Дефицит - антитрипсина Выполнили Вальтман Наталия Жернакова Дарья Овод Инга. - презентация

1 Дефицит - антитрипсина Выполнили Вальтман Наталия Жернакова Дарья Овод Инга

2 План 1.Дефицит А1АТ 2.А1АТ Ген Белок Мутации 3.Болезни Эмфизема Заболевания печени Диагностирование Лечение

3 Дефицит А1АТ Аутосомно-рецессивное заболевание, вызываемое нарушением синтеза альфа 1-антитрипсина Пониженная активность А1АТ в крови и в лёгких => эмфизема Накопление нефункционального А1АТ => заболевания печени

4 А1АТ Представитель семейства серпинов –Серпины являются ингибиторами сериновых протеаз Основная функция – ингибирование эластазы –Эластаза - фермент, разрушающий соединительную ткань лёгких Синтезируется –В основном в печени –Нейтрофилами, макрофагами, энтероцитами…

5 А1АТ: ген SERPINA1 (или Pi) 14q ,2 kbp 7 экзонов (4 кодирующих, 3 некодирующих), 6 интронов

6 А1АТ: белок (структура) 52 кДа 394 аминокислотных остатков, 3 гидрокарбонатные цепи RCL – reactive centre loop (узнавание протеинкиназы и первичное взаимодействие с ней)

7 А1АТ: белок (механизм ингибирования) (1) RCL ковалентно связывается с протеазой Конформационные изменения

8 А1АТ: белок (механизм ингибирования) (2) Протеаза атакует RCL RCL встраивается в бета-лист А, образуя четвёртый бета-лист Комплекс протеаза-ингибитор подвергается лизосомальной деградации

9 А1АТ: мутации Приводят к неправильному фолдингу, полимеризации, связыванию двух А1АТ друг с другом Наиболее важные мутации - в RCL, shutter, breach Самая частая мутация: lys342glu - расширяет β-лист А; RCL одной молекулы встраивается в β-лист А другой Нарушенные А1АТ не секретируются => недостаточность в лёгких + накапливаются в печени

10

11 Содержание А1АТ в крови

12 Эмфизема Недостаток А1АТ (нормальное содержание – 1,5-3,5 г/л) => неконтролируемая активность протеаз, разрушение тканей лёгких (даже синтезируемый А1АТ не функционирует) А1АТ – противовоспалительные свойства (регулятор экспрессии противовоспалительных цитокинов). При воспалении – нарушается экспрессия, стимулируется системное воспаление

13 Заболевания печени Z, Siiyama и Mmalton аллели (мутации в RCL) Полимеризация, внутриклеточное накопление (калнексин в ЭПР) и деградация (маннозидаза I)

14 Диагностирование 95% случаев – не диагностировано Содержание А1АТ в сыворотке или плазме крови (не определить гетерозиготы) Фенотипирование А1АТ (определение изоформы с помощью изоэлектрического фокусирования) Генотипирование А1АТ

15 Лечение Лечение симптомов Регулярное введение А1АТ (внутривенные инфузии из донорной плазмы крови, аэрозоли) Использование других ингибиторов эластазы Генная терапия Пересадка печени Химические шапероны

16 Спасибо!