики // © А.Е. Карелов64 ПРОСТАГЛАНДИНЫ n Нарушают терморегуляцию n Участвуют в процессах овуляции и имплантации яйцеклетки на эндометрий

65 Анальгетики // © А.Е. Карелов65 ПРОСТАГЛАНДИНЫ Играют ведущую роль в процессе развития воспалительной реакции, опосредуя: n отек n вазодилатацию n периферическую сенситизацию

66 Анальгетики // © А.Е. Карелов66 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ n Метамизол (анальгин) n Ибупрофен (бруфен) n Кетопрофен (кетонал) n Кеторолак (кетанов, кеторол) n Лорноксикам (ксифокам) n Ацетилсалициловая к-та (аспирин) n Диклофенак n Индометацин

67 Анальгетики // © А.Е. Карелов67 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Дозозависимо с наличием потолочного эффекта угнетают синтез простагландинов в тканях из-за чего: n снижают интенсивность воспаления (НПВС) n снимают периферическую сенситизацию Анальгетическая и противовоспалительная диссоциация

68 Анальгетики // © А.Е. Карелов68 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Соотношение ингибиторной активности к ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (мера селективности) n Диклофенак - 0,4 n Индометацин - 0,1 n Лорноксикам - 0,38 n Аспирин - 0,6 n Кеторолак - 0,64 n Ибупрофен - 0,95

69 Анальгетики // © А.Е. Карелов69 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ n Замедляют нейрорегенеративные процессы в ЦНС n Снижают риск возникновения колоректального рака n Угнетают реактивность лимфоцитов и процесс миграции нейтрофилов n Ингибируют синтез NO

70 Анальгетики // © А.Е. Карелов70 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ n Ингибируют синтез тромбоксана А 2, нарушая агрегационную способность тромбоцитов n Вызывают ряд других эффектов, в т.ч. специфичных для отдельных представителей этого класса препаратов

71 Анальгетики // © А.Е. Карелов71 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Побочные эффекты n Ульцерогенное действие на слизистой ЖКТ, ведущее к кровопотере и перфорации, зависящее от дозы и длительности приема (через 3 месяца)

72 Анальгетики // © А.Е. Карелов72 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Риск развития язвы желудка при приеме - 4,7 (в целой популяции - 1) n Ибупрофен - 2,9 n Напроксен - 3,1 n Диклофенак - 3,9 n Кетопрофен - 5,4 n Индометацин - 6,3 n Пироксикам - 18

73 Анальгетики // © А.Е. Карелов73 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Побочные эффекты n ОПН –нарушение кровоснабжения клубочков –развитие острого интерстициального нефрита n Наибольший нефротоксический потенциал имеет кеторолак, особенно в сочетании с аминогликозидами

74 Анальгетики // © А.Е. Карелов74 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Взаимодействия n Комбинации внутри класса за исключением парацетамола усиливают побочные эффекты n Являются мощными вытеснителями n Повышают нефротоксичность петлевых диуретиков и аминогликозидов

75 Анальгетики // © А.Е. Карелов75 НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Взаимодействия n Пробронхоконстрикторное действие n Снижают эффективность антигипертензивной терапии n Увеличивают частоту побочных эффектов фторхинолонов со стороны ЦНС

76 Анальгетики // © А.Е. Карелов76 МЕТАМИЗОЛ n Разрешено в/в введение n Дозировка: 3000 мг в сут

77 Анальгетики // © А.Е. Карелов77 ИБУПРОФЕН n Дозировка: 2400 мг в сут п/о

78 Анальгетики // © А.Е. Карелов78 АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА n Необратимо ингибирует агрегационную способность тромбоцитов

79 Анальгетики // © А.Е. Карелов79 КЕТОПРОФЕН n Один из наиболее безопасных НПВС n Активирует синтез кенуриновой кислоты в ЦНС n Ингибирование фосфорилирования G-белка, ассоциированного с рецепторами постсинаптической мембраны афферентного ноцицептивного пути, в т.ч. с NK-рецепторами

80 Анальгетики // © А.Е. Карелов80 КЕТОПРОФЕН n Обладает антибрадикининовой активностью n Стабилизирует лизосомальные мембраны n Ингибирует липооксигеназу n Сдерживает активность нейтрофилов

81 Анальгетики // © А.Е. Карелов81 КЕТОПРОФЕН n Разрешено в/в введение (кетонал) n Элиминируется почками (90%; 50% в первые 6 часов) n Значительно снижает потребность в наркотических анальгетиках в п/о периоде n Дозировка: до 300 мг в сут

82 Анальгетики // © А.Е. Карелов82 КЕТОРОЛАК n Самая высокая анальгетическая активность среди НПВС n Не кумулирует; не влияет на центральный и вегетативный отделы нервной системы n Период полувыведения 4-6 часов n 90% выводится почками из-за чего при ПН элиминация замедлена

83 Анальгетики // © А.Е. Карелов83 КЕТОРОЛАК n В п/о периоде эффективность в/м введение 30 мг кеторолака сравнима с 12 мг морфина и выше - 6 мг морфина, 50 и 100 мг петидина n Дозировка мг 3-4 раза в сутки, максимальная доза - 90(60) мг

84 Анальгетики // © А.Е. Карелов84 ЛОРНОКСИКАМ n Равносильное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 n Повышает уровень физиологических лигандов опиоидых рецепторов n Ингибирует синтез реактивных кислородных радикалов лейкоцитами n Период полувыведения - 4 часа n Выводится с мочой (1/3) и калом (2/3)

85 Анальгетики // © А.Е. Карелов85 ЛОРНОКСИКАМ n Разрешено в/в введение (ксефокам) n Эффективность 8 мг лорноксикама сравнима с 50 мг петидина и большую, чем 100 мг трамадола при в/м введении 16 мг лорноксикама (потолочный эффект) n Дозировка 4-16 мг, максимальная суточная доза - 32 мг

86 Анальгетики // © А.Е. Карелов86 ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 n Мелоксикам n Целекоксиб (целебрекс) n Рофекоксиб n Валдекоксиб

87 Анальгетики // © А.Е. Карелов87 ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 Побочные эффекты n Увеличивают постнагрузку n Учащают кардио-сосудистые происшествия

88 Анальгетики // © А.Е. Карелов88 ЦЕЛЕКОКСИБ n Выводится через ЖКТ n Дозировка: до 400 мг в сут (1-2 раза)

89 Анальгетики // © А.Е. Карелов89 РОФЕКОКСИБ n Выводится с мочой (до 3/4) n Дозировка: до 50 мг в сут (1-2 раза)

90 Анальгетики // © А.Е. Карелов90 ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-3 n Парацетамол (ацетаминофен, калпол, перфалган) n Кетопрофен? n Ибупрофен?

91 Анальгетики // © А.Е. Карелов91 ПАРАЦЕТАМОЛ n Один из самых безопасных НПВС n Разрешено в/в введение (перфалган) n Обладает только анальгетической, но не противовоспалительной, активностью n О. печеночная недостаточность при дозе свыше 25 г (N-ацетилцистеин)

92 Анальгетики // © А.Е. Карелов92 ИНГИБИТОРЫ ЦОГ РАЗРЕШЕННЫЕ К ВНУТРИВЕННОМУ ВВЕДЕНИЮ: n Анальгин (метамизол) n Кетонал (кетопрофен) n Ксифокам (лорноксикам) n Перфаган (парацетамол)

93 Анальгетики // © А.Е. Карелов93 МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ Эфирные: n Новокаин n Тримекаин

94 Анальгетики // © А.Е. Карелов94 МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ Амидные: n Лидокаин n Артикаин n Мепивакаин n Бупивакаин n Ропивакаин

95 Анальгетики // © А.Е. Карелов95 ХИМИЧЕСКИЙ НЕВРОЛИЗ n Фенол-этаноловая смесь n Прозерин n Соматостатин

96 Анальгетики // © А.Е. Карелов96 ПРОЧИЕ n Антиконвульсанты (габапентин) n Седативные препараты (диазепам, мидазолам) n Антидепрессанты n Блокаторы Н 1 - и Н 2 - рецепторов n Антагонисты пуриновых рецепторов (теофиллин, кофеин)

97 Анальгетики // © А.Е. Карелов97 ПРОЧИЕ n Флюпиртин (катадалон) n Глюкокортикоиды n Алкалоиды спорыньи n Кальцитонин n Вазодилататоры

98 АНАЛЬГЕТИКИ А.Е. Карелов