Иммуномодуляторы. Иммуномодуляторы – это лекарственные препараты, восстанавливающие в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную. - презентация

1 иммуномодуляторы

2 Иммуномодуляторы – это лекарственные препараты, восстанавливающие в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту)

3 Классификация иммуномодуляторов 1.микробные, 2.тимические, 3.костномозговые, 4.цитокины, 5.интерфероны и индукторы 6.нуклеиновые кислоты и 7.химически чистые.

4 Иммуномодуляторы микробного происхождения Первый препарат - вакцина БЦЖ, 1.первое поколение - пирогенал и продигиозан - полисахариды бактериального происхождения. - пирогенность - применяются редко. 2.второе поколение - лизаты (Бронхо-мунал, ИPC-19, Имудон, Бронхо-Ваксом) и рибосомы (Рибомунил) бактерий, возбудителей респираторных инфекций Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influezae и др. - двойное назначение специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее). 3.третье поколение - Ликопид, - состоит из природного дисахарида – глюкозаминилмурамила и присоединенному к нему синтетического дипептида – L-аланил-D-изоглутамина.

5 главной мишенью для ИМ микробного происхождения являются фагоцитарные клетки. -усиливаются функциональные свойства фагоцитов (фагоцитоз и внутриклеточный киллинг поглощенных МО), -возрастает продукция провоспалительных цитокинов, необходимых для инициации гуморального и клеточного иммунитета. -увеличивается продукция антител, -активируется образование антигенспецифических Т-хелперов и Т- киллеров.

6 ликопид синтетический аналог мембранных фракций практически всех бактерий ИРС19 – смесь лизатов 19 штаммов бактерий. Состав обновляется регулярно в течение 3-5 лет. Повышает уровень секреторного иммуноглобулина А, фагоцитоз, усиливает выработку лизоцима, интерферона. разрешен у детей с 3-мес. В острой стадии заболевания применяется - 5 раз в день до исчезновения симптомов. Затем можно перейти на обучающую дозу. =бронхо-мунал - системный

7 имудон содержит 13 штаммов бактерий. в состав этого препарата входит лактобактерия. Enterococcus fekalis, Enterococcus sangvinis, золотистый стафилококк, Klebsiella pneumonie, коринебактерия дифтерии. Candida albikans (гепон). повышает уровень иммуноглобулина А, фагоцитоз и усиливает выработку лизоцима. лечение по 6 таблеток в день и с целью профилактики.

8 На время выработки секреторных антител уходит от 10 до 20 дней. Поэтому от начала применения топического бактериального лизата максимальное нарастание фракции секреторных антител, комплемента, лизоцима наступает на 10 сутки. И будет продолжаться еще в течение 3-х месяцев. Профилактика 2 раза в году. -в середине августа и затем 2 курс профилактики проводить в начале декабря

9 тимические препараты 1.Первое поколение - Родоначальник в России – Тактивин - комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. комплекс тимических пептидов - Тималин, Тимактид и др., экстракты тимуса – Тимостимулин и Вилозен. Клиническая эффективность высока, но у них есть один недостаток: - неразделенная смесь биологически активных пептидов, достаточно трудно поддающихся стандартизации. 2. препараты II и III поколений – синтетические аналоги природных гормонов тимуса или их фрагментов, обладающих биологической активностью. На основе одного из фрагментов, активного центра тимопоэтина, был создан синтетический гексапептид - Иммунофан. тимоген

10 Иммунофан создан в ЦНИИ эпидемиологии Минздрава РФ. синтетическое производное тимопоэтина (аргинил α-аспартил лизил валил тирозил аргинин), обладающее тимической активностью. стимулирует выработку ИЛ-2, регулирует синтез ФНО, способствует восстановлению продукции тимулина. иммуномодулирующее действие (прямое и опосредованное) практически на все иммунокомпетентные клетки

11 главной мишенью для ИМ тимического происхождения являются Т-лимфоциты. При исходно пониженных показателях - повышают количество Т-клеток и их функциональную активность. Фармакологическое действие синтетического тимусного дипептида Тимогена - повышение уровня циклических нуклеотидов по аналогии с эффектом тимусного гормона тимопоэтина, что ведет к стимуляции дифференцировки и пролиферации предшественников Т-клеток в зрелые лимфоциты. повышает уровень иммуноглобулина в слюне и в полости носа

12 препараты костно-мозгового происхождения Родоначальник - МИЕЛОПИД - комплекс биорегуляторных пептидных медиаторов – миелопептидов (МП). Различные МП влияют на разные звенья иммунной системы: i.одни повышают функциональную активность Т- хелперов; ii.другие подавляют пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижают способность опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции; iii.третьи стимулируют фагоцитарную активность лейкоцитов. Например, препарат Серамил, обладающий антибактериальным действием, препарат Бивален – противоопухолевым эффектом.

13 Фармакологическое действие Миелопида В организме мишенью этого препарата считаются В-лимфоциты. При нарушении иммуно- или гемопоэза введение Миелопида ведет к усилению общей митотической активности клеток костного мозга и направлению их дифференцировки в сторону зрелых В-лимфоцитов повышает синтез антител и функциональную активность макрофагов

14 цитокины эндогенные иммунорегуляторные молекулы - основа для создания 1.Естественных - ЛЕЙКИНФЕРОН и СУПЕРЛИМФ 2.рекомбинантных иммуномодулируюших препаратов– БЕТА-ЛЕЙКИН, РОНКОЛЕЙКИН И ЛЕЙКОМАКС (молграмостим).

15 Для цитокиновых препаратов естественного происхождения, содержащих достаточно большой набор цитокинов воспаления и первой фазы иммунного ответа, характерно многогранное воздействие на организм человека. Эти препараты действуют на клетки, участвующие в воспалении, процессах регенерации и иммунном ответе

16 НЕЙПОГЕН (филиграстим Г-КФС) рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор 5 показании к применению: острый миелобластныи лейкоз нейтропения индуцированная химиотерапией трансплантация костного мозга мобилизация клеток предшественниц гемопоэза из периферической крови тяжелая хроническая нейтропения

17 нейпоген вызывает быстрое, дозозависимое увеличение числа нейтрофилов в циркулирующей крови за счет: 1.укорочения времени созревания нейтрофилов 2.увеличения числа делений клеток-предшественниц гранулопоэза 3.ускорения выхода нейтрофилов в периферическую кровь усиливает функции зрелых нейтрофилов: a)хемотаксис и фагоцитоз b)проникновение в ткани

18 ХИМИЧЕСКИ ЧИСТЫЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ 1. низкомолекулярные и 2.высокомолекулярные.

19 химически чистые иммуномодуляторы низкомолекулярные - ряд известных лекарственных средств, дополнительно обладающих иммунотропной активностью. Родоначальник - левамизол (Декарис) – фенилимидотиазол, противоглистное средство - иммуностимулирующие свойства. Галавит – производное фталгидразида. - наличие не только иммуномодулирующих, но и выраженных противовоспалительных свойств. три синтетических олигопептида: Гепон, Глутоксим и Аллоферон

20 ГАЛАВИТ действует на моноцитарно-макрофагальное звено иммунитета: повышает уровень иммуноглобулинов класса G Регулирует пролиферативную активность NК-клеток; Стимулирует синтез альфа- и гамма-интерферона; Регулирует пролиферативную функцию Т-лимфоцитов; Повышает неспецифическую защиту организма. Регулирует синтез цитокинов макрофагами (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО- альфа и др.) и лимфоцитами (ИЛ-2); Стимулирует бактерицидную активность нейтрофилов крови, усиливает фагоцитоз; Регулирует репарацию тканей, уменьшает образование рубцов при заживлении;

21 Средство местного действия - Гепон. повышает функциональную активность фибробластов и эпителиоцитов, - устойчивость к инфицированию и повышает способность эпителиальных покровов к регенерации. легко всасывается через эпителий, эффективно воздействуя на местную защиту против бактерий, вирусов и грибов. тормозит репликацию вируса в инфицированных клетках. эффективен и при острых воспалительных процессах - предотвращает переход в хроническое. примочки или инстиляции 0,04% раствором Гепона. Сразу после курса терапии исчезают признаки воспаления, споры и мицелий гриба со слизистой почти у всех наблюдаемых пациентов с сохранением эффекта и через месяц после лечения.

22 высокомолекулярные, химически чистые иммуномодуляторы направленный химический синтез -ПОЛИОКСИДОНИЙ. -N-оксидированное производное полиэгиленпиперазина с ММ около 100 kD. Спектр действия на организм: иммуномодулируюшее, детоксицирующее, антиоксидантное и мембрано-протекторное

23 действие Полиоксидония: повышение способности нейтрофилов захватывать и убивать поглощенный Staphylococcus aureus (как здоровых доноров, так и больных хронической гранулематозной болезнью); эффект на продукцию провоспалительных цитокинов МНФК - понижением повышенных и повышением пониженных уровней ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО; усиление цитотоксической активности NK-клеток, особенно при ее исходно пониженном уровне; активация резидентных макрофагов РЭС, - быстрой элиминации из организма чужеродных частиц; повышение естественной резистентности организма к бактериальным и вирусным инфекциям; усиление антителообразования к Т-зависимым и Т- независимым антигенам как животного, так и микробного происхождения

24 интерфероны и индукторы интерферонов. главное фармакологическое свойство - противовирусный эффект однако интерфероны как составная часть общей цитокиновой сети организма являются иммунорегуляторными молекулами, оказывающими действие на все клетки иммунной системы

25

26 Интерферон-аИнтерферон-γ Стимуляция выработки противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-а и др.) экспрессии АГ HLA I класса функций МФ дифференцировки В- лимфоцитов экспрессии АГ HLA II класса всех функций МФ и НФ продукции преимущественно Т- хелперов I типа

27 при хронической вирусной инфекции наблюдается глубокое угнетение синтеза ИФН-α и γ, у больных с аутоиммунными заболеваниями нередко подавлена продукция ИФН-α, а у онкологических больных ИФН-γ

28 показания ИФН-α -в лечении хронических лейкозов, миеломной болезни, меланомы, рака почки и мочевого пузыря и некоторых других онкологических заболеваний. При хроническом миелолейкозе и волосатоклеточном лейкозе первая линия терапии. ИФН-α - базисная терапия больных вирусными гепатитами В, С и D

29 Препараты Тип ИФН ФирмаСтрана Роферон-Аа-2а«Roche»Швейцария Интрон Аа-2Ь«Schering-Plough»США Реальдирона-2Ь«Biofa»Литва Альфаферона«Alpha Wassermann»Италия Вэллферонап-1«GlaxoWellcome» Великобритания Бетаферонβ-tb«Schering»Германия Виферона-2ЗАО «БКИ»Россия Реаферона-2НПО «Вектор»Россия

30 ПЭ лихорадка, головные боли, головокружение, миалгии, артралгии, вегетативные расстройства (изменение АД, ЧСС и др.), депрессия, нарушение аппетита, реже диспепсические явления. Эти симптомы преходящие и часть из них могут быть сняты назначением НПВС. угнетение кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения), кожные реакции (зуд, сыпь разнообразного характера), алопеция. При длительном применении ИФН, особенно в высоких дозах, возможны нарушения иммунного статуса, - фурункулезом, другими гнойничковыми и вирусными поражениями кожи. Реже возникают такие осложнения, как аутоиммунный тиреоидит, острая почечная недостаточность, витилиго и др.

31 Низкомолекулярные индукторы интерферона Препараты Клетки- продуценты Тип ИФН Время максимального ответа Путь введения Кагоцел (госсипол) НФ, МФ, меньше В- клетки Поздний α/β 2448 ч (циркуляция 1 нед) Внутрь, 1 раз в неделю Камедон (неовир, циклоферон) НФ, МФ, меньше В- клетки Ранний α 2ч (циркуляция 24ч) Подкожно, внутримышечно через 48 ч Амиксин (класс флуоренов) Т-клетки без вспомогательн ых клеток Поздний α/β1018ч (циркуляция 48ч) Внутрь, ректально; через 3 дня

32 Высокомолекулярные индукторы интерферона Ларифан (2- спиральная РНК) Т-клетки, ΗΦ,ΜΦ Ранний α/β 4 6ч (циркуляция до 24 ч) Наружно мазь, ежедневно; п\к, в\м через 34 дня; интраназально аэрозоль, ежедневно Ридостин (2- спиральная РНК) Т-, В- клетки, НФ, МФ, фибробласты Ранний α/β4 8чВ\м через 4 5 дней; интраназально аэрозоль

33 стимулируют образование эндогенного интерферона продигиозан, полудан, арбидол, глимурид

34

35 Циклоферон эффект сохраняется в течение 3-х суток, индуцирует высокие титры гамма-ИФН в органах и тканях (слизистая тонкого отдела кишечника, селезенка, печень, легкие), активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов, преодолевает ГЭБ. активирует Т-лимфоциты и NK-клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров. эффективен в отношении вирусов клещевого энцефалита, гриппа, гепатита, герпеса, цитомегаловируса, ВИЧ, вируса папилломы и др. Обладает прямым противовирусным действием, подавляя репродукцию вируса на ранних сроках (1-5 сутки), снижая инфекционность вирусного потомства, - образование дефектных вирусных частиц. Повышает неспецифическую резистентность организма в отношении вирусных и бактериальных инфекций.

36 Интерферонсодержащие препараты, но не интерфероногены, как системные средства, оказывают лечебный, и в том числе иммуномодулирующий эффект при вирусной, например, герпетической этиологии воспалительных процессов урогенитальной сферы.

37 В применении индукторов ИФН существует два «камня преткновения»: 1. Фаза гипореактивности (после повторного введения препарата); - длительная и глубокая гипореактивности клеток- продуцентов ИФН (для уменьшения продолжительности фазы гипореактивности - тимические гормоны) 2. «Неотвечаемость>> на тот или иной индуктор (при первом введении). также нередкая ситуация при лечении больных с ИФН-дефицитным синдромом. (чередование приема двух разных индукторов ИФН или индуктора и экзогенного ИФН).

38

39 химически чистые ИМ низкомолекулярные

40 3-L-пироглютамат-L-тиазолидин-4-карбоксильная кислота

41 применение пидотимода позволило значительно снизить заболеваемость детей - фаринго-тонзиллярные инфекции : в течение 2 месяцев лечения ( 186 случаев против 278 в группе плацебо, р < 0,01 ) и в контрольный период наблюдения ( 129 случаев против 276 в группе плацебо, р < 0,01 )

42 Клиническое применение иммуномодуляторов вторичные иммунодефициты (частые рецидивирующие, трудно поддающимися лечению и-в заболеваниями всех локализаций и любой этиологии). Основа хронического и-в процесса - изменения в иммунной системе, которые являются одной из причин персистенции этого процесса.

43 некоторые общие принципы применения ИМ у больных с вторичной иммунологической недостаточностью ИМ назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными средствами. Целесообразно как можно раньше, с первого дня применения химиотерапевтического этиотропного средства, назначать ИМ. ИМ, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным на основании клинической картины.

44 При проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания, иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии. Понижение какого-либо параметра иммунитета, выявленное при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не обязательно является основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии.

45 Иммуносупрессоры сильной иммунодепрессивный активностью отличаются цитостатические вещества - противоопухолевые средства (циклофосфан, хлорбутин, тиофосфамид, проспидин); к ним же относятся антиметаболиты (6-меркаптопурин, 5- фторурацил) и некоторые антибиотики (актиномицин). Препараты этих групп применяются в настоящее время как иммунодепрессанты. Специальным иммунодепрессивным препаратом является азатиоприм, который по строению и действию близок к цитостатическому препарату 6-меркаптопурину.

46 Иммунодепрессивные препараты эффективны для преодоления тканевой несовместимости и лечения аутоиммунных заболеваний. Однако существующие в настоящее время препараты не обладают достаточной избирательностью действия, их применение сопровождается выраженными ПЭ: 1.Угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения) 2.активация вторичной инфекции, развитие септицемии, а при длительном применении - развитие злокачественных новообразований. 3.Возможно подавление продукции интерферона. Иммунодепрессанты должны применяться по строгим показаниям.