Гормоны коры надпочечников: глюкокортикоиды и минералкортикоиды Выполнила: студентка 4 курса МБФ гр.481 Б Аитова Юлия. - презентация

1 Гормоны коры надпочечников: глюкокортикоиды и минералкортикоиды Выполнила: студентка 4 курса МБФ гр.481 Б Аитова Юлия

2 Гормоны коры надпочечников можно разделить на 3 основных класса: Глюкокортикоиды – кортизол, кортикостерон – ПУЧКОВАЯ ЗОНА Минералкортикоиды – альдестерон, дезоксикортикостерон - КЛУБОЧКОВАЯ ЗОНА Андрогены

3 Регуляция образования кортизола:

4 Внутриклеточная локализация синтеза кортизола: 1 – аденилатциклазный комплекс 2 – холестеролэстераза 3 – протеинкиназа А 4 – холестеролдесмолаза Р450

5 Синтез минералкортикоидов стимулируется: Низкой концентрацией Na+ Высокой концентрацией К+ в плазме крови Простагландинами Е АКТГ Ангиотензином II и III

6 Молекулярный механизм действия кортикостероидов:

7 ГК-рецептор Иммуно- филин Hsp90 Hsp70 Олигомерный комплекс

8 Полагают, что эффекты глюкокортикоидов могут реализовываться на разных уровнях в зависимости от дозы. Например, при низких концентрациях глюкокортикоидов (> моль/л) проявляются геномные эффекты (для их развития требуется более 30 мин), при высоких внегеномные.

9 Основные эффекты глюкокортикоидов: Метаболические Противовоспалительные Иммуносупрессивные

10 Метаболические эффекты: Обмен углеводов Обмен липидов Высвобождение и обмен аминокислот Обмен нуклеиновых кислот

11 Обмен углеводов Усиление глюконеогенеза Стимуляция синтеза гликогена в печени Торможение расхода углеводов в периферических тканях Это действие, в основном, проявляется при голодании и недостаточности инсулина

12 Обмен липидов Стимуляция липолиза в конечностях Стимуляция липогенеза в других частях тела (лунообразное лицо, «безоновый» горб)

13 Обмен белков: угнетение синтеза и ускорения катаболизма белков, особенно в коже, в мышечной и костной ткани. Это проявляется мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, замедлением заживления ран.

14 Обмен нуклеиновых кислот В печени стимулирует синтез В мышцах, лимфоидной ткани, коже и кости тормозит синтез и стимулирует их распад

15 Обмен Са 2+ Глюкокортикоиды снижают всасывание кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костей и повышают выведение кальция почками, в результате чего возможно развитие гипокальциемии, гиперкальциурии, глюкокортикоидного остеопороза.

16 Противовоспалительные эффекты: подавление активности фосфолипазы А2. Опосредованное действие: они увеличивают экспрессию генов, кодирующих синтез липокортинов (аннексинов), индуцируют продукцию этих белков, один из которых липомодулин ингибирует активность фосфолипазы А2. Угнетение этого фермента приводит к подавлению либерации арахидоновой кислоты и торможению образования ряда медиаторов воспаления простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана, фактора активации тромбоцитов и др. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экспрессию гена, кодирующего синтез ЦОГ-2, дополнительно блокируя образование провоспалительных простагландинов.

17 Иммуносупрессивные эффекты: являются результатом подавления разных этапов иммунной реакции торможения миграции стволовых клеток костного мозга и В-лимфоцитов, подавления активности Т- и B-лимфоцитов, а также угнетения высвобождения цитокинов(ИЛ-1, ИЛ-2, интерферона-гамма) из лейкоцитов и макрофагов. Кроме того, глюкокортикоиды снижают образование и увеличивают распад компонентов системы комплемента, блокируют Fc-рецепторы иммуноглобулинов, подавляют функции лейкоцитов и макрофагов.

18 Противовоспалительные эффекты: улучшение микроциркуляции в очаге воспаления, вазоконстрикция капилляров, уменьшение экссудации жидкости. Стабилизация клеточных мембран, в т.ч. мембраны лизосом. Предотвращается выход лизосомальных ферментов и снижая тем самым их концентрацию в месте воспаления. Таким образом, глюкокортикоиды влияют на альтеративную и экссудативную фазы воспаления, препятствуют распространению воспалительного процесса.

19 Иммуносупрессивные эффекты: Ограничение миграции моноцитов в очаг воспаления и торможение пролиферации фибробластов обусловливают антипролиферативное действие. Глюкокортикоиды подавляют образование мукополисахаридов,ограничивая тем самым связывание воды и белков плазмы в очаге ревматического воспаления. Угнетают активность коллагеназы, препятствуя деструкции хрящей и костей при ревматоидном артрите. Противоаллергическое действие развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления пролиферации лимфоидной и соединительной ткани, уменьшения количества Т- и B-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

20 Сердечно-сосудистая система: Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина-II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

21 Препараты глюкокортикоидов: Минералкортикоидная активность отсутствует

22 Классификация по длительности действия ГК: - глюкокортикоиды короткого действия (T1/2биол. 8–12 ч): гидрокортизон, кортизон; - глюкокортикоиды средней продолжительности действия (T1/2биол. 18–36 ч): преднизолон, преднизон, метилпреднизолон; - глюкокортикоиды длительного действия (T1/2биол. 36–54 ч): триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон. Продолжительность действия глюкокортикоидов зависит от пути/места введения, растворимости лекарственной формы (мазипредон водорастворимая форма преднизолона), вводимой дозы. После приема внутрь или в/в введения продолжительность действия зависит от T1/2биол., при в/м введении от растворимости лекарственной формы и T1/2биол., после локальных инъекций от растворимости лекарственной формы и специфического пути/места введения.

23 Фармакокинетика препаратов глюкокортикоидов: В плазме глюкокортикоиды связаны с белками - транскортином и альбумином. Причем, если природные глюкокортикоиды связываются с белком на 90%, то полусинтетические глюкокортикоиды – на 40-60%. Этим обусловлена более высокая концентрация в тканях полусинтетических глюкокортикоидов и их более высокая активность. Глюкокортикоиды метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты - гидрокортизон и преднизолон, соответственно. Фторированные глюкокортикоиды (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения.преднизон гидрокортизонпреднизолонтриамцинолондексаметазонбетаметазон Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.

24 Синдром «отмены» Синдром «отмены» глюкокортикоидов: Тяжесть синдрома "отмены" зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях у больных после отмены глюкокортикоидов появляются слабость, недомогание, быстрая утомляемость, потеря аппетита, мышечные боли, обострение основного заболевания, повышение температуры. В тяжелых случаях, особенно при больших стрессах, может развиться классический аддисонический криз, сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами. Без введения глюкокортикоидов больные быстро погибают от острой сердечно-сосудистой недостаточности.криз

25 Синдром «отмены» Препараты глюкокортикоидов, как и естественные глюкокортикоиды, тормозят продукцию АКТГ, который в обычных условиях стимулирует кору надпочечников. При снижении продукции АКТГ постепенно развивается недостаточность надпочечников, которая и проявляется после отмены глюкокортикоидных препаратов.

26 Симптомы Адиссонического криза Внезапная сильная боль в ногах, пояснице или животе; Сильная рвота, понос, приводящие к дегидратации и развитию шока; резкое снижение артериального давления; потеря сознания; Острый психоз или спутанность сознания резкое снижение уровня глюкозы в крови; Гипонатриемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия; Коричневый налет на языке и зубах вследствие гемолиза

27 Показания: коллагенозы, ревматизм, ревматоидный артрит, бронхиальная астма, острый лимфобластный и миелобластный лейкоз, инфекционный мононуклеоз, экзема и другие кожные болезни, различные аллергические заболевания. при гемолитической анемии, гломерулонефрит, остром панкреатит, вирусном гепатит, ХОБЛ в фазе обострения, пневмония тяжелого течения. В связи с противошоковым эффектом глюкокортикоиды назначают для профилактики и лечения шока (посттравматического, операционного, токсического, анафилактического, ожогового, кардиогенного и др.).

28 Альдостерон Не имеет специфических транспортных белков, но быстро связывается с альбумином за счет слабых ковалентных связей

29 Механизм действия альдостерона

30 Регуляция альдостерона с помощью Ренин-Ангиотензиновой системы (РАС):

31 Основные эффекты альдестерона Повышение реабсорбции Na+ в почечных канальцах задержка NaCl Увеличение секреции К+, Н+

32 Недостаточность минералкортикоидов (Адиссонова болезнь): организм теряет способность удерживать необходимые количества натрия и воды; содержание калия, напротив, возрастает. СИМПТОМЫ: обезвоживание, гипотония, резкое снижение тонуса п двигательной активности мышц (адинамия), анемия, поносы. Прогрессирующее истощение (кахексия), расстройства деятельности нервной системы (апатия, бред, судороги) и сердца приводят к гибели. Это заболевание вызывает появление бронзовой окраски кожи, в связи с чем оно получило второе название бронзовая болезнь. Постоянная заместительная терапия минералкортикоидами необходимое условие поддержания жизни этих больных.

33 При избыточной продукции минералокортикоидов возникают: отеки, связанные с увеличением в организме количества натрия и задержкой воды повышение артериального давления гипокалиемия (уменьшение содержания в крови калия), которая обычно сопровождается мышечной слабостью и аритмиями.

34 Препараты минералкортикоидов: ДЕЗОКСИКОРТИКОСТЕРОНА АЦЕТАТ (Desoxycorticosteroni acetas). Прегнен-4-ол-21-диона- 3, 20 ацетат. Дезоксикортикостерона ацетат подобно естественным гормонам дезоксикортикостерону и альдостерону обладает свойством влиять на водообмен, баланс калия и натрия в крови, объём плазмы и артериальное давление. практически не влияет на углеводный обмен, пигментацию, эстрогенную и андрогенную активность.

35 Противопоказания: Гипертоническая болезнь Сердечная недостаточность с отёками Атеросклероз и кардиосклероз Стенокардия Нефрит Нефроз Цирроз печени

36 Препараты антагонистов кортикостероидов оказывают угнетающее действие на синтез гормонов коры надпочечников. Митотан, аминоглутетимид неселективные ингибиторы синтеза кортикостероидов, блокирующие превращение холестерина в прегненолон и вызывающие снижение синтеза всех гормонально активных стероидов. Они применяются при гормонально активной опухоли надпочечников, для лечения синдрома ИценкоКушинга. Аминоглутетимид применяется совместно с дексаметазоном для снижения или полной блокады продукциии эстрогенов и андрогенов у больных с карциномой молочной железы. Метирапон (в малых дозах) оказывает более селективное действие, угнетает синтез кортизола и кортикостерона, используется для диагностики и лечения синдрома ИценкоКушинга. Спиронолактон является селективным антагонистом альдостерона, используется в качестве диуретика.