КАК ДОСТИЧЬ И КАК ОЦЕНИТЬ КОНТРОЛЬ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ? Айсанов З.Р. ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России. - презентация

1 КАК ДОСТИЧЬ И КАК ОЦЕНИТЬ КОНТРОЛЬ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ? Айсанов З.Р. ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России

2 Что на самом деле означает контроль? Новые рекомендации GINA 2010 дают определение контроля – золотой стандарт GINA 2010 Характеристика Контролируемая астма (все перечисленное) Дневные симптомыДважды или менее в неделю Ограничения активностиНет Ночные симптомы или пробуждения Нет Необходимость в препаратах облегчающих симптомы/скорой помощи Дважды или менее в неделю Функция легкихНормальная

3

4 Цель – достижение и поддержание контроля над БА Уровень контроля Время (месяцы) Неконтролируемая БА КОНТРОЛИРУЕМАЯ БА Частично контролируемая БА Eric D. Bateman, 2006

5 Стратегии терапии Концепция, направленная на достижение контроля Концепция, ориентированная на появление симптомов

6 Низкая активность воспаления Длительная терапия стабильными дозами Время Активность воспаления Порог развития симптомов Стратегия фиксированного дозирования: контроль не только симптомов, но также воспаления, лежащего в основе астмы Ремоделирование и прогрессирование заболевания Обострения Ночные пробуждения Дневные симптомы Использование 2- агонистов Хроническое воспаление Гиперреактивность бронхов Снижение функции легких GINA: пересмотр объема терапии возможен, если контроль астмы был достигнут и поддерживался на протяжении не менее 3х месяцев

7 Активность воспаления Выраженность симптомов Время Контакт с аллергеном Вирусная инфекция Бессимптомное течение Порог возникновения симптомов Порог развития обострений Нарастание выраженности симптомов не совпадает по времени с нарастанием выраженности воспаления Pedersen, ERS 2005

8 ДОСТИЖИМ ЛИ КЛИНИКО- ФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ КОНТРОЛЬ АСТМЫ?

9 Контроль астмы: фиксированное дозирование или режим изменения доз Цель исследования проанализировать доказательные данные в поддержку стратегии SMART Три двойных слепых исследования сравнивали SMART с монотерапией ИГКС с КДБА Четыре исследования сравнивали SMART с традиционной комбинированной терапией (ИГКС/ДДБА) Chapman KR, et al. Thorax 2010

10 Thorax Online First, June 27, 2010 В 7 исследованиях стратегии SMART продолжительностью 6 – 12 месяцев: Пациенты использовали препарат для облегчения симптомов ежедневно (в среднем 0.92 раза в день) Просыпались из-за симптомов астмы в среднем в 11.5% ночей (каждые 7-10 дней) Отмечали дневные симптомы в среднем в 54% дней 1 из 5 пациентов в течение года переносил тяжелое обострение (в среднем 0.22 тяжёлых обострения на пациента в год)

11 Достижение контроля GOAL ( c табильное дозирование) 1 1 ингалятор для базисной терапии и купирования симптомов (5 основных исследований) 2 Достижение полного контроля 44% - Контроль согласно критериям GINA 75%17,1% 1.Bateman E et al. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:836–844 2.Chapman et al. Thorax Online First, June 27, 2010 Показатели контроля астмы были неудовлетворительными: Только 17,1% пациентов, использующих стратегию SMART ® достигают контроля *17.1% относится к пациентам в исследованиях, где сравнивается SMART ® с более высокой дозой ИГКС в монотерапии (12.2%; p

12 Контроль астмы: фиксированное дозирование vs режима изменения доз : Заключение К настоящему времени отсутствуют доказательные данные в пользу того, что использование терапии ИКС/ДДБА, ориентированной на устранение появляющихся симптомов, способствует лучшим результатам лечения астмы, чем традиционная терапия ИКС/ДДБА, при которой состояние пациента мониторируется врачом, и на основе этого корригируется схема лечения Chapman KR et al. Thorax 2010

13 Заключение авторов Режим изменения доз подразумевает применение препаратов по требованию для быстрого облегчения симптомов, однако частое использование препаратов по требованию противоречит действующему определению контролируемой астмы Контроль астмы, рекомендованный руководствами, редко достигается в опубликованных исследованиях стратегии SMART, в отличие от наблюдаемого снижения риска тяжелых обострений Совокупный показатель является более строгой и четкой оценкой контроля, чем любой отдельный параметр, связанный с симптомами….. K.Chapman, N.Barns, A.Greening, P.Jones, S.Pedersen. Thorax Online First, June 27, 2010

14 Характеристика исследований GOAL 1 CONCEPT 2 EXCEL 3 SAS (Jarjour NN et al., 2006) SAS (Busse W et al., 2003) – Р, ДС, ПК – 12 месяцев – n=3421 – Р, ДС, ДМ, ПК – 12 месяцев – n=688 – Р, ДС, ДМ, ПК – 6 месяцев – n=1391 – Р, ДС, ПК (3-этапный вводный п-д) – 6 месяцев – n=88 – Р, ДС, ПК (3-этапный вводный п-д) – 6 месяцев – n=574 Хорошо контро- лируемая астма Дней без симптомов Все обострения Различия с исходным числом эозинофилов в подслизистом слое Доля пациентов, оставшихся в исследовании – Р, ДС, ДМ, ПК – 6 месяцев – n=3335 COMPASS 10 Функция легких, ПСВ(утр.) Время до тяжелых обострений – Р, ДС, ДМ, ПК – 6 месяцев – n=2309 – Р, ДС, ПК – 6 месяцев – n=697 – Р, ДС, ПК – 12 месяцев – n=3394 – Р, ДС, ДМ, ПК – 12 месяцев – n=1890 – Р, ДС, ПК – 12 месяцев – n=2760 AHEAD 11 STEAM 9 SMILE 8 STEP 7 STAY 6 1° Дизайн 1° Дизайн 1. Bateman ED et al. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 836– FitzGerald JM et al. Clin Therapeut 2005; 27: 1– Dahl R et al. Respir Med 2006; 100: 1152– Jarjour NN et al. J Allergy Clin Immunol. 2006; 118: 44– Busse W et al. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 57– OByrne PM et al. Am J Resp Crit Care Med 2005; 171: 129– Scicchitano R et al. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1403– Rabe KF et al. Lancet 2006; 368: 744– Rabe KF et al. Chest 2006; 129: 246– Kuna P et al. Int J Clin Pract 2007; 61: 725– Bousquet J et al. Abstract presented at ERS Время до тяжелых обострений

15 Контроль астмы: фиксированное дозирование или режим изменения доз в свете целей терапии по GINA % Дни без симптомов 1. Woodcock et al. Prim Care Respir J Fitzgerald et al. Clin Ther Dahl R, et al. Respir Med Lundback Respir Med Jarjour J Allergy Clin Immunol Busse J Allergy Clin Immunol OByrne, et al. Am J Respir Crit Care Med Scicchitano R et al. Curr Med Res Opin Rabe KF, et al. Chest Rabe KF, et al. Lancet Vogelmeier C, et al. Eur Respir J 2005;.12. Kuna P, et al. Int J Clin Pract Bousquet J, et al. Respir Med Цель по GINA Постоянное дозирование Режим изменения доз

16 Использование препаратов для купирования симптомов Цель по GINA Постоянное дозирование Режим изменения доз 1. Woodcock et al. Prim Care Respir J Fitzgerald et al. Clin Ther Dahl R, et al. Respir Med Lundback Respir Med Jarjour J Allergy Clin Immunol Busse J Allergy Clin Immunol OByrne, et al. Am J Respir Crit Care Med Scicchitano R et al. Curr Med Res Opin Rabe KF, et al. Chest Rabe KF, et al. Lancet Vogelmeier C, et al. Eur Respir J 2005;.12. Kuna P, et al. Int J Clin Pract Bousquet J, et al. Respir Med Контроль астмы: фиксированное дозирование vs режима изменения доз в свете целей терапии по GINA

17 Частота обострений (событий/год) Постоянное дозирование Режим изменения доз 1. Bateman et al. AJRCCM Fitzgerald et al. Clin Ther Dahl R, et al. Respir Med Lundback Respir Med Jarjour J Allergy Clin Immunol Busse J Allergy Clin Immunol OByrne, et al. Am J Respir Crit Care Med Scicchitano R et al. Curr Med Res Opin Rabe KF, et al. Chest Rabe KF, et al. Lancet Vogelmeier C, et al. Eur Respir J 2005;.12. Kuna P, et al. Int J Clin Pract Bousquet J, et al. Respir Med Контроль астмы: фиксированное дозирование vs режима изменения доз

18 ВЛИЯНИЕ НА ВОСПАЛЕНИЕ: ФИКСИРОВАННОЕ ДОЗИРОВАНИЕ ИЛИ РЕЖИМ ИЗМЕНЕНИЯ ДОЗ

19 Поддерживающая терапия и для облегчения симптомов vs постоянной дозы ИГКС/ДДБА БУД/ФОРМ 400/12 мкг 2р/д + БУД 400 мкг 2р/д + β2-агонист по требованию n= Вводный период Окончание лечения Только КДБА 204 Лечебный период Недели Рандомизация Первичные конечные точки: Изменение от исходного числа эозинофилов в индуцированной мокроте Изменение за 52 нед числа эозинофилов на мм 2 субэпителиального слоя в бронхиальных биоптатах Вторичные конечные точки: Изменения в количестве несквамозных клеток, нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов/макрофагов, в числе бронхиальных эпителиальных клеток в индуцированной мокроте, и в концентрации эозинофильного катионного протеина в надосадочной жидкости мокроты БУД/ФОРМ 200/6 мкг 2р/д + БУД/ФОРМ 200/6 мкг по требованию n=64 Pavord et al. JACI 2009

20 Постоянное дозирование или режим изменения доз: клетки воспаления в мокроте % изменений от исходного Pavord et al. JACI 2009 * *p= n=127

21 Постоянное дозирование vs режима изменения доз: клетки воспаления в биопсии n=127 *p=0.0012; p

22 Исследование Pavord – заключение Назначение низких доз БУД/ФОРМ для поддерживающей терапии и облегчения симптомов в одном ингаляторе приводит к возрастанию числа эозинофилов в мокроте и бронхиальных биоптатах Однако, при оценке функции легких, частоты обострений, общего воспаления и ремоделирования дыхательных путей различия между стратегиями терапии были недостоверны Pavord et al. JACI 2009

23 Лечение существующего воспаления Уровень ответа различных показателей контроля астмы в течение 18 месяцев на терапию ИГКС БГР, бронхиальная гиперреактивность; ОФВ 1, форсированный выдох за 1 секунду; ИГКС, ингаляционные глюкокортикостероиды; ПСВ, пиковая скорость выдоха БГР как маркер воспаления БГР Использование препаратов скорой помощи Сниженная утр ПСВ Сниженный ОФВ 1 Начало терапии (месяцы) % Снижения Ночные симптомы Ближайшая перспектива ДОСТИЧЬ КОНТРОЛЬ Отдаленные перспективы Поддерживать КОНТРОЛЬ Сохраняющаяся потребность в препаратах скорой помощи является признаком, что воспаление в дыхательных путях не контролируется Woolcock Clin Exp Allergy Rev 2001; GINA 2009

24 GINA 2010 Когда следует проводить step down? Когда контроль поддерживался по меньшей мере 3 месяца, лечение может быть ступенчато снижено с целью поддержания контроля на самой низкой ступени и наименьшей дозе

25 Дизайн исследования САЛ/ФП 50/250мкг 2р/д n=603 САЛ/ФП 50/250мкг 2р/д n=159 САЛ/ФП 50/100мкг 2р/д n=157 ФП 250мкг 2р/д n=159 СкринингРандомизация Окончание лечения 8-нед вводный период6-мес лечебный период Нед -8Нед 0Нед 4 Нед 12 Нед 24 Godard et al. Respir Med 2008 Первичная конечная точка: средняя утр ПСВ за первые 12 недель лечебного периода. Вторичные конечные точки: ПСВ за последние 12 недель лечебного периода, вечерняя ПСВ, дневные симптомы, использование коротко действующих бета2-агонистов, обострения, ОФВ 1 и контроль астмы, определенный по критериям GOAL как полный и хороший контроль

26 Изменение утренней ПСВ: нет достоверных различий по сравнению с исходным в группах комбинированной терапии 24 недели 4.5 (13.2; 4.1) p= (28.9; 11.3) p

27 Godard et al. – выводы У пациентов, чья астма контролируется на дозе САЛ/ФП 250/50, стратегия step-down на САЛ/ФП 100/50 более эффективна, чем монотерапия ИГКС в течение 24 недель Попытку снижения объема терапии (Step down) следует предпринимать только у пациентов с устойчивым уровнем контроля Godard et al. Respir Med 2008

28 САЛ/ФП 50/250мкг 2р/д n=660 САЛ/ФП 50/100мкг 2р/д n=208 ФП 250мкг 2р/д n= Скрининг Окончание лечения Только КДБА 2048 Вводный период Двойной слепой лечебный период Недели Step-down – исследование Bateman Рандомизация Bateman et al. J Allergy Clin Immunol 2006 Первичная конечная точка: средняя утренняя ПСВ Вторичные конечные точки: Контроль астмы, симптомы, использование альбутерола (КДБА)

29 САЛ/ФП 50/250 2р/д (две линии показывают группы, которые были рандомизированы в течение слепой фазы) Поддержание контроля астмы в течение периода step down % пациентов с хорошим контролем Недели Открытый период Вводный период Bateman et al. J Allergy Clin Immunol 2006 Хороший контроль у 68% за 4 недели 68% 4-нед оценка контроля

30 Поддержание контроля астмы в течение периода step down ФП 250 2р/д Недели Открытый период САЛ/ФП 50/250 Вводный период Двойной слепой период Bateman et al. J Allergy Clin Immunol нед Хороший контроль САЛ/ФП 50/250 2р/д (две линии показывают группы, которые были рандомизированы в течение слепой фазы) САЛ/ФП 50/100 2р/д % пациентов с хорошим контролем

31 Контроль астмы может поддерживаться при снижении дозы на САЛ/ФП p=0.004 p=0.001p=0.021 p= % дней без симптомов 100% ночей без симптомов 100% дней без КДБА 100% ночей без КДБА Пациенты (%) САЛ/ФП 100/50мкг 2р/д ФП 250мкг 2р/д Bateman et al. J Allergy Clin Immunol 2006

32 Bateman et al. – заключение У пациентов, достигших контроль астмы на САЛ/ФП 250/50 мкг дважды в день, терапия по принципу «шаг вниз» на более низкую дозу САЛ/ФП 100/50 мкг дважды в день более эффективна, чем переключение на монотерапию ИГКС Bateman et al. J Allergy Clin Immunol 2006

33 Выводы Плохой контроль астмы имеет существенное значение для пациента и общества Многие пациенты недооценивают значение плохого контроля Лечение, направленное на улучшение контроля, уменьшает частоту обострений Нет доказательств того, что использование терапии ИКС/ДДБА, ориентированной на устранение появляющихся симптомов, способствует лучшим результатам лечения астмы, чем традиционная терапия ИКС/ДДБА, при которой состояние пациента оценивается врачом, и на основе этого корригируется схема лечения У пациентов с длительно поддерживаемым контролем может быть предпринята попытка снижения объема терапии (Step down)

34 У какого количества пациентов с астмой можно достигнуть хорошего контроля с помощью постоянной поддерживающей дозы ИГКС/ДДБА (и отдельно КДБА для купирования с-мов )? 1)Более, чем 75% 2)Около 75% 3)Около 50% 4)Около 25% 5)Менее, чем 25% Исследование GOAL

35 У какого количества пациентов достижим хороший контроль астмы при использовании ИГКС/ДДБА в режиме SMART? Более чем 75% Около 75% Около 50% Около 25% Менее 20% Данные Bateman, 2010 Chapman, 2010