БИОСИНТЕЗ ЭЙКОЗАНОИДОВ. Гидролитическое расщепление фосфолипазами строго определенных связей фосфолипидов. - презентация

1 БИОСИНТЕЗ ЭЙКОЗАНОИДОВ

2 Гидролитическое расщепление фосфолипазами строго определенных связей фосфолипидов

3

4 Фосфолипаза А2, С Витамин Е

5 Номенклатура Простагландины: PG. Пример: PG Е2. Цифра указывает на количество двойных связей. Простациклины: PGI Пример: PGI2. Тромбоксаны: ТХ Пример: ТХА2. Лейкотриены: LT Пример: LTA4

6 Циклооксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты

7 Липоксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты

8 БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ ЭЙКОЗАНОИДОВ

9 Эйкозаноиды стимулируют :

10 СИНТЕЗ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ

11 Существует второй путь синтеза кетоновых тел. Образовавшийся путем конденсации 2 молекул ацетил-КоА ацетоацетил-КоА способен отщеплять коэнзим А и превращаться в ацетоацетат. Этот процесс катализируется ферментом ацетоацетил-КоА-гидролазой (деацилазой): Однако второй путь образования ацетоацетата не имеет существенного значения, так как активность деацилазы в печени низкая.

12 АКТИВНЫЕ ФОРМЫ КИСЛОРОДА. ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ

13 Свободные радикалы это высокоактивные молекулы или атомы, имеющие один или несколько неспаренных электронов на внешней орбитали, что делает их особенно активными и «агрессивными». Свободные радикалы стремятся вернуть себе недостающий электрон, отняв его от окружающих молекул.

14 Для биологических систем наиболее важны кислородные свободные радикалы, которые включены в группу активных форм кислорода – АФК. Поэтапное одноэлектронное восстановление кислорода протекает с образованием промежуточных свободнорадикальных состояний кислорода, в частности супероксид-аниона и гидроксильного радикала: O 2 + ē O 2 ·– + ē Н 2 О 2 + ē ОН + ē Н 2 O супероксид-анион радикал гидроксильный радикал время полужизни с

15 2) в результате «утечки» ē в электронтранспортной системе мембран эндоплазматического ретикулума и ядра, включающие в себя цитохромы Р- 450 и b 5, а также НАДФН- и НАДН-зависимые редуктазы (в том числе НАДФН- цитохром Р-450-зависимую редуктазу в микросомах). 3) за счет активности ферментов: НАДФН-оксидазы, ксантиноксидазы, циклооксигеназы, липоксигеназы, NO-синтазы, моноаминооксидазы, оксидазы АМК и др. Около 95% всего потребляемого кислорода в клетке восстанавливается в митохондриях до Н 2 O в процессе окислительного фосфорилирования. Остальные 5% процентов в результате различных реакций превращаются в АФК: 1) в результате «утечки» ē в электронтранспортной цепи митохондрий (I и III комплексы - НАДН:убихинол-оксидоредуктаза и убихинол-цитохром с- оксидоредуктаза соответственно) с участием КоQ.

16 5) ионы Fe 2+ (а также ионы других металлов переменной валентности Cu 2+, Co 2+ ) способствуют образованию ОН радикалов посредством реакции Фентона 6) автоокисление гемоглобина Hb(Fe 2+ ) 7) УФ, радиация НАДФН (Н + ) Н2О2Н2О2 миелопероксидаза Cl –, H + HOCl гипохлорид Fe 2+ ОН 4) фагоциты (гранулоциты и моноциты крови) и тканевые макрофаги для борьбы с бактериями образуют O 2 ·– при активации НАДФН-оксидазного комплекса на цитоплазматической мембране Hb(Fe 2+ ) ē Hb(Fe 3+ ) +

17 Таким образом, ряд биохимических процессов, протекающих в аэробных организмах, сопряжен с образованием активных интермедиатов кислорода, таких как супероксидный анион-радикал (O 2 ·– ), гидроксильный радикал ( ОН ), перекись водорода (H 2 O 2 ), синглетный кислород ( 1 O 2 ), гипохлорная кислота (HOCl), получивших название активных форм кислорода (АФК). Ряд авторов к АФК относят также такие активные формы азота как окись азота (NO. ) и пероксинитрит ( ), обладающий высокой реакционной способностью.

18 Образующиеся АФК могут выполнять полезные для клетки функции: участвуют (через АФК-зависимый сигналинг) в регуляции клеточных процессов (клеточное деление, дыхание и др.), бактерицидное действие, активируют иммунные реакции лейкоцитов. Однако это возможно при низком уровне АФК в клетке! При высоком уровне АФК развивается окислительный (оксидативный) стресс, который приводит к нарушению функций клетки, гибели клеток путем апоптоза или некроза, развитию ряда заболеваний (атеросклероз, ИБС, диабет, ХОБЛ, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, злокачественные образования и др.)

19 Живые клетки имеют систему защиты от повышенной продукции свободных радикалов - антиоксидантную систему, механизм действия которой направлен на блокирование действия свободных радикалов. Антиоксидантная система образована низкомолекулярными антиоксидантами и антиоксидантными ферментами. Антиоксиданты «ловят» радикалы, отдавая им свои электроны, таким образом, обезвреживая их. При этом структура антиоксидантов остается стабильной.

20 Низкомолекулярные антиоксиданты: Токоферол (вит. Е) Ретинол (вит. А) Аскорбиновая кислота (вит. С) Глутатион восстановленный N-ацетилцистеин Мочевина, мочевая кислота Карнозин и другие гистидинсодержащие дипептиды

21 Ключевыми антиоксидантными ферментами являются супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, глутатионпероксидаза. Они катализируют реакции, в результате которых свободные радикалы и перекиси превращаются в неактивные соединения Супероксиддисмутаза (разные формы содержат Cu/Zn и Mn): О О Н + Н 2 О 2 + О 2 Каталаза (гемсодержащий фермент): 2 Н 2 О 2 2 Н 2 О + О 2 Глутатионпероксидаза (содержит остаток селеноцистеина): 2GSH + Н 2 О 2 GSSG + 2Н 2 O

22 БАЛАНС АФК В ЖИВЫХ КЛЕТКАХ ТУШЕНИЕ АФК ТУШЕНИЕ АФК ГЕНЕРАЦИЯ АФК ГЕНЕРАЦИЯ АФК Дыхательная цепь митохондрий, NADPH-оксидаза нейтрофилов, микросомальное окисление, неферментативное окисление биогенных аминов СОД, Каталаза, Пероксидазы, Низкомолек. антиоксиданты (мочевая кислота, таурин, витамины A, C, E, карнозин, N- ацетилцистеин, глутатион), xелаторы ионов железа СОД, Каталаза, Пероксидазы, Низкомолек. антиоксиданты (мочевая кислота, таурин, витамины A, C, E, карнозин, N- ацетилцистеин, глутатион), xелаторы ионов железа

23 Нейроденеративные процессы Старение АФК AO система AO система ДЕФИЦИТ антиокси- дантов Метаболические нарушения Токсиканты Тяжелые металлы ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ С Т Р Е С С

24 ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ Малоновый диальдегид Перекисное окисление липидов (ПОЛ) является важной причиной накопления клеточных дефектов. Основным субстратом ПОЛ являются полиненасыщенные жирные кислоты, входящих в состав клеточных мембран, а также липопротеинов. Атака кислородными радикалами приводит к образованию гидрофобных радикалов. Образующиеся липидные радикалы, а также 4-гидроксиноненаль и малоновый диальдегид могут атаковать молекулы белков и нуклеиновых кислот. Альдегидные группы этих соединений образуют межмолекулярные сшивки, что сопровождается нарушением структуры макромолекул и их функций.

25 ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС И ДЕСТРУКЦИЯ КЛЕТКИ

26 Факторы, вызывающие оксидативный стресс ( нарушение окислительно- восстановительного равновесия в сторону окисления и образования вторичных свободных радикалов), многочисленны и напрямую связаны с нашим образом жизни. Это радиация, курение, напитки с высокой окислительной способностью, хлорированная вода, загрязнение окружающей среды, антибиотики и ксенобиотики. Реакции с участием свободных радикалов могут являться причиной или осложнять течение многих опасных заболеваний, таких как астма, артрит, рак, диабет, атеросклероз, болезни сердца, флебиты, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, рассеянный склероз, депрессии, пародонтит и др.