Коваль А. Н. (C), 20072 07.06.2014 Содержание Основные функции мышечной системы Общая характеристика мышечной ткани Гипокинезия. Механизм развития ГКС. - презентация

1

2 Коваль А. Н. (C), Содержание Основные функции мышечной системы Общая характеристика мышечной ткани Гипокинезия. Механизм развития ГКС Поперечно-полосатые мышцы Скелетные мышцы (2 типа) Сердечная мышца Особенности биохимии миокарда Двигательная функция Субстраты метаболизма Энергетический резерв: Креатинфосфат Энергетический метаболизм мышц Дипептиды: анзерин и карнозин Цикл пуриновых нуклеотидов Пути утилизации АТФ в мышце Электромеханическое сопряжение Механизм электромеханического сопряжения Ca2+ - ключевой элемент электромеханического сопряжения Ригорный комплекс (трупное окоченение) Мышечные белки Актин Строение тонкого филамента Миозин Общее строение скелетных мышц. Строение мышечной клетки Транспорт Ca2+ в СР Потенциал-зависимые Ca2+ каналы (дигидропиридиновые рецепторы, DHPR) Нифедипин Патологии DHPR Ca2+ каналы – рианодиновые рецепторы Рианодин Строение RYR Патологии RYR Кальсеквестрин Кальмитин Патологии кальсеквестрина Остальные белки мышц Белки, связанные с миозином Белки, связанные с актином Строение актинонов Роль актинонов и паратропомиозина Динамика тайтина Система филаментов тайтин-небулин Особенности сокращения гладкой мускулатуры Сокращение гладких мышц Биохимические основы развития сердечной недостаточности (СН) Разобщение дыхания и фосфорилирования Формирование кислородного голода в миокарде Роль Ca2+ в снижении функциональности миокарда Последовательность событий в формировании СН Биохимическое обоснование коррекции СН Воздействие радионуклидов на энергетический метаболизм мышечной ткани (1) Заключение

3 Коваль А. Н. (C), Основные функции мышечной системы движение, стимуляция метаболизма, стимуляция вегетативных функций.

4 Коваль А. Н. (C), Общая характеристика мышечной ткани % от массы тела У детей – 25 %, у пожилых – 35 % Высокий КПД: 40-50% Относительная автономия.

5 Коваль А. Н. (C), Гипокинезия Гипокинезия – существенное ограничение двигательной активности. Объем двигательной активности за последние 100 лет уменьшился в 20 раз. Последствия гипокинезии сказываются практически на всех органах – гипокинетический синдром (ГКС).

6 Коваль А. Н. (C), Патогенез ГКС (1-й этап) Дефицит проприоцептивной информации Стресс (как реакция организма на недостаток проприоцептивной информации) Эффекты континсулярных гормонов: катехоламинов, T 3, T 4, глюкокортикоидов и др. Активация протеолиза, липолиза, ГНГ Увеличение концентрации ЖК в крови Разобщение окисления и фосфорилирования Усиление катаболических процессов в организме Увеличение теплопродукции

7 Коваль А. Н. (C), Механизм развития ГКС ЦНС Мышцы Эндокринные железы ТТГ, T3, T4, СТГ, АКТГ, кортизол Адреналин Стресс Глюкоза Жиры Глицерин ЖК O/P O2O2 Инсулин ГНГ Белки АМК

8 Коваль А. Н. (C), Патогенез ГКС (2-й этап) Увеличение потребления кислорода (гипокинетический парадокс) Снижение массы мышечной ткани протеолиз Резорбция костной ткани, остеопороз, ухудшение минерального обмена. снижение физ. нагрузки, пьезоэлектроэффект. Потеря с мочой электролитов Na +, K +, Ca 2+ Как следствие уменьшения количества клеток Увеличение частоты спонтанных мутаций Следствие высокой концентрации NADH генерация АФК.

9 Коваль А. Н. (C), Патогенез ГКС (вывод) Гипокинетический синдром – диссипативный процесс, вызывающий распад структуры и превращающий ее в тепло, рассеивающееся в окружающей среде.

10 Коваль А. Н. (C), Поперечно-полосатые мышцы 1. Скелетные мышцы Скелетные мышцы 1. Белые мышцы (быстрые) 2. Красные мышцы (медленные) 2. Сердечная мышца Сердечная мышца

11 Коваль А. Н. (C), Скелетные мышцы (2 типа) Красные мышцы, способные к продолжительной деятельности. Богаты гемопротеидами: Хорошее кровоснабжение – гемоглобин. Запас кислорода – миоглобин. Большое количество митохондрий – цитохромы. Преобладает аэробный метаболизм, главный энергоресурс – окисление жиров. Белые мышцы, функционирующие в импульсном режиме (недолго и быстро). Главный энергоресурс – запасы гликогена, анаэробный гликолиз.

12 Коваль А. Н. (C), Скелетные мышцы: белые, быстрые большой, запас эндогенный субстратов (гликоген, креатинфосфат), хорошо развит саркоплазматический ретикулум (СР), основной энергетический процесс – анаэробный гликолиз

13 Коваль А. Н. (C), Скелетные мышцы: красные, медленные Малый, хорошо кровоснабжаются, много митохондрий, СР менее развит, активна Ca 2+ -АТФаза, запасы эндогенного субстрата – жир (ТГ), Энергообеспечение – аэробные процессы

14 Коваль А. Н. (C), Различия красных и белых мышц Характеристики КрасныеБелые Относ. волокон Малый Большой Тип сокращения МедленноеБыстрое (в 5 раз быстрее) Васкуляризация ВысокаяСлабее Митохондрии МногоМало Миоглобин МногоМало Главный энергорезерв Жировые запасы Гликоген в мышцах Главный источник АТФОкисление жирных кислот (аэробный процесс) Гликолиз (анаэробный процесс)

15 Коваль А. Н. (C), Сердечная мышца Сочетают свойства обоих волокон Значительное количество митохондрий до 25-30%. Кардиомиоциты рано перестают делиться. Очень быстрая замена белков, особенно сократительных Полная замена за один месяц.

16 Коваль А. Н. (C), Особенности биохимии миокарда Аэробная ткань (7-20% всего кислорода) аэробные изоферменты. ЛДГ1 и ЛДГ2 КФК2 (MB-изоформа). Высокая скорость ЦТК, -окисления ЖК, очень низкая – анаэробного гликолиза. Энергосубстраты – ЖК, глюкоза, лактат. Кетоновые тела. Особенно активно из крови миокард извлекает ненасыщ. ЖК – олеиновую кислоту. Интенсивный метаболизм АМК АлАТ, АсАТ. СР развит хорошо, однако Ca 2+ поступает из внеклеточной среды. На сарколемме высокая активность АТФ-аз.

17 Коваль А. Н. (C), Двигательная функция Главная функция мышц. Мышечное сокращение обеспечивается особыми белками и требует наличия ионов Ca 2+. Клинические аспекты: Некоторые мышечные нарушения (миодистрофия Дюшенна, злокачественная гипертермия, кардиомиопатии сердечного клапана)

18 Коваль А. Н. (C), Субстраты метаболизма Мышечная ткань использует разные субстраты метаболизма: глюкозу, жирные кислоты, кетоновые тела. Скелетные мышцы различаются по энергозатратам в зависимости от их активности. В покоящейся мышце главным энергетическим субстратом являются жирные кислоты: При физической нагрузке главным субстратом становится глюкоза. Поэтому в мышцах имеется значительный запас гликогена.

19 Коваль А. Н. (C), Субстраты метаболизма: Гликоген мышечной ткани В скелетных мышцах хранится около ¾ всего гликогена организма. В печени – большая часть из оставшейся ¼. Глюкоза не может выйти из мышц, так как в мышцах отсутствует фермент глюкозо-6- фосфатаза.

20 Коваль А. Н. (C), Субстраты метаболизма: лактат, аланин, циклы Кори и Фелига При физической нагрузке скорость анаэробного гликолиза в мышце выше, чем цикла Кребса лактат накапливается и выходит из клеток. Другой продукт метаболизма – аланин – образуется при переаминировании пирувата. И лактат, и пируват транспортируются с кровотоком в печень, где снова превращаются в глюкозу (ГНГ). Глюкозо-лактатный цикл (Кори). Глюкозо-аланиновый цикл (Фелига).

21 Коваль А. Н. (C), Субстраты метаболизма: Белки Мышечные белки также могут использоваться для энергообеспечения. Однако этот процесс энергетически невыгоден и вреден – снижает шансы на выживаемость организма. Поэтому катаболизм мышечных белков в нормальном состоянии минимален, увеличивается лишь в крайнем случае (напр. при голодании).

22 Коваль А. Н. (C), Энергетический резерв: Креатинфосфат В мышцах, наряду с АТФ, имеется дополнительный энергетический резерв – креатинфосфат (КФ).

23 Коваль А. Н. (C), Энергетический резерв: Креатинфосфат Содержание КФ может в 5-7 раз превышать концентрацию АТФ. Высокая концентрация в клетке АТФ невозможна – тормозятся основные пути энергетического метаболизма. КФ быстро расходуется в начальном периоде физической нагрузки, поэтому, как и запасы гликогена, должен восполняться в периоде покоя.

24 Коваль А. Н. (C), Энергетический метаболизм мышц При интенсивной мышечной работе: АТФ 4- АДФ 3- + Фн 2- + H + актомиозин проявляет свойства АТФ- азы;

25 Коваль А. Н. (C), Дипептиды: анзерин и карнозин Закислению препятствуют буферные дипептиды анзерин и карнозин, содержащие гистидин.

26 Коваль А. Н. (C), Энергетический метаболизм мышц (прод.) Скорость гидролиза АТФ превышает скорость его синтеза. АДФ накапливается, но не используется ни в каких реакциях, кроме аденилаткиназной: 2 АДФ АТФ + АМФ (миоаденилаткиназа) В ходе аденилаткиназной реакции накапливается АМФ. Снижает его концентрацию фермент АМФ-дезаминаза: АМФ ИМФ + NH 3

27 Коваль А. Н. (C), Цикл пуриновых нуклеотидов

28 Коваль А. Н. (C), Энергетический метаболизм мышц (продолжение) Выделяющийся аммиак должен элиминировать в виде глутамина, аспарагина или аланина. Глу + NH 3 + АТФ Глн + АДФ + Фн (глутамин- синтетаза) Асп + Глн Асн + Глу (аспарагин-синтетаза) ПВК + Глу Ала + -кетоглутарат (аланин- аминотрансфераза) Эти аминокислоты с кровотоком достигают печени, где используются как субстраты ГНГ. Т. обр., мышцы играют важную роль в межорганном обмене субстратами (циклы Кори и Фелига).

29 Коваль А. Н. (C), Пути утилизации АТФ в мышце 1. Механическая работа – мышечное сокращение. 2. Работа АТФ-аз, обеспечивающая электрическую составляющую: 1. Na + /K + -АТФ-аза – способствует поддержанию потенциала покоя; транспорт субстратов. 2. Ca 2+ -АТФ-аза – мышечное расслабление, 3. Mg 2+ -АТФ-аза – стабилизация АТФ, и т.д. 3. Расслабление мышц – АТФ-зависимый процесс (откачивание Ca 2+ из саркоплазмы)

30 Коваль А. Н. (C), Метаболизм АКРУЦ в мышцах Мышцы – наиболее важный участок деградации аминокислот с разветвленной углеводородной цепью (АКРУЦ): вал, иле, лей. Эти соединения катаболизируют до сукцинил-КоА (иле, вал) и ацетил-КоА (лей).

31 Коваль А. Н. (C), Метаболизм белков и аминокислот в мышцах

32 Коваль А. Н. (C), Электромеханическое сопряжение Процесс преобразования нервного импульса в мышечное сокращение носит название электромеханическое сопряжение.

33 Коваль А. Н. (C), Механизм электромеханического сопряжения Na + Ca 2+ (out) Ca 2+ (in) ЦТК АТФ АДФ + Ф н Ca 2+ /КМ TnC TnI TnT TM Актин Миозин Актомиозин цАМФ IP 3 ТГ ЖК Гликоген Гл Ац-КоА ПВК СР Ca 2+ K+ Δψ адреналин Мх O2O2 ОА ДЦ H2OH2OCO 2 АТФАДФ + Ф н Na + -K + - АТФаза PKC PKA

34 Коваль А. Н. (C), Ca 2+ - ключевой элемент электромеханического сопряжения Ca 2+ in – М. Ca 2+ out – М Кальций является активатором ряда ферментов: Дегидрогеназ ЦТК : пируват-ДГ, изоцитрат-ДГ и - кетоглутарат-ДГ, (малат-ДГ – в нек. тканях); Триглицеридлипазы. Кальций-кальмодулинзависимых киназ (характерно для гладкой мускулатуры) Кальмодулин (КМ) – белок консервативный. Связывает 4 иона кальция.

35 Коваль А. Н. (C), Ригорный комплекс (трупное окоченение) Ригорный комплекс образуется в результате нарастающего дефицита кислорода АТФ Ca 2+ актомиозиновый комплекс не диссоциирует. Через 2-3 часа ригорный комплекс разрушается (действие лизосомальных протеаз) ткани мышц снова становятся мягкими.

36 Коваль А. Н. (C), Мышечные белки Мышцы содержат уникальный набор белков, которые можно разделить на следующие группы: Сократительные: актин и миозин. Регуляторные: Основные: Тропомиозин, тропонины (I, C, T) Минорные: Миомезин; креатинкиназа; M-, C-, F-, H-, I-белки; -, -, -актинины, филамин, паратропомиозин. Белки цитоскелета: Тайтин-1, тайтин-2, небулин, винкулин, десмин (скелетин), виментин, синемин, Z-протеин, Z-nin, дистрофин.

37 Коваль А. Н. (C), Другая классификация мышечных белков Белки саркомеров: белки толстых филаментов: миозин, связанные с миозином белки (C, F, H, I); белки тонких филаментов: актин (G, F), -тропомиозин, тропонин (I, T, C), актинины (α-, β-, γ-), ABP (филамин), паратропомиозин. белки саркомерного цитоскелета: тайтин (коннектин); миомезины – белки, ассоциированные с тайтином. Белки диска Z: -актинин, филамин, небулетте, телетонин и миотилин. Несаркомерные белки. Белки филаментов – десмин. Белки микрофиламентов: -актин. Белки микротрубочек – тубулин. Белки, обеспечивающие интеграцию компонентов: Дистрофин, - и -интегрины, винкулин, талин, тенсин, пахиллин, зиксин.

38 Коваль А. Н. (C), Актин Длинный, закрученный белок (фибриллярный актин, F-актин) составленный из мономеров глобул (G- актин). Мономера G-актина состоит из двух доменов. Молекулярная масса D.

39 Коваль А. Н. (C), Актин (продолжение) Связывание АТФ мономером G-актина вызывает полимеризацию (т.е., формирование F-актина). АДФ, образующийся после гидролиза АТФ, остается связанным с актином. F-актин образует двойную спираль. Каждая субъединица актина в тонком филаменте содержит участок, способный связываться с миозином.

40 Коваль А. Н. (C), Строение тонкого филамента Тонкие филаменты состоят из: Спирали F-актина Тропомиозина (фибриллярный димерный белок, уложенный вдоль желоба актиновой спирали) И трех белков, называемых тропонинами I, C и T. Тропомиозин и тропонины препятствуют связыванию актина с миозиновыми головками, пока концентрация ионов кальция меньше М. В покоящейся мышце концентрация Ca 2+ ~10 -7 M.

41 Коваль А. Н. (C), Миозин Молекула миозина состоит из 6 полипептидных цепей: двух идентичных тяжелых цепей (M = 230,000). И четырех легких цепей (M = 20,000). Весь молекулярный комплекс имеет молекулярную массу 540,000.

42 Коваль А. Н. (C), Myosin (contd) The heavy chains have long -helical tails and globular head domains. The -helical tails are interwound into a two-strand coiled coil and the light chains are bound to the globular head domains. Between each head domain and tail domain is a flexible

43 Коваль А. Н. (C), Light and Heavy Meromyosines The myosin molecule can be cleaved by proteases. The tail domain can be cleaved at a specific point by trypsin to yield fragments called light meromyosin and heavy meromyosin.

44 Коваль А. Н. (C), Domains of the Myosin Myosin exhibits aspects of both fibrous and globular proteins, and its functional domains play quite different roles. The tail domains have a pronounced tendency to aggregate, causing myosin molecules to form thick bipolar filaments. The head domains, with their attached light chains, are often called headpieces; they have a strong tendency to bind to actin.

45 Коваль А. Н. (C), Общее строение скелетных мышц Скелетные поперечнополосатые мышцы состоят из параллельных пучков мышечных волокон. Каждое волокно – одна большая многоядерная клетка. Большую часть объема мышечных клеток занимают миофибриллы толщиной 1-2 мкм, простирающиеся на всю длину мышечного волокна. Функциональной единицей мышечной клетки является саркомер.

46 Коваль А. Н. (C), Muscle Fiber Structure Myofibrils have thin filaments composed of actin and thick filaments composed of myosin. Arrangement of the thick and thin filaments in a myofibril produces the distinctive pattern.

47 Коваль А. Н. (C), Строение мышечной клетки Поперечные трубочки (Т-трубочки) – впячивания сарколеммы в мышечное волокно, располагаются в Z- линиях, контактируют с цистернами саркоплазматического ретикулума, образуя триады.

48 Коваль А. Н. (C), Транспорт Ca 2+ в СР

49 Коваль А. Н. (C), Release and recovery of Ca 2+ ions by the SR Depolarization of a muscle cell (step 1) induces the release of Ca 2+ ions stored in the SR via Ca 2+ release proteins in the SR membrane (step 2). Subsequently, Ca 2+ ATPases in the SR membrane pump Ca 2+ ions from the cytosol back into the SR, restoring the cytosolic Ca 2+ concentration to its resting level within about 30 milliseconds (step 3).

50 Коваль А. Н. (C), Потенциал-зависимые Ca 2+ каналы (дигидропиридиновые рецепторы, DHPR) Олигомеры – 2 большие субъединицы ( -1 и -2) и 3 малые (,, и ) Выполняют ключевую роль в электромеханическом сопряжении. Чувствительны к блокаторам кальциевых каналов (1,4- дигидропиридины - нифедипин).

51 Коваль А. Н. (C), Нифедипин Нифедипин с высоким сродством связывается с DHPR T-трубочек.

52 Коваль А. Н. (C), Патологии DHPR Гипокалиемический периодический паралич; Предрасположенность к тиротоксическому периодическому параличу; Предрасположенность к злокачественной гипертермии.

53 Коваль А. Н. (C), Ca 2+ каналы – рианодиновые рецепторы Ca 2+ -каналы саркоплазматического ретикулума – рианодиновые рецепторы (RYR) – главный источник кальция для мышечного сокращения. Известны 3 изоформы этих рецепторов: RYR1, RYR2 and RYR3. RYR1 – в скелетной мускулатуре, RYR2 – в миокарде, RYR3 – в головном мозгу.

54 Коваль А. Н. (C), Рианодин Рианодин – растительный алкалоид, связывается с RYR и модулирует его действие.

55 Коваль А. Н. (C), Строение RYR

56 Коваль А. Н. (C), Патологии RYR RYR1: Предрасположенность к злокачественной гипертермии; Миопатии с внешней офтальмоплегией. RYR2: Желудочковая тахикардия, полиморфная стресс- индуцированная тахикардия; Семейная аритмогенная правожелудочковая дисплазия. При сердечной недостаточности RYR2 гиперфосфорилирован под действием протеинкиназы А, что приводит к нарушению функции канала и повышенной чувствительности к активации кальцием.

57 Коваль А. Н. (C), Ryanodine Receptor 1 (RYR1) 5,032-amino acid protein; molecular mass of kD, which is made without an N-terminal sequence potential transmembrane sequences. Hydrophilic part of the protein constitutes the cytoplasmic domain. Potential calmodulin-binding sites. Abnormalities: Central core disease; Susceptibility to malignant hyperthermia; Minicore myopathy with external ophthalmoplegia.

58 Коваль А. Н. (C), Central Core Disease Central core disease is characterized pathologically by the presence of central core lesions extending the length of type I muscle fibers. The cores are regions of sarcomeric disorganization, absent mitochondria, and lack of oxidative activity. Ultrastructural studies show changes in the sarcoplasmic reticulum and t-tubules. Central core disease is one of the conditions that produces the floppy infant. Central core disease was the first described (Shy and Magee, 1956) example of a stationary muscle disorder. Central core disease can be caused by mutation in the ryanodine receptor-1 gene (RYR1).

59 Коваль А. Н. (C), Ryanodine Receptor 2 (RYR2) The channel is a tetramer comprised of 4 RYR2 polypeptides and 4 FK506-binding proteins. Protein kinase A phosphorylation of RYR2 dissociates FKBP12.6 and regulates the channel open probability (Marx et al., 2000). Abnormalities: Ventricular tachycardia, stress-induced polymorphic (autosomal dominant); Familial arrhythmogenic right ventricular dysplasia; In failing human hearts RYR2 is PKA hyperphosphorylated, resulting in defective channel function due to increased sensitivity to calcium- induced activation.

60 Коваль А. Н. (C), Ryanodine Receptor 3 (RYR3) Last time it was found new ryanodine receptor 3. The novel ryanodine receptor is expressed mainly in brain. 4,872 amino acids; shared characteristic structural features with the skeletal muscle (RYR1) and cardiac (RYR2) ryanodine receptors. The brain ryanodine receptor gene is transcribed in smooth muscle, also in skeletal muscle during the postnatal phase of muscle development. At the moment being RYR3 is studied actively.

61 Коваль А. Н. (C), Кальсеквестрин Кальсеквестрин (CASQ) – кислый гликопротеин, находящийся в просвете терминальных цистерн саркоплазматического ретикулума, связывает ионы кальция и выполняет запасающую функцию. 2 изоформы: CASQ1 - в скелетных мышцах, CASQ2 - в сердечной мышце.

62 Коваль А. Н. (C), Кальмитин Кальмитин – митохондриальный кальций-связывающий белок, специфичный для быстрых белых мышц. Отсутствует у пациентов с миодистрофиями Дюшенна и Беккера.

63 Коваль А. Н. (C), Патологии кальсеквестрина Миссенс-мутация в гене CASQ2 – причина аутосомального рецессивного заболевания у бедуинов Израиля катехоламин- индуцируемая полиморфная желудочковая тахикардия.

64 Коваль А. Н. (C), Остальные белки мышц Основные белки мышц: Миозин и актин – 65% Тропомиозин и тропонины – 5%. Остальные белки -25% (выполняют важные функции в поддержании мышечной структуры и регуляции мышечного сокращения). Регуляторные белки разделяются на: Связанные с миозином; Связанные с актином.

65 Коваль А. Н. (C), Белки, связанные с миозином 3 основных белка, находящихся в области М-дисков. Белок M (165 kD), Миомезин (185 kD), Креатин киназа (димер, субъединица 42- kD). Поддерживают структурную целостность миозиновых филаментов.

66 Коваль А. Н. (C), Остальные белки, связанные с миозином Белок C (135 kD), Ингибирует активность мышечной АТФазы при низкой ионной силе, и активирует при физиологических значениях. Белок F (121 kD), Белок H (74 kD), Белок I (50 kD). Роль белков F, H и I пока неясна.

67 Коваль А. Н. (C), Белки, связанные с актином Кроме тропомиозина и тропонинов с актином также связаны –актинин (гомодимер, субъединица 95-kD), Обнаружен в области Z линий, активирует сокращение актомиозина. Предположительно, участвует в прикреплении актина к Z линиям. -актинин (гетеродимер, субъединицы по 37-kD и 34-kD), -актинин (мономер, 35-kD), паратропомиозин (гомодимер, 34-kD).

68 Коваль А. Н. (C), Строение актинонов -Актинин – гомодимер из антипараллельных субъединиц. N-конец – актин- связывающий домен, C-конец – содержит EF- hand домены. Разделены центральным доменом, состоящим из 4 повторов по 122 аминокислотных остатка.

69 Коваль А. Н. (C), Роль актинонов и паратропомиозина Повторы в –актинине гомологичны 106- аминокислотным повторам в спектрине – главном структурном белке цитоскелета эритроцитов. -Актинин специфически связывается с концами актиновых нитей. -Актинин ингибирует полимеризацию актина. Паратромомиозин похож на тропомиозин, расположен на стыке зон A и I.

70 Коваль А. Н. (C), Регуляция мышечного сокращения кальцием

71 Коваль А. Н. (C), Динамика тайтина Большие филаменты тайтина и небулина остаются связанными с толстыми и тонкими филаментами при мышечном сокращении.

72 Коваль А. Н. (C), Система филаментов тайтин- небулин Нити тайтина прикреплены к Z-диску и проходят посередине толстых филаментов. Таким образом, толстые филаменты присоединены к обоим Z-дискам с помощью тайтина Небулин связан с тонким филаментом от (+)-конца на Z-линии до (-)-конца.

73 Коваль А. Н. (C), Gelsolin-treated Sarcomere To visualize the titin filaments in a sarcomere, muscle is treated with the actin-severing protein gelsolin, which removes the thin filaments. Without a supporting thin filament, nebulin condenses at the Z disk, leaving titin still attached to the Z disk and thick filament.

74 Коваль А. Н. (C), Особенности сокращения гладкой мускулатуры Гладкомышечные клетки расположены менее упорядоченно. Рыхлые пучки актиновых и миозиновых филаментов заполняют цитоплазму клетки. Эти пучки связаны с плотными тельцами в цитозоле и прикрепительными бляшками на мембране.

75 Коваль А. Н. (C), Сокращение гладких мышц Пусковой механизм в сокращении гладких мышц – повышение [Ca 2+ ] в клетке. Ca 2+ связывается с кальмодулином, активирует киназу легких цепей миозина. Фосфорилирование легких цепей миозина вызывает сокращение. Процесс сокращения в гладких мышцах происходит значительно медленнее.

76 Коваль А. Н. (C), Биохимические основы развития сердечной недостаточности (СН) Нарушение энергетического метаболизма. Дефицит O 2 (ишемия, гипоксия, аноксия) Несоответствие нагрузки функциональной воможности миокарда Дефицит субстратов (Гл, ЖК, КТ, лактат, ПВК и др.) В саркоплазме накапливается Ca 2+ Митохондрии аккумулируют значительную часть Ca 2+ Разобщение дыхания и фосфорилирования.

77 Коваль А. Н. (C), Разобщение дыхания и фосфорилирования Поступление Ca 2+ в МХ снижает мембранный потенциал (Δψ) энергодефицит. Гидроксиаппатит плохо растворим уменьшается резерв фосфата. Ca 2+ Фн гидроксиаппатит

78 Коваль А. Н. (C), Формирование кислородного голода в миокарде Ca 2+ (in) МХ ДГ-реакции ЦТК ΔμH + ДЦ О 2 Кислородный голод

79 Коваль А. Н. (C), Роль Ca 2+ в снижении функциональности миокарда Ca 2+ (in) Кальпаины (Ca 2+ -зависимые протеиназы и пептидазы) Ca 2+ -зависимые протеинкиназы Гликолиз, Липолиз Уменьшение мышечной массы Эндогенный запас субстратов

80 Коваль А. Н. (C), Последовательность событий в формировании СН При сердечной недостаточности (СН): Слабая мышечная стенка растягивается (дилатация). Повышается синтез коллагена рубцевание миокарда препятствует дилатации снижается эластичность. Ca 2+ анаэробный гликолиз образование волокон белого типа гипертрофия миокарда усиление биосинтеза мышечных белков. Ca 2+ активирует процессы перекисного окисления ( NADH).

81 Коваль А. Н. (C), Биохимическое обоснование коррекции СН (1) 1. Аэрация миокарда 1. Нормализация кровообращения 2. Нормализация ионного и энергетического баланса 1. Препараты K + (печеный картофель, изюм, урюк и т.п.) 2. Инъекции препаратов глюкозы, инсулина и K + 3. Сердечные гликозиды (СГ) (из наперстянки, ландыша, строфанта Комбе) – дигитоксин, дигоксин, дигонин, конваллятоксин, строфантин K, коргликон (смесь разных СГ). 1. Высокоспецифичные ингибиторы Na + /K + -АТФазы. 4. Применение ингибиторов кальциевых каналов и антагонистов Ca 2+.

82 Коваль А. Н. (C), Биохимическое обоснование коррекции СН (2) Препараты, увеличивающие уровень АТФ в миокарде Рибоксин (инозин) Аспаркам, панангин (глу, асп, K +, Mg 2+ ) Инозин ИМФ (+асп) Аденилосукцинат АМФ АДФ АТФ L-Карнитин (Элькар®) Осуществляет транспорт ЖК в МХ. Антиоксиданты (компл. вит. C, A, E) Бетаин – аналог SAM Синтез холина в печени – нормализация липопротеидного обмена. Синтез креатина – оптимизация энергообеспечения.

83 Коваль А. Н. (C), Воздействие радионуклидов на энергетический метаболизм мышечной ткани (1) Инкорпорированные радионуклиды реализуют свой эффект через систему защиты от гипоксических состояний. При гипоксии NADH Клетка продуцирует активные формы кислорода (АФК) и азота (АФА) – сигналы о гипоксии. Миоциты сосудов при этом расслабляются, сосуды расширяются проблема оксигенации решается. Продолжительно высокий уровень выработки АФК и АФА – угроза окружающим клеткам. Апоптоз – элиминация несостоятельных клеток.

84 Коваль А. Н. (C), Воздействие радионуклидов на энергетический метаболизм мышечной ткани (2) Инкорпорация 137 Cs ( -излучатель) АФК. Срабатывает механизм защиты от гипоксии сосуды расширяются, оксигенация улучшается. Продукция АФК не уменьшается. Клетки с инкорпорированным радионуклидом воспринимаются как несостоятельные и погибают путем апоптоза. Создаются предпосылки для развития мышечных патологий.

85 Коваль А. Н. (C), Образование АФК Активация ПОЛ Образование лизоформ СЖК и др. Разобщение ОФ Деэнергизация Набухание МХ Повреждение клетки Апоптоз Стимуляция дыхания Усиление Влияние 137 Cs на митохондрии Ослабление 137 Cs + H+H+ [H + ] Снижение H и образования АТФ + - O2O2 137 Cs АТФ 1 – Электрофорез K + / 137 Cs + в МХ; 2 – K ATP -канал; 3 – K + /H + -антипортер; 4 – электронтранспортная цепь

86 Коваль А. Н. (C), Заключение

87 Коваль А. Н. (C),