ГЛИКОЛИЗ – специфический путь катаболизма глюкозы Роль :– обеспечение энергией! -некоторые метаболиты используются для синтеза соединений других классов. - презентация

1 ГЛИКОЛИЗ – специфический путь катаболизма глюкозы Роль :– обеспечение энергией! -некоторые метаболиты используются для синтеза соединений других классов (глюкозо-6- фосфат, глицеральдегид-3-фосфат – с/з фосфопентоз; диоксиацетонфосфат – с/з глицерол-3-фосфата, в аэробных усл. пируват Ацетил КоА – с/з высших жирных кислот; 3- фосфоглицерат – с/з серина, глицина, цистеина) Подготовительная стадия (дихотомического распада и образования 2-х молекул глицеральдегид-3-фосфата, с потерей 2 молей АТФ (в 1 и 3-й реакциях)) Стадия гликолитической оксидоредукции (все реакции протекают дважды, т.ч. и субстратного фосфорилирования (7, 10), где нарабатываются 4 моля АТФ) Цитозоль 2 Мембрана митохондрии 2 ХН 2 Х NAD NADH 2 2 Н 2 О ½ О 2 ЦПЭ, 2х3АТФ АТФ АДФ Общий путь катаболизма + ЦПЭ Н 2 О 2х15 АТФ СО 2 2 Н а

2 ГЛЮКОЗА Глюкозо-6-фосфат 2 Пирувата ЦТК 2х (СО 2, Н 2 О, 12АТФ) 2 Лактата 2 АцетилSKoA NB! В аэробных условиях к моменту образования пирувата цитозольный NADH2 успевает передать Н2 в митохондрии, в ЦПЭ, что сопровождается синтезом 2х3 = 6 АТФ, а гликолиз заканчивается образованием двух молекул пирувата и также синтезом 2х2 +2х3 = 10 АТФ (см. рис. выше). Затем в общих путях катаболизма в пируватдегидрогеназном комплексе происходит окислительное декарбоксилирование пирувата до Ацетил КоА и сгорание последнего в цикле Кребса. Как показано выше, благодаря дыхательным цепям (ЦПЭ) и сопряженному с ними окислительному фосфорилированию при полном окислении каждой молекулы пирувата нарабатывается 15моль АТФ (2х15 = 30 АТФ). Поэтому при полном окислении глюкозы до СО2 и воды синтезируется 40АТФ, а баланс энергии 40АТФ – 2АТФ (1, 3 реакции гликолиза) = 38 АТФ. ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ БАЛАНС аэробного и анаэробного катаболизма глюкозы 2НАД 2 НАДН2 =2 (ЦПЭ, 3АТФ) NB! В анаэробных условиях гликолиз заканчивается образованием двух молекул лактата. Т.к. ЦПЭ из-за дефицита кислорода не активны и цитозольный НАДН2 используется ЛДГ для восстановления двух молекул пирувата до лактата, то энергетический баланс анаэробного гликолиза составляет ( 2х 2АТФ (реакции субстратного фосфорилирования - 7,10) – 2 АТФ (реакции 1и 3) ) = 4АТФ. -О 2 +О 2 2 Пирувата

3 ГЛИКОЛИЗ и ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ Фруктозо-1,6-дифосфат Фруктозо-6-фосфат + Н 3 РО 4 фруктозо-1,6-дифосфатаза Глюкозо-6-фосфат Глюкоза + Н 3 РО 4 глюкозо-6-фосфатаза 11) 12 ) 13 ) 14) АДФ АТФ Процессы антипараллельны, но, поскольку, в гликолизе 3 реакции могут протекать лишь в одном направлении ( 1, 3, 10), то в глюконеогенезе они заменены на 4 специфические для глюконеогенеза реакции ( 11, 12, 13, 14). Конечные продукты гликолиза (лактат или пируват), являются, наоборот, субстратами для глюконеогенеза, как и глюкогенные аминокислоты, и глицерин жиров. Продукт – глюкоза. Следовательно, глюконеогенез – синтез эндогенной глюкозы из неуглеводных компонентов – лактата, пирувата, аминокислот и глицерина. Энергозатраты в пересчете на 1 молекулу глюкозы из 2-х молекул пирувата составляют: 2 х ( 11, 12, 7 ) = 6 АТФ аминокислоты Глицерол-3- фосфат Глицерол-3- фосфат 7 АТФ

4 Глюкоза Глюкозо-6-фосфат Фруктозо-6-фосфат Фруктозо-1,6-дифосфат Фосфоенолпируват Оксалоацетат Пируват ГЛИКОЛИЗ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗ АДФ + АМФ + АДФ + Ацетил КоА - АТФ - Цитрат - АТФ - - Цитрат + АТФ + АМФ - Ацетил КоА + АДФ - РЕГУЛЯЦИЯ ГЛИКОЛИЗА 1 ГЕКСОКИНАЗА 2 ФОСФОФРУКТОКИНАЗА 4 ПИРУВАТКИНАЗА и ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА 3 ФРУКТОЗО-1,6-ДИФОСФАТАЗА 5 ПИРУВАТКАРБОКСИЛАЗА (кофермент- биотин) « -» ингибитор, « + » активатор Локализация процессов Гликолиз – цитозоль клеток большинства тканей, как этап аэробного окисления глюкозы. Анаэробный гликолиз - в первые минуты интенсивной работы в мышцах; в эритроцитах; в тканях при их гипоксии; в опухолях Глюконеогенез: первая реакция - митохондрии ( пируваткарбоксилазная), остальные – цитозоль. В основном протекает в печени, менее интенсивно в почках и слизистой кишечника. За сутки возможно образование до 100гр глюкозы.

5 Цикл Кори – ГЛЮКОЗО – ЛАКТАТНЫЙ цикл Роль – 1) утилизация лактата, предотвращение развития лактоацидоза (снижение рН из-за избытка лактата), 2) восполнение уровня глюкозы Это трансорганный ( печень, мышцы ) цикл, обеспечивающий восполнение эндогенной глюкозы (в реакциях глюконеогенеза, идущего в печени) из продукта ее катаболизма – лактата ( образующегося в интенсивно работающих мышцах в ходе гликолиза). Лактат поступает в кровь, затем в печень, где соотношение НАДН/ НАД + ниже и равновесие лактатдегидрогеназной реакции смещено в сторону образования пирувата. Затем, в ходе реакций глюконеогенеза, из пирувата образуется Глюкоза. Она поступает в кровь и может быть опять использована скелетными мышцами. Мышцы Глюкоза Гликолиз (+2АТФ) 2 Лактата Печень Глюкоза Глюконеогенез ( - 6 АТФ) 2 Лактата Глюкоза 2 Лактата Роль глюконеогенеза – поддержание нормогликемии в крови (концентрация глюкозы в крови в норме = 3,3 – 5,5 ммоль/л) при интенсивных мышечных нагрузках (преимущественно за счет избытка лактата), а также в период длительного голодания (за счет глицерина жиров, глюкогенных аминокислот)

6 ВКЛЮЧЕНИЕ УГЛЕВОДОВ В ГЛИКОЛИЗ ГЛЮКОЗА Глюкозо-6-фосфат - АТФ Фруктозо-6-фосфат - АТФ Фруктозо-1,6-дифосфат Глицеральдегид-3-фосфат Диоксиацетонфосфат 1* (образуется 2 глицеральдегид-3-фосфата) (7 и 10 = + (2х 2АТФ) 2 ЛАКТАТ Гликоген Глюкозо-1-фосфат Гликолиз (+2АТФ) (без траты АТФ!) Гликогенолиз (+3АТФ) ! Фруктоза 1* - АТФ Фруктоза может фосфорилироваться под действием гексокиназы (1 *) с образованием фруктозо-6-фосфата, т.о включаться в гликолиз (баланс энергии + 2 АТФ ). Фруктозо-1-фосфат - АТФ 1 Глицеральдегид 2 Диоксиацетонфосфат Глицеральдегид-3-фосфат - АТФ 3 В печени, почках и кишечнике (NB! - ткани где осуществляется глюконеогенез!) имеется абсолютно специфичная фруктокиназа (1), при этом фруктозо- 1- фосфат не может превращаться в фр-6-фосфат. Под действием альдолазы фруктозо-1- фосфата (2) превращается в диоксиацетонфосфат и глицеральдегид, который может фосфорилироваться. Образованные таким образом 2 фосфотриозы далее могут распадаться по гликолитическому пути, но в основном они далее участвуют в глюконеогенезе, протекающем в этих тканях. При этом затраты АТФ меньше - 2 АТФ! ( но не 6 АТФ см. выше слайд 13) Гликогенолиз, т.о.после фосфоглюкомутазной реакции совпадает с гликолизом, но затраты АТФ меньше. Поэтому баланс энергии = +3 АТФ

7 Фруктоза - АТФ 1 фруктокиназа Фруктозо-1-фосфат 2 фруктозо-1- фосфат альдолаза Диоксиацетонфосфат Глицеральдеги д - АТФ Глицеральдегид-3-фосфат 3 НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ФРУКТОЗЫ 1 – недостаточность фруктокиназы. Эта безвредная аномалия, сопровождающаяся фруктоземией и фруктозурией, должна быть отдифференцирована от сахарного диабета. 2 – наследственная непереносимость фруктозо-1-фосфатальдолазы = наследственная непереносимость фруктозы! Проявится с введением в рацион ребенка соков, фруктовых пюре, содержащих сахарозу, следовательно и фруктозу. В течение 30 минут после такого прикорма появляются рвота, боли в животе, диарея, гипогликемия и даже кома, и судороги! Если не исключить фруктозу, то развивается хроническое поражение печени, почек. В данной случае причиной гипогликемии и ее проявлений является ингибирование фруктозо-1-фосфатом фосфоглюкомутазы. Поэтому происходит торможение распада гликогена на стадии образования глюкозо-1-фосфата NB! Фруктозо-1-фосфат – ингибитор фосфоглюкомутазы, превращающей глюкозо-1-фосфат в глюкозо-6-фосфат !

8 МЕТАБОЛИЗМ ГАЛАКТОЗЫ NB! Галактозо-1-фосфат – также является ингибитором фосфоглюкомутазы, превращающей глюкозо- 1-фосфат в глюкозо-6- фосфат ! Активация галактозы осуществляется в ходе галактокиназной реакции (1). NB! Галактоза является эпимером глюкозы, отличаясь расположением групп Н- и ОН- у С 4 атома. Переход ее в глюкозу возможен в реакции эпимеризации, но только с УДФ-глюкозой (метаболит синтеза гликогена). В реакции 2 происходит перенос уридильного остатка на галактозу ( 2 – галактозо-1- фосфатуридилтрансфераза (ГАЛТ) ). (В период лактации для синтеза лактозы благодаря этой обратимой реакции может нарабатываться эндогенная галактоза.) Продукты – УДФ-галактоза и глюкозо-1- фосфат. Последний может поступать в свои различные метаболические пути. Наконец, уридилфосфат-4-эпимераза (3) превращает свой субстрат в УДФ-глюкозу. Альдоредуктаза хрусталика, ОВР Галактитол ( в избытке – гипергидратация и катаракта) Глактоземия – дефект ГАЛТ. В крови, моче много галактозы и ее фосфата. Ранние симптомы – рвота, диарея. В тканях глаза гипергидратация – ранняя катаракта. Гепатомегалия. Развитие отека мозга, задержка умственного развития.

9 ПФЦ (ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ПУТЬ ПРЕВРАЩЕНИЯ ГЛЮКОЗЫ) - наряду с гликолизом и синтезом гликогена является основным путем использования глюкозы. Синонимы – «путь прямого окисления глюкозы», «апотомический распад глюкозы», «гексозомонофосфатный шунт». Роль ПФЦ – 1) обеспечение клеток фосфопентозой (рибозо-5-фосфатом) для синтеза пуриновых, пиримидиновых нуклеотидов (возможно их дальнейшее участие в синтезе ДНК, РНК), 2)генерация восстановленных форм НАДФ = НАДФН+Н +, используемых затем в восстановительных процессах. Локализация процесса – цитозоль(как и гликолиз) адипоцитов, гепатоцитов, клеток коры надпочечников, в эритроцитах, клетках молочной железы в период лактации, семенниках. Выделяют две стадии – окислительный этап (нарабатывается 2НАДФН+Н + ) и неокислительный (образуется рибозо-5-фосфат). NB! Возможно протекание одного из этапов, в зависимости от потребностей клеток. Окислительный этап включает 2 реакции дегидрирования: (1 –глюкозо-6- фосфатдегидрогеназа (Г6ФДГ регуляторный фермент, кофермент НАДФ +, ингибитор НАДФН+Н + ) –реакция позволяет говорить о ПФЦ, как о «пути прямого окисления глюкозы». 3-я реакция ПФЦ – окислительного декарбоксилирования (6- фосфоглюконатдегидрогеназа, кофермент НАДФ + ) или реакция «апотомического распада глюкозы». Суммарное уравнение окислительного этапа: Глюкозо-6-фосфат +2НАДФ + Н 2 О Рибулозо-5- фосфат + 2 (НАДФН+Н + ) + СО 2. НАДФН+Н + необходим для:

10 Неокислительный этап (образуется рибозо-5-фосфат, в качестве промежуточных продуктов этого этапа образуются фруктозо-6- фосфат, глиферальдегид-3-фосфат - общие метаболиты, позволяющие переключаться при изменении потребностей клетки на гликолиз, т.е. работать как «гексозомонофосфатный шунт»). Суммарное уравнение этапа: NB! Если потребности клетки в НАДФН незначительны, то окислительный этап не осуществляется (НАДФН- ингибирует Г6ФДГ). Поэтому рибозо-5-фосфат образуется за счет обратимых реакций этого этапа, используя в качестве субстратов метаболиты гликолиза - фруктозо-6- фосфат, глицеральдегид-3-фосфат (при этом последовательность превращений следующая: 2 фруктозо-6-фосфат + глицеральдегид-3-фосфат рибозо- 5- фосфат + 2 ксилулозо-5-фосфат; 2 ксилулозо-5-фосфат 2 рибулозо-5- фосфат 2 рибозо-5- фосфат.

11 Этапы составляют вместе циклический процесс. Суммарное уравнение : 6 Глюкозо-6-фосфат +12НАДФ + 2Н 2 О 12 (НАДФН+Н + ) + 6 СО глюкозо-6-фосфат. Т.е из 6 молекул рибулозо-5-фосфата в ходе второго этапа образуется 5 молекул глюкозо-6-фосфата, а единственным «полезным» продуктом является (НАДФН+Н + ).Такой процесс и называют ПФЦ (происходит генерация НАДФН+Н + без накопления пентоз, характерная для жировой ткани). Дефект Г6ФДГ - гемолитическая анемия. ПФЦ- единственный источник НАДФН+Н + в эритроцитах, являющегося коферментом для глутатионредуктазы. Фермент обеспечивает регенерацию восстановленного глутатиона (Г-SH). Это трипептид (глутамил-цистеинил-глицин), содержащий серу цистеина. Необходим в глутатионпероксидазной реакции для нейтрализации активных форм кислорода (образуются из-за неферментативного окисления гемоглобина Hb(Fe 2+ ) в метгемоглобин (Fe 3+ )). При этом сам глутатион окисляется, поэтому необходимо его последующее гидрирование. Из-за дефекта Г6ФДГ не происходит адекватного восполнения НАДФН+Н +, поэтому может накапливаться окисленный Hb (Fe 3 + ), при этом снижается пластичность мембраны, т.е. деформабельность эритроцитов, с последующим ее повреждением. Прием препаратов, усиливающих окислительные процессы в эритроцитах, пациентами с врожденным дефектом Г6ФДГ может сопровождаться гемолитическим кризом. Такими препаратами являются сульфаниламиды, аспирин и ранее широко применявшийся антималярийный примахин.