Лекция 10 Хлорпроизводные бензолсульфамида как лекарственные вещества. Сульфамиды противодиабетического и диуретического действия. Хлорпроизводные бензолсульфамида. - презентация

1 Лекция 10 Хлорпроизводные бензолсульфамида как лекарственные вещества. Сульфамиды противодиабетического и диуретического действия. Хлорпроизводные бензолсульфамида как лекарственные вещества. Сульфамиды противодиабетического и диуретического действия. К.фарм.н. Поляк О.Б. К.фарм.н. Поляк О.Б.

2 План 1. Лекарственные средства из группы хлорпроизводных амидов бензолсульфо- кислоты (бензолсульфохлорамида)– хлорамины, пантоцид. 2. Производные алкилуреидов бензолсульфокислот как гипогликемические средства – хлорпропамид, бутамид, букарбан, глибенкламид. 3. Производные амида кислоты хлорбензолсульфоновой как диуретические средства – фуросемид, дихлортиазид.

3 Сульфатная кислота – H 2 SO 4 HO–SO 2 –OH HO–SO 3 H Сульфатная кислота – H 2 SO 4 HO–SO 2 –OH HO–SO 3 H Бензолсульфокислота (бензенсульфатная к-та, сульфобензойная к-та) – продукт замещения одной группы –ОН в молекуле сульфатной кислоты на бензеновое ядро –С 6 Н 5 : Бензолсульфокислота (бензенсульфатная к-та, сульфобензойная к-та) – продукт замещения одной группы –ОН в молекуле сульфатной кислоты на бензеновое ядро –С 6 Н 5 : С 6 Н 5 –SO 2 –OH С 6 Н 5 –SO 3 H Графическая формула: С 6 Н 5 –SO 2 –OH С 6 Н 5 –SO 3 H Графическая формула:

4 Введение сульфогруппы –SO 3 H в ароматическое ядро придает веществу кислотных свойств, способствует растворимости его в воде и понижает токсичность. Введение сульфогруппы –SO 3 H в ароматическое ядро придает веществу кислотных свойств, способствует растворимости его в воде и понижает токсичность. Бензолсульфокислота образует ряд производных, среди которых имеются важные лекарственные средства – производные амидов (хлорамин, пантоцид) и алкилуреидов (хлорпропамид, бутамид, букарбан, глибенкламид). Бензолсульфокислота образует ряд производных, среди которых имеются важные лекарственные средства – производные амидов (хлорамин, пантоцид) и алкилуреидов (хлорпропамид, бутамид, букарбан, глибенкламид). Амид бензолсульфокислоты – С 6 Н 5 – SO 2 NH 2 Амид бензолсульфокислоты – С 6 Н 5 – SO 2 NH 2

5 Хлорпроизводные амидов бензолсульфокислоты Хлорпроизводные амидов бензолсульфокислоты имеют общую формулу Хлорпроизводные амидов бензолсульфокислоты имеют общую формулу где R – H, COOH, R 1 – Na, Cl где R – H, COOH, R 1 – Na, Cl Замена одного или двух атомов Гидрогена в бензолсульфамидной группе на Хлор приводит к образованию нестойких соединений – хлораминов, которые легко разлагаются с выделением активного хлора, который проявляет окислительные свойства. Поэтому хлорамины имеют выраженные антисептические и дезинфицирующие свойства. Замена одного или двух атомов Гидрогена в бензолсульфамидной группе на Хлор приводит к образованию нестойких соединений – хлораминов, которые легко разлагаются с выделением активного хлора, который проявляет окислительные свойства. Поэтому хлорамины имеют выраженные антисептические и дезинфицирующие свойства.

6 Известны различные хлорамины. Известны различные хлорамины. 1. Хлорамин Б и дихлорамин Б (буква Б означает, что исходным сырьем для синтеза является бензол, вырабатывается у нас) 2. Хлорамин Т и дихлорамин Т (буква Т означает, что исходным сырьем для синтеза является толуол, вырабатывается за рубежом).

7 Дихлорамины имеют большее содержание активного хлора. Дихлорамины имеют большее содержание активного хлора. Сущность действия хлораминов состоит в том, что они в водной среде гидролизируют с образованием гипохлоритной кислоты HClO, которая проявляет сильные окислительные свойства за счет кислородного распада: Сущность действия хлораминов состоит в том, что они в водной среде гидролизируют с образованием гипохлоритной кислоты HClO, которая проявляет сильные окислительные свойства за счет кислородного распада: HClO HCl + O 2HClO 2HCl + O 2 или выделения активного хлора Cl 2 : или выделения активного хлора Cl 2 : 2HOCl Cl 2 + Н 2 O 2 Cl 2 + Н 2 O + О или 4HOCl 2Cl 2 + 2Н 2 O + О 2 4HOCl 2Cl 2 + 2Н 2 O + О 2 Аналогичное действие имеют гипохлориты, например, натрия гипохлорит NaClO, который в воде гидролизирует до гипохлоритной кислоты: Аналогичное действие имеют гипохлориты, например, натрия гипохлорит NaClO, который в воде гидролизирует до гипохлоритной кислоты: NaClO + НОН NaОН + НСlO Преимущество хлораминов перед гипохлоритами состоит в том, что они не образуют щелочи NaОН, которая разъедает поверхность раны. Преимущество хлораминов перед гипохлоритами состоит в том, что они не образуют щелочи NaОН, которая разъедает поверхность раны.

8 ХлораминСhloraminum Химическое название: натрия N-хлор-4- метилбензол-сульфонимида тригидрат, N- хлорбензолсульфамид-натрия тригидрат.

9 Получение Синтез хлорамина из толуола. Синтез хлорамина из толуола. а) Получение п-хлорангидрида толуолсульфокислоты (п- толуолсульфохлорида) при взаимодействии толуола С 6 Н 5 СН 3 с хлорсульфоновой кислотой (хлорангидрид сульфатной кислоты) HO–SO 2 –Cl: б) Получение амида п-толуолсульфокислоты (п-толуолсульф- амида) в результате взаимодействия п-толуолсульфохлорида с аммиаком NH 3 :

10 Осадок толуолсульфамида отфильтровывают и промывают водой от хлоридов. Осадок толуолсульфамида отфильтровывают и промывают водой от хлоридов. в) Хлорирование п-толуолсульфамида при обработке его раствором натрий гипохлорита NaClO: В реакционной смеси не должно быть избытка NaClO, так как образующаяся при его гидролизе щелочь NaOН (см. выше) изменяет протекание реакции в сторону образования соединения, не имеющего активного хлора, а атом Гидрогена амидогруппы проявляет раздражающее действие. Чтобы не допустить этой реакции, в третьей стадии синтеза к реакционной смеси прибавляют концентрированный раствор натрий хлорида NaCl. В реакционной смеси не должно быть избытка NaClO, так как образующаяся при его гидролизе щелочь NaOН (см. выше) изменяет протекание реакции в сторону образования соединения, не имеющего активного хлора, а атом Гидрогена амидогруппы проявляет раздражающее действие. Чтобы не допустить этой реакции, в третьей стадии синтеза к реакционной смеси прибавляют концентрированный раствор натрий хлорида NaCl.

11 Свойства Описание. ГФУ. Кристаллический порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Описание. ГФУ. Кристаллический порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета. Растворимость. Легко растворим в воде Р, растворим в 96 % спирте Р, практически нерастворим в эфире Р. Растворимость. Легко растворим в воде Р, растворим в 96 % спирте Р, практически нерастворим в эфире Р. Содержит 25–29 % активного хлора* (* активный хлор – это хлор Cl 2, который способен вытеснять из калий йодида KI свободный йод I 2 ).

12 На воздухе хлорамин разлагается под действием углекислого газа СО 2 и слышен запах хлор(І) оксида Cl 2 O: При быстром нагревании хлорамин разлагается со взрывом и вспышкой.

13 Идентификация А. Гидролиз препарата и действие водного раствора на индикаторы. H 3 C–С 6 Н 4 –SO–NСl–ONa + HOH H 3 C–С 6 Н 4 –SO 2 –NH 2 + NaСlO NaClO + НОН NaОН + НСlO 2HClO 2HCl + O 2 2HClO 2HCl + O 2 4HOCl 2Cl 2 + 2Н 2 O + О 2 В. Прокаливание препарата в тигле и выявление в фильтрате хлорид-ионов. Cl – + Ag + AgCl Cl – + Ag + AgCl С. Прокаливание препарата в тигле и выявление в фильтрате сульфат-ионов SO 4 2– + Ba 2+ BaSO 4

14 D. Прокаливание препарата в тигле и выявление в фильтрате ионов Na + Испытания на чистоту 1. Прозрачность раствора. 2. Цветность раствора. 3. рН раствора S. 4. Ортопроизводные. 5. Остаток, нерастворимый в этаноле.

15 Нефармакопейная реакция 1.ГФ ІХ. Реакция с раствором KI в присутствии хлороформа (идентификация хлора – продукта хлорного распада). При взаимодействии продукта (Cl 2 ) с раствором калий йодида KI в присутствии хлороформа выделяется свободный йод I 2 и хлороформный слой приобретает фиолетовое окрашивание: При взаимодействии продукта (Cl 2 ) с раствором калий йодида KI в присутствии хлороформа выделяется свободный йод I 2 и хлороформный слой приобретает фиолетовое окрашивание: Cl 2 + 2KI = 2KCl + I 2 Cl 2 + 2KI = 2KCl + I 2

16 Количественное определение Йодометрия, титрованне по заместителю Cl 2 + 2KI I 2 + 2KCl; I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 2NaI + Na 2 S 4 O 6. Е m = М. м./2

17 Хранение В воздухонепроницаемом контейнере, в защищенном от света, сухом и прохладном месте, при темп. от 8 С до 15 С. В воздухонепроницаемом контейнере, в защищенном от света, сухом и прохладном месте, при темп. от 8 С до 15 С.Применение Наружное антисептическое и дезодорирующее средство. Наружное антисептическое и дезодорирующее средство. Применяют для лечения инфицированных ран (1,5–2 % р-ры – промывание ран, смачивание тампонов и салфеток), дезинфекции рук (0,25–0,5 % р-р), обработки неметаллических инструментов, обеззараживания предметов ухода за больными (1–3 % р-р), при туберкулезной инфекции (5 % р-р). Применяют для лечения инфицированных ран (1,5–2 % р-ры – промывание ран, смачивание тампонов и салфеток), дезинфекции рук (0,25–0,5 % р-р), обработки неметаллических инструментов, обеззараживания предметов ухода за больными (1–3 % р-р), при туберкулезной инфекции (5 % р-р). Для дезинфекции иногда используют активированные растворы хлорамина: добавление NH 3, (NH 4 ) 2 SO 4 или NH 4 Cl усиливает бактерицидные свойства растворов. Для дезинфекции иногда используют активированные растворы хлорамина: добавление NH 3, (NH 4 ) 2 SO 4 или NH 4 Cl усиливает бактерицидные свойства растворов.

18 Пантоцид Pantocidum Не менее 50 % активного хлора Не менее 50 % активного хлора Химическое название: N-дихлор-п- карбоксибензолсульфамид, п-дихлорсульфа- мидобензойная кислота. Это производное дихлорамина.

19 Получение Синтез пантоцида из толуола. Схема синтеза состоит из ряда стадий (напоминает синтез хлорамина). а) Получение хлорангидрида толуолсульфокислоты при взаимодействии толуола С 6 Н 5 СН 3 с хлорсульфоновой кислотой (хлорангидридом сульфатной кислоты) HO–SO 2 – Cl: Синтез пантоцида из толуола. Схема синтеза состоит из ряда стадий (напоминает синтез хлорамина). а) Получение хлорангидрида толуолсульфокислоты при взаимодействии толуола С 6 Н 5 СН 3 с хлорсульфоновой кислотой (хлорангидридом сульфатной кислоты) HO–SO 2 – Cl: б) Получение амида толуолсульфокислоты в результате взаимодействия п-толуолсульфохлорида с аммиаком NH 3 : Осадок толуолсульфамида отфильтровывают и промывают водой от хлоридов. Осадок толуолсульфамида отфильтровывают и промывают водой от хлоридов.

20 в) Окисление толуолсульфамида при обработке его хромовой смесью (р-р K 2 Cr 2 O 7 и конц. H 2 SO 4 ) до п- сульфамидобензойной кислоты: в) Окисление толуолсульфамида при обработке его хромовой смесью (р-р K 2 Cr 2 O 7 и конц. H 2 SO 4 ) до п- сульфамидобензойной кислоты: г) Пропускание газа хлора Cl 2 сквозь щелочной раствор п-сульфамидобензойной к-ты до полного осаждения пантоцида:

21 Свойства Описание. Белый порошок со слабым запахом хлора. Описание. Белый порошок со слабым запахом хлора. Растворимость. Очень мало растворим в воде и разбавленных кислотах, легко растворим в р-рах едких и углекислых щелочей. Растворимость. Очень мало растворим в воде и разбавленных кислотах, легко растворим в р-рах едких и углекислых щелочей. Натриевая соль пантоцида легко растворима в воде. Поэтому таблетки пантоцида всегда содержат 50 % безводного натрия карбоната. Натриевая соль пантоцида легко растворима в воде. Поэтому таблетки пантоцида всегда содержат 50 % безводного натрия карбоната.

22 Идентификация 1.Гидролиз препарата и действие водного раствора на индикаторы. 2HClO 2HCl + O 2 4HOCl 2Cl 2 + 2Н 2 O + О 2 2. Реакция с раствором КІ в присутствии хлороформа (идентификация хлора – продукта хлорного распада). Cl 2 + 2KI I 2 + 2KCl

23 Количественное определение Йодометрия, титрованние по заместителю 4HOCl 2Cl 2 + 2Н 2 O + О 2 Cl 2 + 2KI 2KCl + I 2 I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 2NaI + Na 2 S 4 O 6 Em = М.м.Cl 2 /2 = А. м. Cl Хранение В плотно укупоренном контейнере, предохраняющем от действия света, в сухом и прохладном месте (чтобы не допустить разложения препарата и уменьшения содержания активного хлора).

24 Применение Активное антисептическое средство. Активное антисептическое средство. Применяют главным образом для обеззараживания воды (поэтому слышен слабый запах хлора), используя таблетки, содержащие пантоцид 0,0082 г, безводный Na 2 CO 3 0,0036 г и NaCl 0,1082 г. Одна таблетка содержит 3 мг активного хлора. Применяют главным образом для обеззараживания воды (поэтому слышен слабый запах хлора), используя таблетки, содержащие пантоцид 0,0082 г, безводный Na 2 CO 3 0,0036 г и NaCl 0,1082 г. Одна таблетка содержит 3 мг активного хлора. Для обеззараживания воды применяют по 1 таблетке пантоцида на 0,5–0,75 л воды, а при сильном заражении воды на тот же объем воды используют до 2 таблеток пантоцида. Обеззараживание происходит в течение 15 минут. Для обеззараживания воды применяют по 1 таблетке пантоцида на 0,5–0,75 л воды, а при сильном заражении воды на тот же объем воды используют до 2 таблеток пантоцида. Обеззараживание происходит в течение 15 минут. Используют пантоцид также для дезинфекции рук (1– 1,5 % р-ы), спринцеваний и обработки ран (0,1–0,5 % р-ры). Используют пантоцид также для дезинфекции рук (1– 1,5 % р-ы), спринцеваний и обработки ран (0,1–0,5 % р-ры).

25 Лекарственные средства – производные алкилуреидов бензолсульфокислот Бензолсульфокислота – С 6 Н 5 –SO 2 OH Бензолсульфокислота – С 6 Н 5 –SO 2 OH Мочевина (карбамид) – амид карбонатной кислоты Н 2 СО 3 Мочевина (карбамид) – амид карбонатной кислоты Н 2 СО 3 Уреиды –N-ацилпроизводные мочевины: Уреиды –N-ацилпроизводные мочевины:

26 Алкилуреиды бензолсульфокислоты: Алкилуреиды бензолсульфокислоты понижают уровень сахара в крови и поэтому применяются для лечения диабета ІІ типа (инсулинонезависимого диабета). Известно более 15 тысяч сульфамидных препаратов с гипогликемическим действием, среди которых важное место занимают сульфонилмочевины и их производные (хлорпропамид, бутамид, букарбан, глибенкламид). Алкилуреиды бензолсульфокислоты понижают уровень сахара в крови и поэтому применяются для лечения диабета ІІ типа (инсулинонезависимого диабета). Известно более 15 тысяч сульфамидных препаратов с гипогликемическим действием, среди которых важное место занимают сульфонилмочевины и их производные (хлорпропамид, бутамид, букарбан, глибенкламид).

27 Хлорпропамид Chlorpropamidum Chlorpropamide Химическое название: N-(п- хлорбензолсульфонил)-N-пропилмочевина.

28 Получение 1.Синтез хлорпропамида из хлорбензола. а) Получение хлорангидрида п-хлорбензол-сульфокислоты (п- хлорбензолсульфо-хлорида) при взаимодействии хлорбензола С 6 Н 5 Сl с хлорсульфоновой кислотой (хлорангидридом сульфатной кислоты) HO–SO 2 –Cl: б) Получение амида п-хлорбензолсульфокислоты (п- хлорбензолсульфамида) в результате взаимодей-ствия п- хлорбензолсульфохлорида с аммиаком:

29 в) Конденсация п-хлорбензолсульфамида с мочевиной H 2 N–CO–NH 2 и пропиламином С 3 Н 7 NH 2 :

30 2. Синтез хлорпропамида из хлорбензола с использова- нием фосгена. Синтез состоит из ряда стадий. а) см. метод 1 – получают п-хлорбензолсульфамид: б) Конденсация п-хлорбензолсульфамида с фосгеном Cl–CO–Cl в) Конденсация с пропиламином С 3 Н 7 NH 2 :

31 Свойства Описание. Белый кристаллический порошок без запаха и вкуса. Температура плавления 126–130 С. Описание. Белый кристаллический порошок без запаха и вкуса. Температура плавления 126–130 С. Растворимость. Практически нерастворим в воде, растворим в спирте, ацетоне, бензоле и хлороформе, мало растворим в эфире, растворим в растворах едких щелочей*. Растворимость. Практически нерастворим в воде, растворим в спирте, ацетоне, бензоле и хлороформе, мало растворим в эфире, растворим в растворах едких щелочей*. *Наличие сульфамидной группы –SO 2 –NH– обуславливает кислую реакцию спиртовых растворов, а также растворимость таких препаратов в воде.

32 Идентификация 1.Щелочной гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза Кислотный гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза. 3. УФ-спектроскопия. Определение удельного показателя поглощения растворов хлорпропамида в этаноле или НСІ.

33 4. Минерализация препарата и выявление Сульфура и Хлора. а) Выявление в фильтрате сульфат-ионов SO 4 2– + Ba 2+ BaSO 4 б) Выявление в фильтрате хлорид-ионов Cl – + Ag + AgCl AgCl + 2NH 4 OH = [Ag(NH 3 ) 2 ]Cl + 2H 2 O [Ag(NH 3 ) 2 ]Cl + 2HNO 3 AgCl + 2NH 4 NO 3

34 Испытания на чистоту 1. Общие примеси хлоридов – в пределах эталонов. 2. Сульфаты (недопустимая примесь). 0,3 г препарата взбалтывают с 30 мл воды и фильтруют. Фильтрат не должен давать реакции на сульфаты. 3. Потеря массы при высушивании. Не должна превышать 0,5 %. 3. Потеря массы при высушивании. Не должна превышать 0,5 %. 4. Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытания на тяжелые металлы.

35 Количественное определение 1.Алкалиметрия, прямое титрование спиртового раствора Em = М. м. 2. Гравиметрия. Хранение Список сильнодействующих веществ. В плотно укопоренном контейнере, в сухом, защищенном от света месте (чтобы не допустить гидролиза препарата). Список сильнодействующих веществ. В плотно укопоренном контейнере, в сухом, защищенном от света месте (чтобы не допустить гидролиза препарата). В. р. д. внутрь 0,3 г. В. с. д. внутрь 1,0 г.

36 Применение Гипогликемическое (сахаропонижающее, антидиабетическое) средство. Гипогликемическое (сахаропонижающее, антидиабетическое) средство. Действие производных сульфонилмочевины связано со стимуляцией ими -клеток поджелудочной железы, сопровождающейся мобилизацией и усилением выброса эндогенного инсулина, а также увеличением количества инсулинчувствительных рецепторов на клетках-мишенях. Одной из важных особенностей этих препаратов является их эффективность при пероральном применении. Эти препараты обычно назначают больным при легких формах сахарного диабета в возрасте старше 35 лет. Действие производных сульфонилмочевины связано со стимуляцией ими -клеток поджелудочной железы, сопровождающейся мобилизацией и усилением выброса эндогенного инсулина, а также увеличением количества инсулинчувствительных рецепторов на клетках-мишенях. Одной из важных особенностей этих препаратов является их эффективность при пероральном применении. Эти препараты обычно назначают больным при легких формах сахарного диабета в возрасте старше 35 лет. По химическому строению и фармакологическому действию хлорпропамид близок к бутамиду, однако более активен и оказывает сахаропонижающее действие в меньших дозах. Антибактериального эффекта не проявляет. Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (пик концентрации в крови достигается через 2–4 часа). Медленно выделяется почками, главным образом в неизмененном виде. Длительность действия после однократного приема составляет 24–36 часов, поэтому хлорпропамид можно принимать 1 раз в сутки. По химическому строению и фармакологическому действию хлорпропамид близок к бутамиду, однако более активен и оказывает сахаропонижающее действие в меньших дозах. Антибактериального эффекта не проявляет. Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (пик концентрации в крови достигается через 2–4 часа). Медленно выделяется почками, главным образом в неизмененном виде. Длительность действия после однократного приема составляет 24–36 часов, поэтому хлорпропамид можно принимать 1 раз в сутки.

37 Назначают внутрь утром перед едой (или во время завтрака), начиная с 0,5 г препарата 1 раз в день. В случае плохой переносимости препарат назначают непосредственно после еды. Некоторым больным рекомендуют в вечерние часы еще принимать другие препараты этой группы (сульфонилмочевины). Хлорпропамид в вечернее время принимать не рекомендуется. Назначают внутрь утром перед едой (или во время завтрака), начиная с 0,5 г препарата 1 раз в день. В случае плохой переносимости препарат назначают непосредственно после еды. Некоторым больным рекомендуют в вечерние часы еще принимать другие препараты этой группы (сульфонилмочевины). Хлорпропамид в вечернее время принимать не рекомендуется. При нормализации уровня сахара в крови дозу препарата уменьшают до 0,125 г через каждые 2 недели. При замене инсулина хлорпропамидом ориентировочная доза 0,25 г хлорпропамида вместо 20 ЕД инсулина. При нормализации уровня сахара в крови дозу препарата уменьшают до 0,125 г через каждые 2 недели. При замене инсулина хлорпропамидом ориентировочная доза 0,25 г хлорпропамида вместо 20 ЕД инсулина. Противопоказания: нарушение функции печени и почек, а также лицам пожилого возраста. Не рекомендуется принимать препарат при инсулинозависимом диабете (диабете І типа). Противопоказания: нарушение функции печени и почек, а также лицам пожилого возраста. Не рекомендуется принимать препарат при инсулинозависимом диабете (диабете І типа). Форма выпуска: таблетки по 0,1 г и 0,25 г. Форма выпуска: таблетки по 0,1 г и 0,25 г.

38 Бутамид БутамидButamidumTolbutamide*Tolbutamidum Химическое название: N-(п- метилбензолсульфонил)-N- бутилмочевина.

39 Получение 1. Синтез бутамида из толуола. Схема синтеза состоит из ряда стадий (напоминает синтез хлорпропамида и хлорамина). а) Получение хлорангидрида п- толуолсульфокислоты (п-толуолсульфохлорида) при взаимодействии толуола С 6 Н 5 СН 3 с хлорсульфоновой кислотой (хлорангидридом сульфатной кислоты) HO–SO 2 –Cl:

40 б) Получение амида п-толуолсульфокислоты (п- толуолсульфамида) в результате взаимодействия п- толуолсульфохлорида с аммиаком NH 3 : в) Конденсация Na-п-толуолсульфамида с бутилизоцианатом* С 4 H 9 –N=C=O, а затем взаимодействие с хлоридной кислотой HCl:

41 Свойства Описание. Белый кристаллический порошок без запаха или с очень слабым запахом, слегка горького вкуса. Температура плавления 126–130 С. Растворимость. Практически нерастворим в воде, растворим в 95 % спирте, легко растворим в ацетоне и хлороформе, мало растворим в эфире.

42 Идентификация 1.Щелочной гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза 2.Кислотный гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза 3. Минерализация препарата и выявление Сульфура. SO 4 2– + Ba 2+ BaSO 4 4. УФ-спектроскопия.

43 Испытания на чистоту 1. Общие примеси хлоридов – в пределах эталонов. 2. Сульфаты (недопустимая примесь). 0,3 г препарата взбалтывают в течение 2 минут с 30 мл воды и фильтруют. Фильтрат не должен давать реакции на сульфаты. 3. Потеря массы при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100–105 С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %. 4. Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытания на тяжелые металлы.

44 Количественное определение 1.ГФ Х. Алкалиметрия, прямое титрование спиртового раствора Em = М. м. 2. Гравиметрия.Хранение Список сильнодействующих веществ. В плотно укопоренном контейнере, в сухом месте. Список сильнодействующих веществ. В плотно укопоренном контейнере, в сухом месте. В. р. д. внутрь 1,5 г. В. с. д. внутрь 4,0 г.

45 Применение Гипогликемическое (антидиабетическое) средство. Гипогликемическое (антидиабетическое) средство. Бутамид – один из основных представителей пероральных гипогликемизирующих производных сульфонилмочевины. Понижение уровня сахара наиболее выражено в первые 5–6 часов после прийома препарата и продолжается до 12 часов (после однократного применения). Бутамид – один из основных представителей пероральных гипогликемизирующих производных сульфонилмочевины. Понижение уровня сахара наиболее выражено в первые 5–6 часов после прийома препарата и продолжается до 12 часов (после однократного применения). Назначают в начале лечения по 2 г в сутки: 1 г (2 таблетки по 0,5 г) утром за 1 час до еды и 1 г – в 5–6 часов вечера. Увеличение дозы свыше 2 г к нарастанию эффекта обычно не приводит. При нормализации уровня сахара в крови поддерживающая доза – по 0,5 г утром и во второй половине дня. Назначают в начале лечения по 2 г в сутки: 1 г (2 таблетки по 0,5 г) утром за 1 час до еды и 1 г – в 5–6 часов вечера. Увеличение дозы свыше 2 г к нарастанию эффекта обычно не приводит. При нормализации уровня сахара в крови поддерживающая доза – по 0,5 г утром и во второй половине дня.

46 Если больной принимал инсулин (не менее 40 ЕД в сутки), то бутамид назначают в дозе 1 г 2 раза в сутки, а инсулин уменьшают наполовину. Если инсулина больному требуется менее 10 ЕД в сутки, то применяя бутамид, инсулин можно отменить. Если больной принимал инсулин (не менее 40 ЕД в сутки), то бутамид назначают в дозе 1 г 2 раза в сутки, а инсулин уменьшают наполовину. Если инсулина больному требуется менее 10 ЕД в сутки, то применяя бутамид, инсулин можно отменить. Лечение больных бутамидом производят под тщательным наблюдением врача (определенная диета, систематический анализ крови на содержание сахара, общий анализ крови). Лечение больных бутамидом производят под тщательным наблюдением врача (определенная диета, систематический анализ крови на содержание сахара, общий анализ крови). Противопоказания: заболевания печени и почек, лейкопения, острые инфекционные болезни, при беременности и лактации, в детском и юношеском возрасте, оперативных вмешательствах, при аллергических реакциях на сульфаниламидные препараты. Форма выпуска: таблетки по 0,25 г и 0,5 г.

47 Букарбан Bucarban Букарбан Bucarban Карбутамид* Карбутамид* Надизан, Оранил Надизан, Оранил Химическое название: N-(п-аминобензолсульфонил)-N- бутилмочевина или N-(4-аминобензолсульфонил)-N-н- бутилкарбамид. Букарбан по химическому строению отличается от бутамида наличием аминогруппы –NH 2 в п-положении бензенового цикла (вместо метильной группы –СН 3 ).

48 Получение 1. Синтез букарбана из ацетанилида. Ацетанилид получают ацетилированием анилина с помощью ацетатной кислоты СН 3 СООН или ацетангидрида (СН 3 СО) 2 О: Схема синтеза состоит из ряда стадий (напоминает синтез хлорпропамида и хлорамина). Схема синтеза состоит из ряда стадий (напоминает синтез хлорпропамида и хлорамина).

49 а) Взаимодействие ацетанилида Н 3 С–СО–NH–С 6 Н 5 с хлорсульфоновой к-той (хлорангидридом сульфатной к-ты) с образованием хлорангидрида п-ацетилсульфаниловой к-ты: б) Конденсация п-aцетсульфанилхлорида с калий цианатом K– O–CN (изомерен с изоцианатом K–N=C=O) с образованием п-ацетаминобензолсульфонилизоцианата: в) Реакция с н-бутиламином С 4 H 9 NН 2 c последующим гидролизом ацетилбукарбана с образованием букарбана:

50 Свойства Описание. Белый кристаллический порошок. Температура плавления 140–143 С. Растворимость. Нерастворим в воде, легко растворим в щелочах (наличие в молекуле сульфамидной группы –SО 2 –NH–) и разбавленных минеральных кислотах ( наличие в молекуле аминогруппы –NH 2 ), растворим в спирте.

51 Идентификация 1.Реакция на первичную ароматическую аминогруппу (ГФУ) (получение азокрасителя с помощью реакции диазотирования с последующим азосочетанием). 2. Минерализация препарата и выявление Сульфура. SO 4 2– + Ba 2+ BaSO 4 3. ИК-спектроскопия.

52 4. Щелочной гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза 5. Кислотный гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза

53 Количественное определение 1.Нитритометрия, прямое титрование 5NaNO 2 +2KIО 3 + 2HCl I 2 + 5NaNO 3 + 2KCl + H 2 O Еm = М. м. 2. Алкалиметрия, прямое титрование спиртового раствора. 2. Алкалиметрия, прямое титрование спиртового раствора. Em = М. м.

54 Хранение Список сильнодействующих веществ. В плотно укупоренном контейнере, в сухом месте. Список сильнодействующих веществ. В плотно укупоренном контейнере, в сухом месте.Применение Оральное антидиабетическое (гипогликемическое) средство.Букарбан проявляет более сильное гипогликемическое действие по сравнению с бутамидом, но более токсичен. Оральное антидиабетическое (гипогликемическое) средство.Букарбан проявляет более сильное гипогликемическое действие по сравнению с бутамидом, но более токсичен. В связи с наличием в молекуле аминогруппы – NH 2 при бензеновом цикле, что характерно для сульфаниламидных препаратов антибактериального действия, этот препарат может вызывать изменения микрофлоры кишечника и желудочно-кишечные нарушения. В связи с наличием в молекуле аминогруппы – NH 2 при бензеновом цикле, что характерно для сульфаниламидных препаратов антибактериального действия, этот препарат может вызывать изменения микрофлоры кишечника и желудочно-кишечные нарушения.

55 Кроме того, он чаще вызывает кожно- аллергические явления и нарушения кровообразования. Кроме того, он чаще вызывает кожно- аллергические явления и нарушения кровообразования. Применяют орально по 0,5–3 г в день. Показания и дозы такие же, как для бутамида. Возможна комбинация с инсулином. Применяют орально по 0,5–3 г в день. Показания и дозы такие же, как для бутамида. Возможна комбинация с инсулином. Лечение больных букарбаном производят под тщательным наблюдением врача (систематический анализ суточной мочи и крови на содержание глюкозы, общий анализ крови не реже 1 раз в 2 недели). Лечение больных букарбаном производят под тщательным наблюдением врача (систематический анализ суточной мочи и крови на содержание глюкозы, общий анализ крови не реже 1 раз в 2 недели). Противопоказания такие же, как для бутамида. Противопоказания такие же, как для бутамида. Форма выпуска: таблетки по 0,5 г в упаковке по 50 шт. Форма выпуска: таблетки по 0,5 г в упаковке по 50 шт.

56 Глибенкламид ГФУ, дополн. 1 Глибенкламид ГФУ, дополн. 1Glibenclamidum Maninil* Глюкобене Химическое название: 1-[[4-[2-[(5-хлор-2- метоксибензоил)амино]этил]фенил]сульфонил ]-3-циклогексилкарбамид

57 Свойства Описание. Кристаллический порошок белого или почти белого цвета. Описание. Кристаллический порошок белого или почти белого цвета. Растворимость. ГФУ, дополн. 1. Практически нерастворим в воде Р, умеренно растворим в метиленхлориде Р, мало растворим в 96 % спирте Р и метаноле Р. Идентификация А. Определение температуры плавления. В. УФ-спектроскопия. С. ИК-спектроскопия. D. Тонкослойная хроматография. Е. Флуоресценция раствора субстанции в сульфатной кислоте.

58 Испытания на чистоту 1. Прозрачность и цветность раствора. Раствор субстанции в 96 % спирте Р должен быть прозрачным. 1. Прозрачность и цветность раствора. Раствор субстанции в 96 % спирте Р должен быть прозрачным. 2. Сопутствующие примеси полупродукта синтеза определяют методом тонкослойной хроматографии. 3. Общие примеси тяжелых металлов – в пределах эталона. Не более 0,002 % (20 ppm). 4. Потеря массы при высушивании. Не должна превышать 1,0 %. 5. Сульфатная зола. Сульфатная зола из 1,0 г препарата не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытания на тяжелые металлы.

59 Количественное определение Алкалиметрия, прямое титрование спиртового раствора Е m = М. м.

60 Хранение В плотно укупоренном контейнере, в защищенном от света месте. Применение Гипогликемическое (антидиабетическое) средство ІІ поколения. Подобно другим антидиабетическим производным сульфонилмочевины, глибенкламид является стимулятором -клеток поджелудочной железы. В отличие от других противодиабетических препаратов проявляет большую активность, быстрее всасывается, относительно хорошо переносится. Максимальная концентрация в крови наступает через 1–2 часа, длительность действия 8– 12 часов. Принимают внутрь после еды 1–2 раза в день, начиная с 0,0025 г. Гипогликемическое (антидиабетическое) средство ІІ поколения. Подобно другим антидиабетическим производным сульфонилмочевины, глибенкламид является стимулятором -клеток поджелудочной железы. В отличие от других противодиабетических препаратов проявляет большую активность, быстрее всасывается, относительно хорошо переносится. Максимальная концентрация в крови наступает через 1–2 часа, длительность действия 8– 12 часов. Принимают внутрь после еды 1–2 раза в день, начиная с 0,0025 г. Форма выпуска: таблетки по 0,005 г (5 мг) по 20 штук в упаковке. Форма выпуска: таблетки по 0,005 г (5 мг) по 20 штук в упаковке.

61 Фуросемид * ГФУ Фуросемид * ГФУ Furosemidum FurosemidumЛазиксФурантрил Химическое название: 4-хлор-2-(фурфуриламино)-5- сульфамоилбензойная кислота или 4-хлор-N-(2-фурилметил)-5- сульфамоилантраниловая кислота. Описание. Кристаллический порошок белого или почти белого цвета. Температура плавления около 210 C (с разложением). Растворимость. Пр. нерастворим в воде, раств. в ацетоне, умер. раств. в 96 % спирте, мало раств. в эфире, пр. нераств. в мети- ленхлориде. Растворяется в разбавленных растворах щелочей.

62 Идентификация Первая идентификация: В. Вторая идентификация: А, С. А. Уф-спектроскопия. УФ-спектр поглощения раствора субстанции в р-ре NаOH в области от 220 нм до 350 нм может иметь три максимума при 228 нм, 270 нм и 333 нм. Отношение оптической плотности в максимуме при 270 нм к оптической плотности в максимуме при 228 нм должно быть 0,52:0,57. В. ИК-спектроскопия. ИК-спектр поглощения субстанции должен соответствовать спектру ФСЗ фуросемида. С. Взаимодействие с р-ром NaNO2, к-той сульфаминовой и нафтилэтилендиамина дигидро- хлоридом - фиолетово-красное окрашивание.

63 Испытания на чистоту Растворы готовят непосредственно перед использованием и защищают от действия света. 1. Сопутствующие примеси полупродуктов синтеза определяют методом жидкостной хроматографии с УФ-детектором при длине волны 238 нм. На хроматограмме испытуемого р-ра площадь какого-либо пика, кроме основного, не должна превышать площадь первого пика на хроматограмме раствора сравнения. 2. Общие примеси – в пределах эталонов. 3. Сульфатная зола. Не более 0,1 %. 4. Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5 %. 5. N. Остаточные количества органических растворителей.

64 Количественное определение 1. ГФУ. Алкалиметрия, неводное титрование Навеску субстанции растворяют в 20 мл ДМФА и титруют 0,1 М р-ром NаOH в присутствии индикатора раствора бромтимолового синего. Навеску субстанции растворяют в 20 мл ДМФА и титруют 0,1 М р-ром NаOH в присутствии индикатора раствора бромтимолового синего. Параллельно проводят контрольный опыт. Параллельно проводят контрольный опыт. E m = М. м. Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно укупоренном контейнере, в защищенном от света месте.

65 Применение. Сильное диуретическое (салуретическое) средство быстрого действия После внутривенного введения фуросемида диуретический эффект наступает через несколько минут; после принятия внутрь – в течении первого часа. Поэтому его используют при неотложных состояниях (отеках легких, отеках мозга). Применяют как диуретик при застойных явлениях в связи сердечной и почечной (острой и хронической) недостаточностью и как антигипертензивное средство, поскольку кроме диуретического эффекта проявляет сосудорасширяющее действие на периферические сосуды. Возможно комбинирование с другими гипотензивными средствами. Принимают внутрь (во время или после еды) по 20–40 мг 1 раз в день (утром). Вводят в/в или в/м по 0,02 г (1 ампула – 2 мл 1 % раствора). Формы выпуска: таблетки по 0,04 г и 1 % р-р в ампулах по 2 мл. Выпускают в Польше и Венгрии под названием Фуросемид, в Болгарии – Фурантрил, в Югославии – Лазикс.

66 Дихлортиазид (Dichlothiazidum) Химическое название: 6-хлор-7- сульфамоил-3,4-дигидро-2Н-1,2,4- бензотиадиазин-1,1-диоксид. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок. Очень мало растворим в воде, мало - в спирте, легко - в растворах щелочей. Лекарственная форма: таблетки. таблетки. Диуретическое средство

67 Спасибо за внимание !