Арикстра и Интегрилин в лечении пациентов ОКС Медицинский отдел GSK. - презентация

1 Арикстра и Интегрилин в лечении пациентов ОКС Медицинский отдел GSK

2 Основные причины смертности. Мировая статистика Около 17.5 млн человек умерло от сердечно-сосудистых заболеваний в 2005, что составляет 30 % всех смертей. Из этого числа 7.6 млн составили заболевания сердца и 5.7 млн - инсульты. Около 80% смертей – в средне- и низкоразвитых странах. При сохранении существующего тренда к млн человек умрут от сердечно- сосудистых заболеваний.

3 Госпитальная смертность по данным российского регистра РЕКОРД

4 Антитромбин-связывающий участок Гепарин и его дериваты НМГ НФГ Пентасахарид

5 Xa фактор: ключевой в каскаде коагуляции Rosenberg, Aird. N Engl J Med 1999; 340: 1555–64 Wessler, Yin. Thromb Diath Haemorrh 1974; 32: 71–8 Ингибирование oдной молекулы Xa фактора предотвращаетоб разование 50 молекул тромбина (IIa) Внутренний путьВнешний путь 1 50 Xa X II Фибрин Фибриноген Тромб Xa Va PL Ca 2+ IIa VIIIa Ca 2+ PL IXa

6 Фондапаринукс: механизм действия Olson, et al. J Biol Chem 1992; 267 : 12528–38 Turpie, et al. N Engl J Med 2001; 344 : 619–25 IIa II Фибриноген Фибриновый тромб Внешний путь Внутренний путь AT Xa Фондапаринукс Xa Aнтитромбин Тромбин Рециклирование

7 Фактор Ха – центральный протеин в каскаде коагуляции Ингибирование Ха фактора Фактор коагуляции Тромбоцит Ингибируются НФГ/НМГ Ингибируется Арикстрой

8 Арикстра ® : Селективное ингибирование Xa фактора обеспечивает предсказуемость подавления генерации тромбина Линейное, дозозависимое подавление генерации тромбина ex vivo в тромбоцит- деплетированной плазме человека Lormeau JC, Herault JP. Thromb Haemost 1995;74(6):1474–7. Концентрация Aрикстра ® (µg/mL) Ингибиро вание генерации тромбина (%) Терапевтическая область

9 Биодоступность = 100% Cmax = 0.34 µg/ml Tmax = 1.7 h Cmax/2 =25 min A.U.C. = 6.65 mgh/l Клиренс = 5.6 ml/mn T1/2 = 17 h Vol. dist. = 8.2 l Equilibrium = mg/l Фармакокинетика Фондапаринукса концентрация (µg/ml) время (ч) После одной п/к инъекции 2.5 мг Boneu et al, Thromb Haemost 1995; 74: Donat et al Pharmacokinet 2002;41: % биодоступность при п/к введении полувыведение 17 часов, антитромботическая активность 24 часа Не связывается с другими протеинами плазмы (кроме ATIII), не связывается с эндотелиоцитами, не связывается с PF 4, не влияет на ИПТФ (TFPI) Предсказуемый антикоагулянтный ответ: нет необходимости в мониторинге П/к однократно в день, без учета массы тела

10 АЧТВ Не влияет АВСв. Незначительно МНО (ПВ) Не влияет Тромбиновое время Не влияет Время кровотечения Не влияет Анти-фактор Xa акт-ть Линейный эффект Фондапаринукс фармакодинамический профиль Donat F, et al. Clin Pharmacokinet. 2002;41(suppl 2):1-9. Faaij RA, et al. Clin Pharmacokinet. 2002;41(suppl 2):27-29.

11 1. Alban. Eur J Clin Invest 2005; 35 (Suppl 1): 12–20 2. Arixtra International Prescribing Information. GlaxoSmithKline Ltd. Version 06 Что такое фондапаринукс, основные характеристики препарата Селективный ингибитор Xa фактора 1,2 Не является НМГ Нет клинически значимого риска развития гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) 2 Полностью производится путем химического синтеза 2 Прост в применении: только одна доза в день 2 Нет необходимости в мониторинге тромбоцитов 2 100% биодоступность при п/к введении полувыведение 17 часов, антитромботическая активность 24 часа Не связывается с другими протеинами плазмы (кроме ATIII), не связывается с эндотелиоцитами, не связывается с PF 4, не влияет на ИПТФ (TFPI) Предсказуемый антикоагулянтный ответ: нет необходимости в мониторинге П/к однократно в день, без учета массы тела

12 Фондапаринукс лучшеЭноксапарин лучше Общее снижение риска n= % PENTAMAKS Замена КС n= ,2%, p

13 Фондапаринукс (Арикстра) при ОКС : большая программа клин.развития* 1.Coussement et al. Eur Heart J 2001;22: Simoons et al. JACC 2004; 43 :2183 – Mehta et al Circulation 2005;111: ИсследованиеФазаПациентыСравнение Pentalyse 1 IIbN=333 ИМпSTНФГ Pentua 2 IIbN=1138 НС/ИМбпSTЭноксапарин Aspire 3 ПилотN=350 ЧКВНФГ Oasis 5IIIN=20078 НС/ИМбпSTЭноксапарин Oasis 6**IIIN=12000 ИМпSTПлацебо/НФГ * Оценено примерно пациентов ** Данные от марта 2006 года

14 20078 пациентов с НС/ИМбпST, дискомфорт за грудиной 60 лет, сегмент ST Δ, кардиальные маркеры Фондапаринукс 2.5 мг п/к один раз в день до 8 дней либо выписки из стационара Аспирин, клопидогрел, ингибиторы ГП IIb/IIIa, планируемая катетеризация/ЧКВ согласно местной практике Рандомизация Эноксапарин 1 мг/кг п/к два раза в день 2–8 дней 1 мг/кг п/к 1 р/д при КК

15 Эффективность Безопасность Кумулятивный риск Фондапаринукс: 48% снижение риска больших кровотечений к д 9 Дни Первичная конечная точка эффективности -Смерть/ИМ/РИ: День 9 Дни

16 Фондапаринукс достоверно снижает смертность vs эноксапарин к 30 дню Фондапаринукс: 2.9% (295 событий) Эноксапарин: 3.5% (352 событий) Смертность к 30 дню Yusuf, et al. N Engl J Med 2006; 354 : 1464–76 Bassand, et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007; 5 : 1013–1026 Дни Кумулятивный риск СР: % ДИ: 0.71–0.97 p=0.02 Эноксапарин Фондапаринукс % reduction in mortality at day 30 17% риска смерти к 30 дню

17 Раннее снижение частоты кровотечений на фоне Арикстры проявляется снижением отдаленной летальности

18 Фондапаринукс снижает частоту смерти, ИМ и инсульта к 6 мес. Фондапаринукс: 11.3% (1113 событий) Эноксапарин: 12.5% (1234 событий) Частота смерти, ИМ и инсульта к 6 мес. Yusuf, et al. N Engl J Med 2006; 354: 1464– Дни Кумулятивный риск СР: % ДИ: 0.82–0.97 p=0.007 Эноксапарин Фондапаринукс % reduction in death / MI / stroke at 6 months 10% смерти, ИМ, инсульта

19 Снижение риска кровотечений влияет на уменьшение отдаленной смертности ПациентыЭноксапаринФондапаринуксРазница Нет кровотечений –3 Малые кровотечения 3313–20 Большие кровотечения 7938–41 Всего – 64 Смертельные исходы к 6 мес. 95.3% разницы в частоте смертей к 6 мес. может объясняться частотой кровотечений в первые 9 дней – 61 (95.3%) Yusuf, et al. N Engl J Med 2006; 354 : 1464–76

20 Связь между большими кровотечениями и функцией почек к 9 дней Fox KAA, et al. Ann Intern Med 2007; 147 : 304–10 СКФ: скорость клубочкой фильтрации Большие кровотечения (%) СКФ (мл/мин на 1.73 м 2 ) Пациены с рушением фунции почек Эноксапарин Фондапаринукс

21 Mehta, et al. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1742–51 * Фондапаринукс не рекомендован во время первичного ЧКВ Во время ЧКВ используется НФГ согласно местной клиничес кой практике % События Фонда Энокса моно Фонда НФГ + Энокса ОР % ДИ 0.63–1.33 p=0.62 ОР % ДИ 0.26–0.65 p

22 Катетер-связанные тробозы, наблюдаемые при лечении фондапаринуксом полностью предотвращаются с помощью НФГ Эноксапарин НФГ по протоколу 8 случаев всего: 6 (0.4%) когда НФГ не вводился перед ЧКВ 2 (0.16%) когда НФГ вводился по протоколу – в 1 случае ЧКВ, проведенного с НФГ до назначения любого препарата исследования Большие кровотечения не увеличивались при использовании НФГ как минимум через 6 часов после последнего п/к введения эноксапарина (3.4%) vs отсутствие НФГ (3.8%) Фондапаринукс * Открытое введение НФГ 10 случаев всего: 9 (1.1%) НФГ не вводился перед ЧКВ 1 (1.3%) пациент получил субоптимальную дозу НФГ, введенного открытым способом (570 МЕ или 5 МЕ/кг) Большие кровотечения не увеличивались при открытом использовании НФГ (1.3%) vs не было открытого введения НФГ (3.3%) Mehta, et al. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1742–51 * Фондапаринукс не назначается во время первичного ЧКВ Во время ЧКВ НФГ используется дополнительно согласно местной практикеal practice После введения поправки в протокол назначался НФГ открытым способом

23 Фондапаринукс 2.5 мг п/к однократно в день может показать лучшую эффективность в сравнении с обычным лечением у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) Дизайн Yusuf, et al. JAMA 2006; 295 : 1519–30 Страта 1 (НФГ не показан) Рандомизация Страта 2 (показан НФГ) пациентов с ИМпST (в России 2015) (

24 НФГ или плацебо Фондапаринукс СР: % ДИ: 0.77–0.96 p= Кумулятивный риск Дни Фондапаринукс: 9.7% (585 событий) НФГ или плацебо: 11.2% (677 событий) Yusuf, et al. JAMA 2006; 295 : 1519–30 Фондапаринукс достоверно снижает частоту смерть/реинфаркт к 30 дню 14% смерти/ реинфаркта к 30 дню

25 СР95%ДИ Смерть/реинфаркт Смерть реинфаркт – – – Фонда лучшеПлацебо/НФГ лучше Соотношение рисков (лог. шкала) Фондапаринукс (n=6056) Плацебо/НФГ (n=6036) 7.4%8.9% 6.1%7.0% 1.6%2.3% p значение Исходы на 9 день Yusuf, et al. JAMA 2006; 295: 1519–30 Преимущество фондапаринукса к 9 дню

26 Преимущество фондапаринукса сохранялось длительное время Yusuf, et al. JAMA 2006; 295: 1519–30 СР95%ДИ Смерть / реинфаркт Смерть Реинфаркт – – – Фонда лучшеПлацебо/НФГ лучше Соотношение рисков (лог. шкала) Фондапаринукс (n=6056) Плацебо/НФГ (n=6036) 13.4%14.8% 10.5%11.6% 3.8%4.6% p значение Исходы к 3– 6мес.

27 Выраженные кровотечения к 9 дню События (%)СР95% ДИp значен ие Плацебо/ НФГ (n=6056) Фондапа ринукс (n=6036) Все случаи Смертельные Внутричерепные Забрюшинные

28 Смерть/реИМ в группе II к концу исследования Первичное ЧКВ vs. Непервичное ЧКВ No. событий (%) НФГФондаОР95% ДИPInteract n Смерть или реИМ No 1 o ЧКВ (n = 2666) o ЧКВ (n = 3772) Смерть No 1 o ЧКВ o ЧКВ Реинфаркт No 1 o ЧКВ o ЧКВ

29 Клиническая польза (смерть, ИМ, инсульт или большие кровотечения к 30 дню) Объединенный анализ OASIS 5&6 Mehta, et al. Circulation 2008; 118: 2038–46 Дни Все пациенты СР % ДИ 0.77–0.89 p

30 Инвазивное лечение в сравнении с консервативным Mehta, et al. Circulation 2008; 118: 2038– Раннее инвазивное лечение Дни СР % ДИ 0.78–0.96 p

31 Выводы: На каждую тысячу пациентов применение фондапаринукса вместо гепаринов позволяет избежать 5 смертельных исходов, 3 ИМ и инсульта, 10 больших кровотечений Профиль эффективность/безопасность является уникальным для фондапаринукса в сравнении с другими антикоагулянтами и не отмечается у НФГ либо НМГ

32 С 2 признаками из: Возраст >60 Повышенные уровни тропонинов Изменения ЭКГ Не включались пациенты при выполнении срочной коронарной ангиографии (

33 Первичные исходы в первые 48 часов Стандартна я доза НФГ (n=1002) Низкая доза НФГ (n=1024) ОШ 95% ДИ P Пери-ЧКВ большие, малые кровотечения или осложнения сосудистого доступа 5.8%4.7%

34 Первичные исходы 48 часов Стандартная доза НФГ (n=1002) Низкая доза НФГ (n=1024) ОШ 95% ДИ P Пери-ЧКВ большие, малые кровотечения или осложнения сосудистого доступа 5.8%4.7% Компоненты первичного исхода (Пери-ЧКВ) Большие кровотечения 1.2%1.4% Малые кровотечения 1.7%0.7% Тяжелые осложнения в месте сосудистого доступа 4.3%3.2%

35 Вторичные исходы к 30 дню Стандартн ая доза НФГ (n=1002) Низкая доза НФГ (n=1024) OШOШOШOШ 95% ДИ P Ключевые вторичные исходы: Пери-ЧКВ большие кровотечения, смерть, ИМ, РЦС 3.9%5.8% Смерть, ИМ, РЦС 2.9%4.5% Смерть 0.6%0.8% ИMИM 2.5%3.0% РЦС 0.3%0.9% Тромбоз стента 0.5%1.2% Тромбоз катетера 0.1%0.5%* * One event occurred during coronary angiography after randomization

36 Исходы к 30 дню Анализ подгрупп показывает неизменные результаты первичного исхода и показателя Смерть/ИМ/РЦС в различных подгруппах в зависимости от: возраста, пола, ГП IIb/IIIa, ИМТ, КК, артериального доступа Низк. доза 2.2% vs. Стандю доза 1.8%, СР 1.20 (95% ДИ , p=0.57) Большие кровотечения 30 день Дни Стандартная доза Низкая доза No. at Risk Стандартная доза Низкая доза Дни Смерть/ИМ/РЦС к 30 дню Стандартная доза Низкая доза No. at Risk Стандартная доза Низкая доза Низк. доза 4.5% vs. Станд. доза 2.9% СР 1.56 (95% ДИ , p=0.06)

37 Сравнение частоты больших кровотечений в исследованиях OASIS 5 & 8 Частота больших кровотечений* (95% ДИ) OASIS 5 ЧКВ Фондапаринукс Большие кровотечения* OASIS 5 ЧКВ Эноксапарин Большие кровотечения* FUTURA стандартная доза НФГ 1.1% ( ) 1.5%3.6% FUTURA низкая доза НФГ 1.2 % ( ) Добавление НФГ во время ЧКВ к фондапаринуксу не увеличивает частоту пери-ЧКВ больших кровотечений *Большие кровотечения в течение 48 ч после ЧКВ

38 Результаты исследования Первичные исходы 4.7% (НД) в сравнении с 5.8% (СД) ( СШ 0.80; 95% ДИ ; P=.27). Выраженные кровотечения не отличались в группах Малые кровотечения – ниже 0.7% (НД) в сравнении с 1.7% (СД) (OШ 0.40; 95% ДИ ; P=.04). Вторичные исходы В НД 5.8% в сравнении с 3.9% СД (OШ 1.51; 95% ДИ ; P=.05) смерть, ИМ, реваскуляризация 4.5% НД в сравнении с 2.9% СД (OШ 1.58; 95% ДИ ; P=.06). Катетерные тромбозы развивались редко (0.5% НД и 0.1% СД, P=.15). JAMA. 2010;304(12)

39 Рекомендации в отношении кровотечений. Риск кровотечений повышен: при более высоких или чрезмерных (excessive) дозах антитромботических агентов, большей длительности лечения, применении комбинаций антикоагулянтов, увеличивается с возрастом, со снижением функции почек, при низком весе тела, у женщин, зависит от исходного гемоглобина, проведения инвазивных процедур (I-B). Eur Heart J 2007; 28: 1598

40 Рекомендации ESC NSTE-ACS 2011 Антикоагулянты рекомендованы всем пациентам в добавление к антиагрегантной терапии. I A Антикоагулянтную терапию нужно выбирать исходя из риска ишемических событий, риска геморрагических осложнений, а так же исходя из профиля эффективности и безопасности каждого антикоагулянта. IC Фондапаринукс (подкожно 2,5 мг в сутки) рекомендован, как антикоагулянт, имеющий наиболее благоприятный профиль эффективности и безопасности. IA Если в качестве стартовой терапии выбран фондапаринукс, то на время ЧКВ добавляется нефракционированный гепарин в дозе 85ЕД/кг, а в случае использования блокаторов IIb/IIIa-рецепторов – 60 ЕД/кг. IB Эноксапарин (в дозе 1 мг/кг 2 р/сут) следует использовать, если нет возможности назначить фондапаринукс. IB Если нет возможности назначить фондапаринукс или эноксапарин, то следует использовать НФГ с подбором дозы по АЧТВ (целевое значение с.) или любой другой НМГ в соответствующей дозе. IC Бивалирудин с предварительным введением блокаторов IIb/IIIa-рецепторов рекомендован в качестве альтернативы комбинации НФГ + блокаторы IIb/IIIa- рецепторов у пациентов с планируемой срочной или ранней инвазивной стратегией, особенно у пациентов с высоким риском кровотечений. IB В сугубо консервативной стратегии антикоагулянты рекомендуется применять вплоть до выписки из стационара. IA Отмена антикоагулянтной терапии возможна после выполнения инвазивного вмешательства или в случае появления других причин. IIaC Не рекомендуется менять гепарины в процессе лечения (НФГ или НМГ) IIIB

41 Руководство ESC STEMI Тромболизис. Aнтикоагулянты рекомендованы пациентам с ИМпST, получающим фибринолитики до реваскуляризации (если она будет выполнена) или в течение нахождения в стационаре вплоть до 8 дней. Рекомендованы следующие антикоагулянты: I А Эноксапаринг в/в, сопровождающийся п/к введением (предпочтителен перед НФГ). IА НФГ в дозе по массе тела в/в и инфузионно.IС Пациентам, получающим стрептокиназу, фондапаринукс вводится в/в болюсно в сопровождении п/к введения через 24 ч. IIaВ ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal. doi: /eurheartj/ehs215

42 Руководство ESC STEMI Первичное ЧКВ Парентеральные антикоагулянты должны применяться при первичном ЧКВ. I С Бивалирудин (с использованием ингибиторов ГП IIb/IIIa только во время процедуры (bailout)) рекомендован вместо НФГ с ингибиторами ГП IIb/IIIa. I В Эноксапарин (с или без рутинно назначенных ингибиторов ГП IIb/IIIa) может быть предпочтителен вместо НФГ. IIb В НФГ с или без рутинно назначенных ингибиторов ГП IIb/IIIa должен применяться у пациентов, если они не получают бивалирудин или эноксапарин. I С Фондапаринукс не рекомендован при первичном ЧКВ.III В Фибринолиз до планируемого первичного ЧКВ не рекомендован. III А ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal. doi: /eurheartj/ehs215

43 Клиническое подозрение на ОКС. (составлено Н.А. Грацианским) ЭКГ. Взятие крови. Осмотр. Стойкие подъемы сегмента ST Тромболизис или ЧКВ Нет стойких подъемов сегмента ST Аспирин Клопидо- грель * Нитраты Бета- блокаторы Анти- тромбин ( Фонда- паринукс* или НМГ эно- ксапарин, или НФГ ) Повы- шение уровня тропо- нинов - ИМ Продолжение эноксапарина или - фондапаринукса* п/к 2-6 сут или НФГ в/в 2-5 сут. Клопидогрель ±Антагонист ГПIIb/IIIa Прекратить антитромбин. Аспирин. ±Клопидогрель Нормаль- ный уровень тропо- нинов при посту- плении и через 8-12 час Оценка риска - клиника Эффект терапии Вы- со- кий риск Низ- кий риск Коронаро- ангио- графия, затем ЧКВ (+IIb/IIIa антагонист) или КШ (возможен перевод) Стресс- тест до или вскоре после выписки Неинвазивное и инвазивное обследование, ЧКВ или КШ Стабили- зация Толерант- ность высокая Толерант- ность низкая Вторичная профилактика - (аспирин ± клопидогрель, статин, фибрат, -блок., ингибитор АПФ (?), образ жизни и др. Сохра- нение эпизодов ишемии, другие признаки высокого риска Анта- гонист ГПIIb/IIIa *Возможно определяется перспективами ангиографии/ ЧКВ/КШ Учет риска крово- тече- ния Симптомы Сохра- нение симп- томов ишемии, гемод. Нестаб. Так выделены измененные положения

44 Всероссийское научное общество кардиологов Диагностика и лечение больных острым ИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ Фондапаринукс. Введение фондапаринукса до 8-го дня болезни или выписки из стационара, если она произошла раньше, способствует увеличению эффективности лечения ИМпST при применении нефибринспецифичного фибринолитика (стрептокиназа), а также в случаях, когда реперфузионное лечение не проводится. Препарат имеет преимущество при повышенной опасности геморрагических осложнений (включая существенное нарушение функции почек) и гепарининдуцированной тромбоцитопении. Описаны редкие случаи тромбоза катетеров и коронарных осложнений во время первичной ТБА у больных, у которых в качестве антикоагулянта использовался фондапаринукс. Для их профилактики перед ТБА и в ее процессе рекомендуют внутривенно вводить стандартные дозы НФГ. Фондапаринукс может применяться для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболии сосудов малого круга кровообращения

45 Арикстра: Показания к применению Нестабильная стенокардия, ИМ с подъемом и без подъема сегмента ST Большие ортопедические операции Переломы бедра (включая длительную профилактику) Абдоминальные операции Нехирургические пациенты высокого риска Лечение ТГВ/ТЭЛА Лечение тромбоза поверхностных вен Преимущества Aрикстра 2.5 мг достоверно снижает летальность и частоту больших кровотечений у больных с ОКС без подъема ST. Арикстра 2.5 мг достоверно снижает смертность и частоту повторных инфарктов у пациентов с ИМ с подъемом ST. Способ применения и дозирование Для пациентов с ОКС без подъема ST: 2,5 мг один раз в день подкожно, до 8 дней Для пациентов с ОКС с подъемом ST: 2,5 мг один раз в день подкожно (первая инъекция вводится внутривенно), до 8 дней Для профилактики 2,5 мг однократно п/к (5-9 дн. или 6-14 дн.), лечение ТГВ и ТЭЛА в зависимости от массы тела- 5 мг, 7,5 мг, 10 мг п/к однократно 5-9 дн., лечение тромбоза поверхностных вен 2,5 мг п/к 45 дн. Вводится автоматическим безопасным шприцом

46 ИНТЕГРИЛИН (эптифибатид) ингибитор ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов – препарат выбора у пациентов с ОКСбпST

47 Для внутреннего использования Внутрибляшечный тромбоцитарный «белый» тромб ИНТЕГРИЛИН защищает от тромбообразования перед и после проведения ЧКВ

48 % ингибирования агрегации тромбоцитов Aспирин 4 Клопидогрел 3 ГП IIb-IIIa 1 80% - минимальное подавление тромбоцитов для ЧКВ 2 1. Kereiakes et al. Am J Cardiol : Steinhubl SR et al.;Circulation 2001;103: Plavix Summary of Product Characteristics October Matetzky et al.; Circulation 2004; 109: Только ингибиторы ГП IIb/IIIa обеспечивают более, чем на 80% подавление агрегации тромбоцитов для предотвращения клинических исходов

49 PURSUIT: Дизайн исследования* рандомизация Все пациенты получали аспирин Наблюдение 1) ЭКГ на 30 день 2) связь по телефону через 6 месяцев Инфузия до 72 часов, до 96 часов при проведении ТБА Первичная конечная точка: Смерть и ИМ на 30 день Гепарин до достижения АЧТВ с PURSUIT Investigators. N Engl J Med. 1998;339: *исследование большей эффективности. **Ветвь исследования была прекращена досрочно Пациенты с НС/ИМбпST Эптифибатид 180 мкг/кг болюс 1.3 мкг/кг/мин инфузия** (n=1487) Плацебо (n=4739) Эптифибатид 180 мкг/кг болюс 2.0 мкг/кг/мин инфузия (n=4722)

50 PURSUIT: первичная эффективность СОР 13% СОР 17%СОР 10% PURSUIT Investigators. N Engl J Med 1998;339: Перв. точка Смерть/ИМ к 30 д P =0.01 P =0.02 P =0.042

51 В исследовании PURSUIT, клинические исходы были лучше у пациентов высокого риска при лечении ИНТЕГРИЛИНОМ The PURSUIT Trial Investigators. N Engl J Med 1998; 339: Частота Смерти и ИМ до ЧКВ Среди пациентов при вмешательстве в течение 72 часов после рандомизации % 5.5% 1.7% плацебо n = 622 ИНТЕГРИЛИН n = Снижение абсолютного риска = 3.8% Снижение относительного риска = 69% p < 0.001

52 PURSUIT Investigators. N Engl J Med. 1998;339: PURSUIT: Безопасность Трансфузии эритр. массы и инсульт (СОР 1.30; 95% ДИ, ) P =0.41

53 PURSUIT Investigators. N Engl J Med. 1998;339: PURSUIT: Безопасность Tромбоцитопения (Тромбоциты/мм 3 ) *Выраженная тромбоцитопения (СОР >50%; 95% ДИ, ) P =NS

54 Избирательное (несрочное) ЧКВ со стентированием Эптифибатид + Гепарин (n=1040) Плацебо + Гепарин (n=1024) vs. ESPRIT: Дизайн исследования 2064 пациентов с несрочным ЧКВ со стентированием, сопутствующее лечение тиенопиридинами; рандомизация в кат. лаб. 48 часов, 30 день, 6 мес, 1 год наблюдение ESPRIT Investigators. Lancet. 2000;356: Первичная: (48 ч) Смерть ИМ Срочная реваскуляризация целевого сосуда Лечение ГП IIb/IIIa острого тромбоза Стабильная КБС: 49% НС/ИМ без зубца Q: 46% ИМпST: 5% Стабильная КБС: 49% НС/ИМ без зубца Q: 46% ИМпST: 5%

55 ESPRIT: Режимы РежимДозаДоза гепарина* Доза аспирина Tиенопиридины ЭптифибатидДвойной болюс : два 180-мкг/кг болюса через 10 минут, далее инфузия 2.0 мкг/кг/мин (1.0 мкг/кг/мин у пациентов с конц. креатинина в сыворотке >2.0 мг/дл [177 мкмоль/л]), начиная с первого болюса и продолжая ч. Болюс 60 Е/кг (не превышая 6000 Е) с целевым АВС с Все получали аспирин в одной дозе Тиклопидин или клопидогрель в день процедуры, но не непосредственно перед; выбор нагрузочной дозы на усмотрение врача. Плацебо+ Гепарин N/AБолюс 60 Е/кг (не превышая 6000 Е) с целевым АВС с Все получали аспирин в одной дозе Тиклопидин или клопидогрель в день процедуры, но не непосредственно перед; выбор нагрузочной дозы на усмотрение врача. ESPRIT Investigators. Lancet. 2000;356: OShea JC, et al. JAMA 2001;285: * Гепарин назначался при лечении в подгруппе плацебо

56 ESPRIT: Первичный исход 37% P= % P= % P=NS 52% P= % P=NS ESPRIT Investigators. Lancet. 2000;356: % Пациенты События к 48 ч

57 ESPRIT: 30-д Эффективность (MB>5x) 35% P= % P= % P= % P=NS 33% P=NS ESPRIT Investigators. Lancet. 2000;356: % пациенты

58 Aспирин+Гепарин ESPRIT Подгруппы: Смерть/ИМ к 30 д с и без предварительного лечения клопидогрелем Анализ после рандомизации ESPRIT. Данные наблюдения доступны для 95.2% всех пациентов вплоть дo 12 мес. Результаты основаны на анализе подгрупп, проведенном после рандомизации. Dery et al, Catheterization and Cardiovascular Interventions ДИ=0.63 ( ) n=901 ДИ=0.58 ( ) n=1016 Aспирин+Гепарин + Клопидогрель + Эптифибатид + Клопидогрель + Эптифибатид 11.7% 5.4% 7.1% 8.4%

59 ESPRIT: Безопасность TIMI критерии Исследователь ESPRIT Investigators. Lancet. 2000;356: P=0.027

60 ESPRIT: 1-летние Смерть/ИМ 37% СОР P= Кумулятивный исход (%) Месяцы 11.5% 7.4% 10.2% 6.3% 12.4% 8.0% Плацебо (n=1024) Эптифибатид (n=1040) OShea et al. JAMA. 2002;287:

61 ESPRIT: Исходы в зависимости от Высокого- и Низкого- риска Puma JA, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;47(4): Преимущество к 30 д (смерть и ИМ) n=501 n=523 n=522 n=517 P75 лет, диабет, повышенные кардиальные маркеры, ИМпST < 7 д, НС < 48 ч от рандомизации Преимущество к 1 году (Смерть и ИМ) n=501 n=517 n=522 n=523 P

62 EVA-AMI Randomized Comparison of Eptifibatide Versus Abciximab in Primary Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction (J Am Coll Cardiol 2010;56:463–9)

63 Дизайн исследования Все пациенты получали аспирин и клопидогрел Первичная конечная точка: Частота успешной реперфузии (снижение ST > 70% через 60 минут после ЧКВ) Пациенты с ОИМ с подъемом ST < 12 часов, планируемое первичное ЧКВ Абциксимаб 250 мкг/кг болюс 25 мкг*кг/мин инфузия 12 часов (n=201) Эптифибатид Двойной болюс 180 мкг/кг 2.0 мкг/кг/мин инфузия 24 часа (n=226) Вторичные конечные точки: Достижение кровотока TIMI III по ИОА Смерть, повторный ИМ, повторная реваскуляризация, инсульт и кровотечения к 30 дню

64 Результаты Эптифибати д (n=226) Абциксима б (n=201) p Суммарная частота возврата ST к изолинии (%) ,08 К 7 дню лечения или выписке Смерть/Повторный инфаркт/Повторная реваскуляризация 12 (5,3%)14 (7,0%)0,55 Смерть8 (3,5%)7 (3,5%)1,00 Повторный инфаркт03 (1,5%)0,1 Повторная реваскуляризация5 (2,2%)8 (4.0%)0.40 К 30 дню Смерть/Повторный инфаркт/Повторная реваскуляризация 17 (7.5%)17 (8.5%) 0.72 Смерть13 (5.8%)7 (3.5%)0.36 Повторный инфаркт05 (2.5%)0.02 Повторная реваскуляризация5 (2.2%)10 (5.0%)0.19

65 Выводы по исследованию EVA-AMI Эптифибатид столь же эффективен, как абциксимаб, при применении в качестве дополнительной к ДААТ терапии у больных ОКСпST

66 ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: Ранняя профилактика инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, отмечавших последний болевой приступ в течение 24 часов, с изменениями на ЭКГ и/или повышением активности кардиоспецифических ферментов. Профилактика внезапного закрытия сосуда и сопряженных с ним острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА). Профилактика внезапного закрытия сосуда и сопряженных с ним острых ишемических осложнений при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА).

67 Ключевые свойства При введении препарата по рекомендуемой схеме (болюс, затем инфузия) его концентрация в плазме быстро достигает пика, затем немного снижается и приходит к равновесию в течение 4-6 ч. При коронарной ангиопластике этого снижения можно избежать путем введения второго болюса в дозе 180 мкг/кг через 10 мин после первого. Связывание с белками плазмы - 25%. Большая часть выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. В плазме человека основные метаболиты не обнаружены.

68 Tcheng JE et al. Am J Cardiol 2001; 88: ИНТЕГРИЛИН обеспечивает быстрое, постоянное и обратимое подавление агрегации тромбоцитов ИНТЕГРИЛИН обеспечивает быстрое, постоянное и обратимое подавление агрегации тромбоцитов * Агрегометрия с антикоагулянтом D-фенилаланил-L-пропил-L-aргинин хлорометил кетон (PPACK) и агонистом 20 мкмоль АДФ. Быстро Обратимо Стойко Исходное5 мин1 ч8 ч24 чЧерез 2 ч после прекращения инфузии Через 4 ч после окончания инфузии Агрегация тромбоцитов (%) ИНТЕГРИЛИН - болюс 180 мкг/кг + инфузия 2.0 мкг/кг/мин Инфузия препаратов исследования

69 Взрослые пациенты (в возрасте 18 лет и старше) с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q Сразу же после установления диагноза в/в струйно вводят 180 мкг/кг, затем начинают постоянную инфузию препарата со скоростью 2,0 мкг/кг/мин * до 72 часов, до начала АКШ или до выписки из стационара (в зависимости от того, что происходит раньше) * при концентрации креатинина в сыворотке ниже 2,0 мг/дл или 1,0 мкг/кг/мин при концентрации креатинина в сыворотке от 2,0 до 4,0 мг/дл СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ Непосредственно перед началом манипуляции в/в струйно вводят 180 мкг/кг, затем начинают непрерывное капельное введение препарата со скоростью 2,0 мкг/кг/мин * Через 10 минут после первого болюса вводят еще 180 мкг/кг в виде болюса Инфузию продолжают в течение часов или до выписки больного из стационара, если она происходит раньше. Минимальная длительность введения препарата 12 часов. Для проведения чрескожной транслюминалъной коронарной ангиопластики.

70 Для лечения ИНТЕГРИЛИНОМ не требуются разведение, фильтрация и восстановление Шаг 1: назначение болюса 180 мкг/кг по массе тела (см табл. дозирования) Шаг 2: подготовка раствора Шаг 3: регулирование скорости инфузии 2.0 мкг/кг/мин (см табл. дозирования)

71 Таблица дозирования Интегрилина Масса тела пациента (кг) Болюс 180 мкг/кг (из флакона 20 мг/10мл) Инфузия 2,0 мкг/кг/мин (из флакона 75 мг/100 мл) Инфузия 1,0 мкг/кг/мин (из флакона 75 мг/100 мл) ,4мл6,0 мл/ч3,0 мл/ч ,0 мл7,0 мл/ч3,5 мл/ч ,5 мл8,0 мл/ч4,0 мл/ч ,0 мл9,0 мл/ч4,5 мл/ч ,6 мл10,0 мл/ч5,0 мл/ч ,2 мл11,0 мл/ч5,5 мл/ч ,8 мл12,0 мл/ч6,0 мл/ч ,3 мл13,0 мл/ч6,5 мл/ч ,9мл14,0 мл/ч7,0 мл/ч ,5 мл15,0 мл/ч7,5 мл/ч ,0мл16,0 мл/ч8,0 мл/ч ,5мл17,0 мл/ч8,5 мл/ч ,2мл18,0 мл/ч9,0 мл/ч ,7мл19,0 мл/ч9,5 мл/ч более 12111,3 мл20,0 мл/ч10,0 мл/ч

72 In vitro, ингибиторы ГП IIb/IIIa в клинических дозировках дезагрегировали тромбоцитарные тромбы Moser M et al. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 41: * # * * * мкг/мл Дезагрегирование (%) Способность дезагрегирования тромбоцитов различных ГП IIb-IIIa aнтагонистов. Aгрегация индуцировалась АДФ (1 мкM финальная концентрация), и различные ГП IIb-IIIa aнтагонисты добавлялись в повышающих концентрациях до достижения половины максимальной агрегации. Способность дезагрегирования (СД) подсчитывалась по формуле СД = 100 – (Финальная агрегация после добавления ГП IIb-IIIa aнтагониста - максимальная агрегация) x 100. Изображены средняя ± стандартная ошибка (n=5); * p < 0.05 vs макс. агрегация; # p < 0.05 vs 50 мкг/мл (1.05 мкM) aбциксимаб мкг/мл 0.5 мкг/мл мкг/мл мкг/мл 3.75 мкг/мл тирофибанИНТЕГРИЛИН 10 мкг/мл 20 мкг/мл 50 мкг/мл абциксимаб

73

74 ОКСбпST ДезагрегантыАспирин Клопидогрель (600 мг нагр. доза как можно раньше) Клопидогрель (9-12 мес после XRD) Празугрель Тикагрелор +ГП IIb-IIIa антагонисты (у пациентов с высокой вероятностью внутрикоронарного тромбоза) Абциксимаб с ДААТ Тирофибан, эптифибатид До процедуры ГП IIb-IIIa антагонисты I IIa I IIa III CCBBBBBBCCBBBBBB Антикоагулянты Очень высокий риск ишемии Риск ишемии от среднего до высокого Низкий риск ишемии НФГ (+ ГП IIb-IIIa антагонисты ) или Бивалирудин (монотерапия) НФГ Бивалирудин Фондапаринукс Эноксапарин Фондапаринукс Эноксапарин I IIa I IIa CBCBBBBBCBCBBBBB ESC/EACTS Guidelines 2010

75 ИМпST ДезагрегантыАспирин Клопидогрель (600 мг нагр. доза как можно раньше) Празугрель Тикагрелор +ГП IIb-IIIa антагонисты (у пациентов с высокой вероятностью внутрикоронарного тромбоза) Абциксимаб Тирофибан эптифибатид До процедуры ГП IIb-IIIa антагонисты I IIa IIb IIa III BCBBABBBBCBBABBB АнтикоагулянтыБивалирудин (монотерапия) НФГ Фондапаринукс I III BCBBCB ESC/EACTS Guidelines 2010

76 Избирательное ЧКВ Дезагреганты Аспирин Клопидогрель Клопидогрель – нагрузочная доза 300 мг > 6ч до ЧКВ (или 600 мг >2ч до) + ГП IIb-IIIa антагонисты (только во время процедуры) Кла сс I IIa Урове нь B A C АнтикоагулянтыНФГ Эноксапарин I IIa CBCB ESC/EACTS Guidelines 2010

77 Рекомендации для ингибиторов ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов. ESC Guidelines 2011 Рекомендации КлассУровень Выбор комбинации оральных антитробоцитарных препаратов, ингибитора ГП IIb/IIIa рецепторов и антикоагулянта должен быть сделан на основании риска ишемических событий и кровотечений. IC Для пациентов, которые получают двойную антитромбоцитарную терапию рекомендовано добавление ингибитора ГП IIb/IIIa рецепторов при ЧКВ с высоким риском (повышенные тропонины, видимый тромб), если риск кровотечений низкий. IB эптифибатида Добавление эптифибатида или тирофибана к аспирину должно рассматриваться до проведения ангиографии у пациентов высокого риска, не получивших ингибиторы P2Y12. IIaC эптифибатида Для пациентов высокого риска может рассматриваться добавление эптифибатида или тирофибана до проведения ранней ангиографии в добавление к двойной антитромбоцитарной терапии, если продолжается ишемия и риск кровотечений низкий. IIbC Ингибиторы ГП IIb/IIIa рецепторов не рекомендованы рутинно до ангиографии при инвазивной стратегии лечения. IIIA Ингибиторы ГП IIb/IIIa рецепторов не рекомендованы пациентам с двойной антитромбоцитарной терапией при консервативном лечении. IIIA

78 Рекомендации ESC STEMI 2012 Антитромботики Аспирин перорально или в/в (при невозможности глотания) I В Блокаторы АДФ рецепторов в дополнении к аспирину: I А Празугрель у не принимавших клопидогрель пациентов без инсульта/ТИА в анамнезе, возраст

79 Рекомендации ESC STEMI 2012 ЧКВ Парентеральные антикоагулянты должны применяться при первичном ЧКВ. I С Бивалирудин (с использованием ингибиторов ГП IIb/IIIa только во время процедуры (bailout)) рекомендован вместо НФГ с ингибиторами ГП IIb/IIIa). I В Эноксапарин (с или без рутинно назначенных ингибиторов ГП IIb/IIIa) может быть предпочтителен вместо НФГ. IIb В НФГ с или без рутинно назначенных ингибиторов ГП IIb/IIIa должен применяться у пациентов, если они не получают бивалирудин или эноксапарин. I С Фондапаринукс не рекомендован при первичном ЧКВ. III В Фибринолиз до планируемого первичного ЧКВ не рекомендован. III А Только для внутреннего использования ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal. doi: /eurheartj/ehs215

80 Ингибиторы гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов и ЧКВ при современном лечении ОКС: показания Недостаточный эффект клопидогрела: - ЧКВ в первые часы после нагрузочной дозы - пониженная генетическая чувствительность (?) Высокая вероятность внутрикоронарного тромбоза: - высокий тропонин при ОКС без ST - обширная область поражения при ОКС с ST - большой видимый тромб - коронарная анатомия высокого риска Начало до ЧКВ Тромботические осложнения во время процедуры Незапланированное начало в ходе ЧКВ (bail-out)

81 Критерии высокого риска – показания к инвазивному ведению согласно Рекомендации ESC NSTE-ACS 2011 Первичные: Существенное повышение или снижение тропонина Динамические изменения ST или Т (с симптомами и без) Вторичные: Сахарный диабет Почечная недостаточность (СКФ < 60 мл/мин/1,72м 2 ) Сниженная фракция выброса ЛЖ (

82 Клопидогрел 600 мг 150 в сутки ×1 неделя 75 мг в сутки (CURRENT- OASIS 7) 41% Прасугрел (TRITON-TIMI 38) 54% Тикагрелор (PLATO) 26% Бивалирудин при ОКС без ST (ACUITY) первичное ЧКВ (HORIZONS-AMI) 9,1%* 7,5%* Частота применения блокаторов ГП IIb/IIIа в исследованиях новых препаратов для ЧКВ при ОКС * при осложнениях во время процедуры

83 Руководство Всероссийского Кардиологического Общества по лечению пациентов с ОКСбпST « применить в/в инфузию препарата из группы антагонистов гликопротеинов 2b/3a тромбоцитов (тирофибана или эптифибатида)» у «больных с высоким непосредственным риском смерти или развития инфаркта миокарда по результатам начального наблюдения (8-12 часов)»

84 Арикстра характеризуется высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности.