РЕЦЕПТОРНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ФАРМАКОТЕРАПИИ ГИПЕРАНДРОГЕННОЙ ПАТОЛОГИИ Проф. А. Г. Резников Член-корреспондент НАН и АМН Украины, Институт. - презентация

1 РЕЦЕПТОРНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА И ФАРМАКОТЕРАПИИ ГИПЕРАНДРОГЕННОЙ ПАТОЛОГИИ Проф. А. Г. Резников Член-корреспондент НАН и АМН Украины, Институт эндокринологии и обмена веществ им.В.П.Комиссаренко АМН Украины Ялта, 2006

2 Образование андрогенов в женском организме 50 %

3 N C ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ДОМЕНЫ В МОЛЕКУЛЕ РЕЦЕПТОРА АНДРОГЕНОВ Промотор ГРЭ ДНК ДГТ ГРЭ –гормон-реагирующий элемент

4 TT T дгт ДНК T дгт Ядро Синтез белков Цитоплазма МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНДРОГЕНОВ

5 ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ % женщин Дермопатии себорея, акне гирсутизм алопеция Гинекологическая патология СПКЯ нарушения цикла ановуляция, бесплодие Повышенный риск диабета типа 2 инсулинорезистентность, гиперинсулинемия ожирения сердечно- сосудистых заболеваний рака матки, яичников

6 Увеличение уровня свободных андрогенов (Снижение уровня ГСПС) Увеличение синтеза андрогенов в яичниках и/или надпочечниках Повышенная чувствительность рецепторов сальных желез и волосяных фолликулов к андрогенам (чаще - акне) Повышение активности 5- редуктазы (чаще -гирсутизм) Лечение кортикостероидами, гипотиреоз, акромегалия, патология печени Причины андрогензависимых заболеваний у женщин

7 ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ГИПЕРАНДРОГЕННОЙ ПАТОЛОГИИ У ЖЕНЩИН КОРРЕКЦИЯ ГОРМОНАЛЬНОГО ПРОФИЛЯ Оральные контрацептивы, средства ЗГТ (уменьшение секреции ЛГ, повышение ГСПС, изменение соотношения Т и Е 2 ) Глюкокортикоиды – только при АГС (уменьшение секреции АКТГ – надпочечниковых андрогенов) Ингибиторы 5α-редуктазы и синтеза андрогенов БЛОКАДА АНДРОГЕННЫХ ЭФФЕКТОВ Антагонисты рецепторов андрогенов

8 Производные прогестерона Ципротерона ацетат Хлормадинона ацетат Производные 19-нортестостерона Диеногест Производные спиролактона Дроспиренон Дроспиренон СТЕРОИДНЫЕ АНТИАНДРОГЕНЫ

9 НЕСТЕРОИДНЫЕ АНТИАНДРОГЕНЫ Флутамид (Флутафарм, Флуцином, Флутамид,Фругил) Бикалутамид (Касодекс) Нилутамид (Анандрон)

10 Meханизм действия ЦПА на рецепторном уровне Aндрогенчувствительн ые ткани-мишени конвертируют циркулирующий тестостерон в активный ДГТ (5 - дигидротестостерон) ЦПА конкурентно вытесняет ДГT и блокирует рецепторы тестостерона Adapted from Neumann F. et al. Cyproterone Acetate for the Treatment of Androgenisation. 1989: Diesbach, Berlin.

11 Андроген Рецептор андрогена САЛЬНАЯ ЖЕЛЕЗА Гиперсекреция, ороговение протока, задержка эвакуации, бактериальная колонизация, воспаление АКНЕ, СЕБОРЕЯ АНТИАНДРОГЕН ВОЛОСЯНОЙ ФОЛЛИКУЛ Стимуляция роста волоса ГИРСУТИЗМ, АЛОПЕЦИЯ ЦПА, ГИПОТАЛАМУС ГИПОФИЗ ЯИЧНИКИ АМЕНОРЕЯ БЕСПЛОДИЕ

12 ФЛУТАМИД – нестероидный «чистый» антиандроген – блокатор андрогенных рецепторов 4-нитро-3-трифторметилизобутиранилид ЛС: Флутафарм (ВАТ «Фармак»), Флуцином, Флутамид, Фругил, Фукерел и др. Традиционные показания: Мужчины - Рак предстательной железы Предлагаемые новые показания: Женщины – гиперандрогенная патология (синдром поликистозных яичников, адреногенитальный синдром, бесплодие, гирсутизм, нарушения цикла)

13

14 Нерегулярные циклы – 6,9 % Персистентный диэструс – 72,4 % Персистентный эструс – 20,7 % овуляци я ановуляция эструс метаэструс+диэструс проэструс ЭСТРАЛЬНЫЕ ЦИКЛЫ У КРЫС С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИЕЙ

15 ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПОЛОВОЙ ЦИКЛИЧНОСТИ У КРЫС ПРИ ВВЕДЕНИИ ФЛУТАМИДА 10 мг/кг5 мг/кг 2,5 мг/кг ИНТАКТНЫЕ ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ овуляция ановуляция Флутамид Тестостерон

16 КОНТРОЛЬ ФЛУТАМИД 10 мг/кг 5 мг/кг 2,5 мг/кг метаэструс + диэструс эструс проэструс СТРУКТУРА ЭСТРАЛЬНЫХ ЦИКЛОВ У ГИПЕРАНДРОГЕННЫХ КРЫС, ПОЛУЧАВШИХ ФЛУТАМИД

17

18 Гістологічна будова яєчників щурів а - контроль б – експериментальна гіперандрогенія в – експериментальна гіперандрогенія + флутафід а б в а б в

19

20 СОДЕРЖАНИЕ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ В КРОВИ ГИПЕРАНДРОГЕННЫХ САМОК КРЫС ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ АНТИАНДРОГЕННОЙ ТЕРАПИИ Тестостерон, нмоль/л Эстрадиол, пмоль/л диэстру с эстру с ** Контроль Гиперандро- генные Флутамид, 10мг/кг Флутамид, 5мг/кг Флутамид, 2,5 мг/кг

21 РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ФЛУТАФАРМА ПРИ СИНДРОМЕ СКЛЕРОПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ Положительный эффект в отношении: нарушений менструального цикла гирсутизма морфологии яичников Перспективы: Восстановление овуляций, фертильности, повышение эффективности гормональных индукторов овуляции в схемах комбинированного лечения бесплодия

22

23