ВВЕДЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ФАРМАКОЛОГИЮ Академик РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, профессор В.Г. Кукес. - презентация

1 ВВЕДЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ФАРМАКОЛОГИЮ Академик РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, профессор В.Г. Кукес

2 Единственная красота, которую я знаю,- это здоровье Г.Гейне Охраняет здоровье человека врач, а его основное оружие в борьбе с заболеваниями это лекарство Клиническая фармакология- это наука, изучающая действие лекарственных средств у человека

3 В 1962 году вышла книга Б.Е. Вотчала «Очерки клинической фармакологии» «Цель клинической фармакологии- научить врача фармакологическому мышлению у постели больного»

4 В.В. Закусов «Клиническая фармакология» М.Д. Машковский «Лекарственные средства»

5 К.М. Лакин: «Для достижения успеха терапии необходимо научиться управлять судьбой лекарственного средства в организме больного»

6

7 В 1974 году вышло письмо ВОЗ «Клиническая фармакология: задачи, организация обслуживания, и подготовка кадров»

8 Динамика количества зарегистрированных ЛС ЛС 3000 ЛС ЛС Появление КФ

9 Только КФ разработала методологию клинических исследований новых ЛС в 4 фазы I фаза (10-100) Первое применение препарата у человека, оценка токсичности и безопасности, определение ФД и ФК параметров нового ЛС II фаза ( ) Установление эффективности, определение оптимальных режимов дозирования, оценка безопасности. III фаза ( ) Рандомизированные клинические исследования. Подтверждение данных об эффективности и безопасности, сравнительные исследования со стандартным препаратом. Если КИ доказывает эффективность и безопасность ЛС, то оно регистрируется Росздравнадзором РФ.

10 Клиническая фармакология Включает разделы: Фармакодинамику, изучающую механизм, локализацию действия, фармакологические эффекты Фармакокинетику, изучающую движение ЛС в организме Проводит оценку эффективности и безопасности ЛС

11 Клиническая фармакология в ХХ веке изучала ДОЛЖНА БЫЛА ОБЕСПЕЧИТЬ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ ФАРМАКОДИНАМИКУ ФАРМАКОКИНЕТИКУ ЛС НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

12 Лекарственные средства, вызывает усиление, ослабление или стабилизацию филогенетически детерминированных биологических реакций. Специфичность эффекта ЛС обусловлено его взаимодействием с клеточными структурами, обладающими определенными биологическими свойствами. Фармакодинамика

13 1. Ионные каналы; 2. Неспецифические белки и липиды 3. Рецепторы: Мембранные (рецепторы I – III типов); Внутриклеточные (рецепторы IV типа); Иммуноглобулиновые; 4. Ферменты 5. Неорганические соединения (HCl, металлы); 6. На чужеродных организмах (микроорганизмы). Расшифрованы молекулы-мишени ЛС

14 Изучены четыре типа рецепторов 1 тип. Рецепторы-ионные каналы (н- холинорецептор, ГАМК-рецепторы и др.); 2 тип. Рецепторы, сопряженные с G-белками (адренорецепторы, дофаминовые рецепторы и др.); 3 тип. Рецепторы с тирозинкиназной активностью (рецепторы инсулина, предсердного Na-уре- тического пептида, факторов роста и др.); 4 тип. Внутриклеточные рецепторы (рецепторы стероидных гормонов).

15 Плазматическая мембрана ПК G-белок Аденилат- циклаза (АЦ) (Gs:«+»; Gi:«-») I типII типIII типIV тип GDP GTP Фосфолипаза С (Gp) Ионные каналы: Cа 2+, К +, Na +, Na + /H +, Mg 2+ (Gs, Gk, Gi) Эффекты Фосфорилиро- вание белков Деполяризация / Гиперполяризация клетки Ионы Ионный канал Протеин киназный домен ГЦ GTP cGMP Гуанилат- циклазный домен Внеклеточное вещество Цитоплазма Четыре типа рецепторов: механизмы передачи сигнала. ДНК Ядро Усиление транскрипции опр. генов Усиление синтеза соотв. белков Эффекты (I и II- ный ответы) - Эндогенные / экзогенные агонисты соответствующих типов рецепторов Активация / ингибирование

16 I тип рецепторов II тип рецепторов III тип рецепторов IV тип рецепторов н-холино- рецептор β 1 -адрено- рецептор Инсулиновый рецептор Альдостероновый рецептор агонист антагонист ЛОБЕЛИНДОБУТАМИНИНСУЛИНАЛЬДОСТЕРОН ГАНГЛИО- БЛОКАТОРЫ МЕТОПРОЛОЛНЕ ИЗВЕСТНО СПИРОНО- ЛАКТОН

17 ВСАСЫВАНИЕМЕТАБОЛИЗМ ВЫВЕДЕНИЕ Транспотреры лекарственных средств Ферменты метаболизма лекарственных средств ЛС КФ установлено, что концентрация ЛС в плазме зависит от … Кукес В.Г Генетический полиморфизм Совместно применяемые ЛС Генетический полиморфизм Совместно применяемые ЛС

18 Основными ферментами системы биотрансформации ЛС являются изоферменты цитохрома Р-450, локализованные в гепатоцитах

19 Установлен вклад различных изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм ЛС Кукес В.Г CYP3A4CYP2D6CYP2C9CYP1A2CYP2C19 40,1% 20,8% 15,8% 8,3% 8,2%

20 CYP3A4 Индукторы Ингибиторы Субстраты Рифампицин Барбитураты Глюкокортикоиды Карбамазепин Фенилбутазон Фенитоин Зверобой Макролиды Противогрибковые препараты (азолы) Сок грейпфрута Флуоксетин Дилитиазем Циметидин Блокаторы медленных кальциевых каналов Статины Спиронолактон Антигистаминные ЛС Местные анестетики Половые гормоны Субстраты, индукторы и ингибиторы CYP3A4

21 По данным генотипирования В Европейской и Московской популяциях выявлены: 9 % - «медленных» метаболизаторов CYP2D6 2 % - «медленных» метаболизаторов CYP2A6 0 % - «медленных» метаболизаторов CYP3A4

22 ГЛИКОПРОТЕИН-Р (P-gp) ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ (ОАТР-С, ОАТ-1) ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ КАТИОНОВ (ОСТ-1) Кишечник Печень Почки ГЭБ Печень Почки В конце ХХ века установлено, что активность транспортеров ЛС влияют на их концентрацию ТРАНСПОРТЕР ОЛИГОПЕПТИДОВ PEPT-1 Кишечник Marzolini et al., 2004

23 Гликопротеин-Р (P-gp) транспортер, «выкачивающий» липофильные ЛС из клетки как «вакуумная помпа» Гликопротеин-Р- «таможенник» организма человека

24 ЭНТЕРОЦИТЫ ЭПИТЕЛИОЦИТЫ ПРОКСИМАЛЬНЫХ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ ГЕПАТОЦИТЫ ЭНДОТЕЛИОЦИТЫ ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ БАРЬЕРОВ «Выкачивание» ЛС в просвет кишечника- снижение биодоступности Активная секреция ЛС в первичную мочу «Выкачивание» ЛС в просвет сосуда- предотвращение проникновения в ЦНС и через плаценту в плод Активная секреция ЛС в желчь ФУНКЦИИ ГЛИКОПРОТЕИНА-Р

25 Функция транспортеров органических анионов- выведение гидрофильных ЛС и метаболитов (статины, метотрексат и др.) Эпителиоцит проксимальных почечных канальцев / Гепатоцит Кровь Моча / Желчь Транспортеры органических анионов ЛС

26 Однако, в отдельных случаях повышение концентрации ЛС в плазме крови нельзя было объяснить имеющимися знаниями. Оказалось, что и генетические факторы могут иметь основное значение в объяснении этих явлений.

27 Клиническое наблюдение Женщина 62 лет, страдающая постоянной формой мерцательной аритмии Для профилактики тромбоэмболических осложнений назначен варфарин 5 мг/сутки Через 3 дня отметила носовое кровотечение, кровохарканье, макрогематурию По результатам коагулограммы МНО- 8 при исходном 1,2. Кукес В.Г., 2004

28 Синячковая сыпь при приеме варфарина

29 Клиническое наблюдение У больной выявлено: Кукес В.Г., 2004 ВАРФАРИН МЕТАБОЛИЗИРУЕТСЯ CYP2C9 УСТАНОВЛЕННО, ЧТО БОЛЬНАЯ ЯВЛЯЕТСЯ ГОМОЗИГОТОЙ ПО «МЕДЛЕННОМУ» АЛЛЕЛЮ CYP2C9*3 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ВАРФАРИНА ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВАРФАРИНА И СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЕГО МЕТАБОЛИТА В ПЛАЗМЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ Время Концентрация «дикий» аллель «мутантный» аллель

30 ПРОВЕДЕНО БОЛЕЕ 100 КИ ЦЕРИВАСТАТИНА РЕГИСТРАЦИЯ ЦЕРИВАСТАТИНА 2000 СНЯТИЕ С РЕГИСТРАЦИИ ЦЕРИВАСТАТИНА 2002 ЧАСТОТА РАБДОМИОЛИЗА НЕ ПРЕВЫШАЛА 1 СЛУЧАЯ НА 100 ТЫСЯЧ ПАЦИЕНТОВ И НЕ ОТЛИЧАЛАСЬ ОТ ДРУГИХ СТАТИНОВ ЗА 2 ГОДА ПРИМЕНЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ЗАРЕГИСТРИРОВАНО БОЛЕЕ 150 СЛУЧАЕВ РАБДОМИОЛИЗА ПРИ СОВМЕСТНОМ ПРИМЕНЕНИИ ЦЕРИВАСТАТИНА С МАКРОЛДИДАМИ И ПРОТИВОГРИБКОВЫМИ ЛС ПРИЧИНА- НЕ УЧТЕНА ВОЗМОЖНОСТЬ ПОВЫШЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ЦЕРИВАСТАТИНА, ЧТО БЫЛО ОБУСЛОВЛЕНО ИНГИБИРОВАНИЕМ CYP3A4 МАКРОЛИДАМИ И ПРОТИВОГРИБКОВЫМИ ЛС Почему был снят с регистрации церивастатин (Липобай) фирмы Bayer?

31 Клиническая фармакология в ХХI веке КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ ФАРМАКОДИНАМИКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ КФ ДОЛЖНА ОБЕСПЕЧИТЬ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ ФАРМАКОГЕНЕТИКА ФАРМАКОГЕНОМИКА ФАРМАКО- ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ФАРМАКО- ЭКОНОМИКА

32 В современном мире фармакотерапии нет гарантий, есть только возможности, которые зависят от наших знаний и умений. Наши знания есть сумма того, чему мы научились. Кукес В.Г.

33 Клиническая фармакология подобна дереву, как бы мощны и крепки ни были его корни, его можно выкорчевать за час, но нужны годы, чтобы оно стало плодоносить