Внедрение достижений клинической фармакологии с целью повышения эффективности и безопасности фармакотерапии и рационального проведения ККИ. Академик РАМН, - презентация

1 Внедрение достижений клинической фармакологии с целью повышения эффективности и безопасности фармакотерапии и рационального проведения ККИ. Академик РАМН, профессор В.Г. Кукес

2 В конце XX века арсенал ЛС в КМ был расширен за счет антимикробных, противовирусных и противогрибковых препаратов, блокаторов Н 1 гистаминовых рецепторов, новых БМКК, гиполипидемических ЛС, антиагрегантов и др.

3 Были разработаны принципы доказательной медицины Доказательная медицина (ЕВМ) подразумевает добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного. Evidence-Based Medicine Working Group. JAMA, 1994 DAVID L. SACKETT

4 Наличие большого арсенала ЛС и внедрения принципов «доказательной» медицины позволяли надеяться, что ХХI век - будет веком больших успехов фармакотерапии!

5 Однако, по данным ВОЗ… Современные ЛС были не эффективны у 40% больных: Депрессиями, Язвенной болезнью желудка, Гиперлипидемиями, бронхиальной астмой, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, шизофренией, мигренью, артрозами. WHO, 2003,

6 Проблемы безопасности ЛС остаются актуальными и в наши дни. в США в ежегодно, развитие НЛР является причиной госпитализации 2 млн. человек и более 100 тыс. случаев смерти Экономический ущерб от НЛР возрос с 76,6 (1997 год) до 177,4 миллиардов долларов (2001 год) FDA, Pharmacoeconomics 15,

7 После регистрации FDA процент НЛР некотрых ЛС значительно возрос, что стало причиной отмены их регистрации. Год отменыЛС Цизаприд Астемизол 1998Терфенадин 2002Церивастатин Во всех случаях была определена высокая концентрация ЛС в плазме крови при их применении в установленной терапевтической дозе

8 Почему был снят с регистрации цизаприд? Проведено более 100 РКИ Регистрация Отмена регистрации FDA 2000 г.1993 г.2000 г.С 1978 г. В РКИ, проведенных до регистрации было зафиксировано 24 случая смерти от аритмии по типу «пируэт», однако причины этих событий Фирмой- производителем не проанализированы За 7 лет применения Цизаприда, как в виде оригинального препарата, так в широкой клинической практике было сообщено более чем о 300 смертельных исходов от нарушения ритма по типу «пируэт» и более 1000 случаев аритмий по типу «пируэт» без летального исхода

9 ПРОВЕДЕНО БОЛЕЕ 100 КИ ЦЕРИВАСТАТИНА РЕГИСТРАЦИЯ ЦЕРИВАСТАТИНА 2000 ОТМЕНА FDA РЕГИСТРАЦИЯ ЦЕРИВАСТАТИНА В 2002 ЧАСТОТА РАБДОМИОЛИЗА НЕ ПРЕВЫШАЛА 1 СЛУЧАЯ НА 10 ТЫСЯЧ ПАЦИЕНТОВ И НЕ ОТЛИЧАЛАСЬ ОТ ДРУГИХ СТАТИНОВ С 2000 ПО 2002 ГОДЫ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ БЫЛО ЗАФИКСИРОВАНО БОЛЕЕ 150 СЛУЧАЕВ РАБДОМИОЛИЗА С ПОВЫШЕНИМ КОНЦЕНТРАЦИИ ЦЕРИВАСТАТИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ Почему был снят с регистрации церивастатин (Липобай) фирмы Bayer?

10 Высокие концентрации Концентрация в пределах тер. диапазона ЛС Рабдомиолиз Аритмии по типу «пируэт» за счет блокады калиевых каналов Церивастатин Цизаприд Аритмии по типу «пируэт» за счет блокады калиевых каналов Блокада Н1- гистаминовых рецепторов Прокинетическое действие Гиполипидемическое действие Терфенадин Астемизол Связь ФК и ФД ЛС

11 А почему нам не помогла ЕВМ

12 К.М. Лакин: «Для достижения успеха терапии необходимо научиться контролировать и управлять судьбой лекарственного средства в организме больного»

13 ВСАСЫВАНИЕ МЕТАБОЛИЗМ ВЫВЕДЕНИЕ Активность транспотреров лекарственных средств Активность ферментов метаболизма лекарственных средств ЛС Кукес В.Г Почему концентрация рассмотренных ЛС у одних больных была высокой, а у других низкой? ЛС принимались в стандартных терапевтических дозах. Установленно, что концентрация ЛС в плазме зависит от...

14 Причины вариабельности концентрации ЛС в плазме крови при изменении биотрансформации УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КУМУЛЯЦИЯ ЛС ИНГИБИРОВАНИЕ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСОФРМАЦИИ ДРУГИМИ ЛС Развитие НЛР ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ИНДУКЦИЯ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСОФРМАЦИИ ДРУГИМИ ЛС ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ УСИЛЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛС Низкая эффективность ЛС

15 Установлено, что основными ферментами системы биотрансформации ЛС являются изоферменты цитохрома Р-450, локализованные в гепатоцитах, энтероцитах, эпителии почечных канальцев, которых известно более 50.

16 Вклад различных изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм ЛС CYP3A4CYP2D6CYP2C9CYP1A2CYP2C19 50,1% 18,8% 15,8% 8,3% 8,2% Антагонисты кальция, Статины, Антигистаминные, Силденафил Психотропные, Бета-блокаторы Непрямые антикоагулянты, НПВС, Гипогликемические, Лозартан Теофиллин Ингибиторы протонового насоса

17 CYP3A4 Индукторы Активность CYP3A4 Ингибиторы Активность CYP3A4 Субстраты Рифампицин Барбитураты Глюкокортикоиды Карбамазепин Фенилбутазон Фенитоин Зверобой Макролиды Противогрибковые препараты (азолы) Сок грейпфрута Флуоксетин Дилитиазем Циметидин Блокаторы медленных кальциевых каналов Статины Спиронолактон Антигистаминные ЛС Местные анестетики Половые гормоны

18 Концентрацию MEGX определяют через 30 мин после в/в введения лидокаина в дозе 1 мг/кг В норме концентрация MEGX составляет 80 мкг/л Повышение концентрации MEGX говорит о повышении активности CYP3A4 Снижение концентрации MEGX говорит о снижении активности CYP3A4 ЛИДОКАИН MEGX Кукес В.Г Активность CYP3A4 можно определить по концентрации метаболита лидокаина MEGX

19 Динамика MEGX, на фоне приема Флуконазола Карбамазепина Флуконазол Отмена флуконазола Кукес В.Г., Савченко А.Ю., 2004 Отмена Карбамазепина Нами были определены «временные» характеристики ингибирования и индукции CYP3А4 ВЫВОДЫ: Максимальное индуцирующее или ингибирующее действие развивается на 7 день, устраняется- на 5 день

20 Ретроспективно анализируя истории болезни умерших от приема церивастатина или цизаприда, было отмечено, что они, вследствие сочетанной патологии, принимали макролиды или азолыРетроспективно анализируя истории болезни умерших от приема церивастатина или цизаприда, было отмечено, что они, вследствие сочетанной патологии, принимали макролиды или азолы Теперь известно, что и те и другие являются ингибиторами CYP3А4

21 ЦИЗАПРИД, ЦЕРИВАСТАТИН МЕТАБОЛИЗИРУЕТСЯ CYP3A4 МАКРОЛИДЫ И ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ- ИНГИБИТОРЫ CYP3A4 СНИЖЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ, ЦЕРИВАСТАТИНА ЦИЗАПРИДА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЦИЗАПРИДА и ЦЕРИВАСТАТИНА В ПЛАЗМЕ РАЗВИТИЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РЕАКЦИЙ Производители не учли путей биотрансформации и влияние на нее других ЛС. Результат – отмена их регистрации

22 Можно предположить, что большие колебания в клиническом ответе при приеме нифедипина обусловлены изменениями активности CYP3A4. У тех больных, у которых концентрация его была низкой- активность CYP3A4 была высокой и наоборот. Наши предположения подтверждаются большими колебаниями равновесной концентрации нифедипина при его длительном применении, что описано в литературе На гране снятия с регистрации и запрещения применения был и НИФЕДИПИН

23 Сок грейпфрута повышает концентрацию силденафила (Виагры) в крови Jetter A., et al., 2002 Сок грейпфрута Вода Высокая концентрация силденафила

24 Механизм взаимодействия силденафила (Виагры) с грейпфрутовым соком СОК ГРЕЙПФРУТА- ИНГИБИТОР CYP3A4 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ СИЛДЕНАФИЛА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ СИЛДЕНАФИЛА В ПЛАЗМЕ ГИПОТОНИЯ Концентрация Время до после Jetter A., et al., 2002

25 Грейпфрутовй сок- ингибитор CYP3A4. Совместное применение некоторых ЛС с соком грейпфрута может приводить к НЛР Статины: ловастатин, аторвастатин БМКК: нифедипин, амлодипин Гипогликемические: репаглинид ЛС для лечения эректильной дисфункции + Рабдомиолиз Гипотония, тахикардия, ишемия Гипогликемия Гипотония

26 Зверобой снижает концентрацию «прогестинового» компонента оральных контрацептивов Hall S, et al., 2003 Снижение концентрации «прогестиннового» компонента Концентрация «эстрогеннового» компонента не изменяется

27 Механизм взаимодействия оральных контрацептивов со зверобоем ЗВЕРОБОЙ ИНДУКТОР CYP3A4 УСИЛЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ «ПРОГЕСТИНОВОГО» КОМПОНЕНТА СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ «ПРОГЕСТИНОВОГО» КОМПОНЕНТА В ПЛАЗМЕ ОТСУТСТВИЕ КОНТРАЦЕПТИВНОГО ЭФФЕКТА Концентрация Время до после Hall S, et al., 2003

28 Зверобой является мощным индуктором CYP3A4, что приводит к снижению концентрации : Оральных конрацептивов Циклоспорина Симвастатина Мидазолама и др. СНИЖЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ

29 Активность изоферментов цитохрома Р-450 не только зависит от индукции или ингибирования ксенобиотиками, а также от полиморфизма их генов

30 ЧАСТОТА «МЕДЛЕННЫХ» АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ РАЗЛИЧНЫХ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ В МОСКОВСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ (исследование проводилось у 800 человек) CYP3А4 10%6% 0% Кукес В.Г. и соавт. 1999, 2002, 2003, 2004 CYP2C9CYP2C19 8%8% 3%3% 18% 7% 2% 15% 8% CYP2D6CYP2А6

31 Генетический полиморфизм CYP2C9*2 и развитие кровотечений при применении варфарина (совместно с ВКНЦ) р=0,04 Если полиморфизма CYP2C9 нет, то кровотечение развивается у 13% больных Если полиморфизм CYP2C9 есть, то кровотечение развивается у 50% больных

32 ВАРФАРИН ПРИ ПРОВЕДЕНИИ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЧАСТОТА КРОВОТЕЧЕНИЙ 10% ЧАСТОТА КРОВОТЕЧЕНИЙ 3% ВСЕМ БОЛЬНЫМ ВАРФАРИН НАЗНАЧАЛСЯ В НАЧАЛЬНОЙ ДОЗЕ 5 МГ ВЫБОР ДОЗЫ ВАРФАРИНА ОСНОВЫВАЛСЯ НА ГЕНОТИПЕ CYP2C9 КИ 1 КИ 2

33 ВСАСЫВАНИЕМЕТАБОЛИЗМ ВЫВЕДЕНИЕ Активность транспотреров лекарственных средств Активность ферментов метаболизма лекарственных средств ЛС УСТАНОВЛЕННО, ЧТО КОНЦЕНТРАЦИЯ ЛС В КРОВИ, ЗАВИСИТ ОТ АКТИВНОСТИ ТРАНСПОРТЕРОВ ЛС… Кукес В.Г. 2003

34 ГЛИКОПРОТЕИН-Р (P-gp) ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ (ОАТР-С, ОАТ-1) ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ КАТИОНОВ (ОСТ-1) Энтероциты Гепатоциты Эпителий почечных канальцев Эндотелии ГЭБ Гепатоциты Эпителий почечных канальцев ТРАНСПОРТЕР ОЛИГОПЕПТИДОВ PEPT-1 Энтероциты Marzolini et al., 2004 В ФК ЛС ПРИНИМАЮТ УЧАСТИЕ СЛЕДУЮЩИЕ ГРУППЫ ТРАНСПОРТЕРОВ…

35 Факторы, влияющие на активность транспортеров ЛС Кукес В.Г ТРАНСПОРТЕРЫ ЛС Совместно применяемые ЛС индукторы или ингибиторы Генетический полиморфизм

36 Гликопротеин-Р- белок, расположенный внутри цитоплазматических мембран клеток и синтезируется в клетках на рибосомах Схема расположения гликопротеин-Р Транспортер, «выкачивающий» липофильные ЛС из клетки как «вакуумная помпа»

37 ЭНТЕРОЦИТЫ ЭПИТЕЛИОЦИТЫ ПРОКСИМАЛЬНЫХ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ ГЕПАТОЦИТЫ ЭНДОТЕЛИОЦИТЫ ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ БАРЬЕРОВ «Выкачивание» ЛС в просвет кишечника- снижение биодоступности Активная секреция ЛС в первичную мочу «Выкачивание» ЛС в просвет сосуда- предотвращение проникновения в ЦНС и через плаценту в плод Активная секреция ЛС в желчь ФУНКЦИИ ГЛИКОПРОТЕИНА-Р

38 экспрессирован на материнской стороне плацентарной мембраны трофобласта активно «выкачивает» ксенобиотики из системы кровообращения плода в систему кровообращения матери. Гликопротеин-Р ГП ЛС

39 ПЛОД САКВИНАВИР ГП С С ЗИДОВУДИН З ВИЧ-1 ВИЧ-1 ВИЧ-2 Саквинавир- биодоступность 4%, протиретровирусная активность в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2, низкий эмбриофетоксический риск Зидовудин- биодоступность 65%, высокий эмбрифетотоксический риск, антиретровирусная активность в отношении ВИЧ-1 ПЛАЦЕНТА ВИЧ-инфицированная мать- 25% риск инфицирования плода. Необходимо проводить профилактику ВИЧ-инфекции у плода.

40 Необходимо научиться управлять активностью гликопротеина-Р: в одних случаях для повышения доступности ЛС к плоду, а в других- для уменьшения поступления ЛС в плод с целью повышения безопасности

41 Распределение верапамила в ЦНС без циклоспорина Распределение верапамила в ЦНС при присодинении циклоспорина МРТ головного мозга Циклоспорин, являясь ингибитором гликопротеина-Р, увеличивает проникновение верапамила через ГЭБ в головной мозг (по Kim R., 2005)

42 Клиническое наблюдение Мужчина 65 лет, страдающий частой желудочковой экстрасистолией, принимающий в течение 2 месяцев хинидин (пролонгированная форма) 400 мг/сутки В связи с возникновением «функциональной» диареи больному назначен лоперамид (Имодиум) 8 мг/сутки Через сутки обратился с жалобами на сонливость, одышку, сухость во рту Sadeque., et al., 2000

43 ХИНИДИН- ИНГИБИТОР ГЛИКОПРОТЕИНА-Р ПРОНИКНОВЕНИЕ ЛОПЕРАМИДА В ЦНС ПОВЫШЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ ГЭБ ДЛЯ ЛОПЕРАМИДА «МОРФИНОПОДОБНЫЕ» ЭФФЕКТЫ Sadeque., et al., 2000 Клиническое наблюдение

44 Влияние негрустина (экстракт зверобоя) на активность гликопротеина-Р (по ФК Телфаста) в почках и печени До приема экстракта зверобоя На фоне приема экстракта зверобоя в течении 2 недель

45 Консультация по телефону Женщина 23 лет, по поводу депрессии принимает экстракт зверобоя По поводу сезонного аллергического ринита назначен Телфаст 120 мг в сутки, который оказался не эффективным Повышение дозы Телфаста до 180 мг/сутки также оказалось не эффективным При исследовании концентрации Телфаста в плазме крови, она оказалась низкая- 50 нг/мл (терапевтическая концентрация- от 200 нг/мл)

46 ЗВЕРОБОЙ- ИНДУКТОР ГЛИКОПРОТЕИНА-Р СНИЖЕНИЕ БИОДОСТУПНОСТИ Телфаста «ВЫКАЧИВАНИЕ» Телфаста ИЗ ЭНТЕРОЦИТОВ В ПРОСВЕТ КИШЕЧНИКА СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ Телфаста Отмена зверобоя! ОТСУТСТВИЕ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА Телфаста

47 Двусторонняя инфильтрация в легких- пульмонит как проявление пульмонотоксичности метотрексата при его высокой концентрации в плазме крови. У больного выявлен полиморфизм гена транспортера ОАТР-С. Lake R. 2003

48 Клиническое наблюдение Мужчина 54 лет, страдающий гипердипидемией Назначен правастатин 20 мг/сутки Через 3 месяца приема правастатина отметил желтуху, тяжесть в прямом подреберье По результатам биохимического анализа крови- повышение АСТ, АЛТ, билирубина Shitara et al., 2003

49 Клиническое наблюдение ПРАВАСТАТИН ВЫВОДИТСЯ В ЖЕЛЧЬ ОАТР-С НОСИТЕЛЬСТВО «МЕДЛЕННОГО» АЛЛЕЛЯ ОАТР-С УГНЕТЕНИЕ ВЫВЕДЕНИЯ ПРАВАСТАТИНА В ЖЕЛЧЬ ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ПРАВАСТАТИНА В ПЛАЗМЕ ГЕПАТИТ Время Концентрация «дикий» аллель «мутантный» аллель Shitara et al., 2003 Почему?

50 ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ЛС, НЕОБХОДИМО ИМЕТЬ ИНФОРМАЦИЮ О ЕГО ФЕРМЕНТАХ БИОТРАНСФОРМАЦИИ И ТРАНСПОРТЕРАХ. ЕСЛИ ПОЛИМОРФИЗ М ГЕН А ИЗФОЕРМЕНТ А ИЛИ ТРАНСПОРТЕР А ВЫШЕ 10%, ТО ЕСТЬ НЕОБХОДИМОСТЬ ПРОВОДИТЬ ГЕНОТИПИРОВАНИЕ БОЛЬНЫХ, ДЛЯ ВЫБОРА ДОЗЫ ЛС Таким образом… ПРИ НЕОБХОДИМОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ, ТРЕБУЮЩИХ СОЧЕТАННОЙ ТЕРАПИИ, НЕОБХОДИМО СТРОГО УЧИТЫВАТЬ ВОЗМОЖНОСТЬ ВЛИЯНИЯ ОДНОГО ЛС НА АКТИВНОСТЬ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ И (ИЛИ) ТРАНСПОРТЕРОВ ДРУГОГО ЛС.

51 А можно ли быстро изучить пути биотрансформации ЛС в доклинических исследованиях?

52 Основными ферментами биотрансформации арбидала являются CYP1A2, CYP2C8, CYP2D6, поэтому нельзя его комбинировать с ингибиторами и индукторами этих изоферментов

53 (Хем Дайв) Было показано, что основными ферментами биотрансформации афобазола являются CYP1A2, CYP2C19, поэтому нельзя его комбинировать с ингибиторами и индукторами этих изоферментов

54 КФ подобна дереву, как бы мощны и крепки ни были его корни, его можно выкорчевать за час, но нужны годы, чтобы оно стало плодоносить «Плоды знаний нужны не для того чтобы спорить, не для выгоды, и славы, а на пользу жизни» Ф. Бэкон