Лекция 3 Общая фармакология Поступление ЛВ в кровь (всасывание ЛВ) Транспорт с кровью Распределение в органах и тканях Круги циркуляции Гистогематические. - презентация

1 Лекция 3 Общая фармакология Поступление ЛВ в кровь (всасывание ЛВ) Транспорт с кровью Распределение в органах и тканях Круги циркуляции Гистогематические барьеры Депонирование Метаболизм Выведение из организма (экскреция, элиминация) Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии

2 Транспорт ЛВ - это поступление ЛВ с места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему через ткани и биологические мембраны. Транспорт ЛВ осуществляется : 1.Через покровные (наружные) ткани - кожу, слизистые оболочки. 2. Всасыванием из ЖКТ 3. Проникновением через тканевые барьеры 4. Непосредственное введение в кровь,лимфу, спинномозговую жидкость.

3 Эмульсионная пленка Эпидермис: Кератин (роговой слой) Нервные окончания Дерма: Волосяные фолликулы Сальные железы Потовые железы Межклеточное пространство Стенка капилляра Подкожная клетчатка Кровеносные сосуды Нервные стволы Жировые дольки ТРАНСПОРТ ЛВ через покровные ткани зависит от их физико-химических свойств и от цели применения

4 1. Барьеры транспорта для ионов полярных (водорастворимых) веществ Эмульсионная пленка Липиды рогового слоя эпидермиса (до 3%) Поляризованный слой кожи (электрофизиологический), обусловлен различными значениями рН рогового слоя (рН 7,0). Липиды ПЖК

5 Условия для ускорения и увеличения транспорта полярных веществ Механические повреждения кожи Гиперемия (усиление кровотока) Повышение гидрофильности кожи (потовыделение) Через раскрытые выводные протоки потовых желез (антидубящее действие) в период торможения потоотделения путем втягивания.

6 Способы ускорения транспорта 1. Введение в водную фазу эмульсий Проблемы – стойкость при хранении 2. Применение органических растворителей (ДМСА, изопропиловый спирт, ацетонитрил и др.) Проблемы – токсичность при длительном применении, создание «входных ворот» для инфекции с загрузкой «питательной среды». 3. Электро-, и фонофорез 4. Трансдермальные полимерные системы

7 2. Барьеры для транспорта неполярных (жирорастворимых и липофильных) веществ Гидрофильные участки конфигурации Наибольшей проницаемостью обладают веще- ства, растворимые и в воде, и в липидах в опреде- ленных соотношениях - амфифильные вещества. Значение имеет не абсолютная величина жирорастворимости, а коэффициент распределения в системе масло-вода (значение гидрофильно- липофильного баланса).

8 Всасывание (абсорбция – от лат. absorbeo – всасываю) – процесс поступления лекарственного вещества из места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему через биологические мембраны. Всасывание осуществляется по нескольким механизмам:

9 1. Пассивная и облегченная диффузия - транспорт через биомембраны в направлении градиента концентрации (из зоны с большей концентрации в зону с меньшей концентрацией) до тех пор, пока по обе стороны мембраны концентрации не выравняются. Этот процесс не нуждается в энергии. Облегченные транспорт - белки-переносчики, Р- гликопротеины (глюкоза, железо,кальций)

10 Пассивная диффузия - основной механизмом всасывания ЛИПОФИЛЬНЫХ НЕИОНИЗИРОВАННЫХ лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта. ГИДРОФИЛЬНЫЕ ПОЛЯРНЫЕ - через водные поры (0,4 нм) На степень ионизации влияют физико-химические свойства лекарственного вещества, рКа и рН среды - при снижении рН увеличивается процент неионизированных молекул органических кислот и возрастает транспорт их через мембраны. рКа < 7 (кислое) - ионизируется в основной среде.

11 При повышении рН возрастает процент неионизированных молекул основного характера и транспорт их через мембраны так же увеличивается. Соединения слабокислого характера (сульфаниламиды, барбитураты, ацетилсалициловая кислота, фуросемид и др.) в определенной степени начинают всасываться уже в желудке. Слабые основания (аминазин, анаприлин, кодеин и др.) лучше всасываются в тонком кишечнике, где имеется щелочная среда, увеличивающая содержание их неионизированных молекул. Этот механизм всасывания ограничен размерами лекарственных веществ, поскольку диаметр пор составляет примерно 0,4 нм (1нм = м). Через такие поры могут проникать молекулы, размер которые не превышает размера пор в мембране (вода, мочевина, некоторые ионы).

12 2. Фильтрация - проникновение лекарственных веществ через водные поры и через МЕЖКЛЕТОЧНЫЕ ПРОМЕЖУТКИ (2 нм) в стенке кровеносных сосудов и в мембранах клеток.

13 3. Активный транспорт - участие транспортных систем клеточных мембран, которые связываются с молекулами веществ и переносят их через мембрану.

14 Транспортные системы могут иметь избирательность к определенным молекулам, а два или несколько веществ могут конкурировать при всасывании за один транспортный механизм. Активный транспорт требует затраты энергии АТФ. Движение молекул веществ через мембраны осуществляется против градиента концентрации (гидрофильные полярные молекулы, некоторые неорганические ионы, сахара, аминокислоты, железо, витамины). Лекарственные вещества могут активно транспортироваться в том случае, если их структура сходна по структуре с естественными субстратами.

15 4. Пиноцитоз (от греч. pino – пью). Частицы веществ, содержащие крупные молекулы или агрегаты молекул, соприкасаются с наружной поверхностью мембраны, затем окружаются ею с образованием пузырька, погружающегося внутрь клетки. Путем пиноцитоза осуществляется транспорт в клетку макромолекул.

16 Механизмы перехода веществ через мембраны являются универсальными - по ним осуществляется не только всасывание лекарственных веществ, но их распределение в тканях и выведение из организма. Факторы, влияющие на процесс всасывания Возраст, пол, беременность, внешние факторы (экология), генетически детерминированные индивидуальные особенности организма, циркадные (суточные), сезонные (времена года) и другие биоритмы, патология пищеварительной системы, возможное взаимное влияние лекарственных веществ и продуктов питания.

17 ТРАНСПОРТ, РАСПРЕДЕЛЕНИЕ, ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛВ После всасывания лекарственных веществ в кровеносную систему они распределяются во всем объеме крови, составляющем около 7% массы тела (в среднем 5 литров), разносятся по всему организму и попадают в клетки органов и тканей. Лекарственные вещества циркулируют в крови либо в свободной форме, либо в форме, связанной с белками плазмы (в основном с альбуминами).

18 Степень связывание ЛВ с белками разная. Диазепам, хлорпромазин, амитриптилин, дигитоксин связываются с белками плазмы более чем на 90%. Напротив, этосуксимид, лития карбонат, гексамидин имеют незначительную степень связывания с белками. Связывание с белками - обратимый процесс: БЕЛОК + свободные молекулы ЛВ ЛВ + БЕЛОК

19 Альбумин (полианион) _ _ _ _ _ _ Лекарство (катион) + Большинство ЛВ в крови находится в ионизированном состоянии и проявляет высокое сродств к белкам плазмы крови (кислые - к альбуминам, основные - с альфа 1 -кислым гликопротеином). ЛВ-ионы могут вытеснять из связи с белками другие ЛВ, имеющие меньшую степень сродства, или вытесняться ЛВс большим сродством. 4 специфических участка связывания альбуминами

20 Эффект «вытеснения» непродолжителен: увеличение концентрации свободной формы препарата не только оказывает влияние на активные центры, но и изменяет его распределение в тканях и элиминацию. В конечном итоге достигается новое равновесие, при котором концентрация свободной формы препарата достигает того же уровня, что и до его вытеснения. С t

21 Связанные с белком молекулы ЛВ теряют свою фармакологическую активность - не проникают через мембраны. Связывание с белками снижает диффузию лекарственного вещества в клетки и ткани и поэтому комплекс ЛВ + белок образует в крови своеобразное депо препарата. Связанные с белком молекулы лекарственного вещества не способны фильтроваться в почечных клубочках, в результате чего замедляется их экскреция.

22 Степень связывания лекарственного вещества зависит от концентрации в плазме белков-альбуминов, способных к комплексообразованию с ним - полианионов. При гипопротеинемии вследствие низкого уровня плазменных белков количество свободных молекул лекарственного вещества увеличивается. При этом их фармакологическое действие значительно усиливается и могут развиваться отрицательные эффекты. Поэтому при гипопротеинемии дозы лекарственных средств (имеющих высокий уровень связывания с белком) должны быть снижены.

23 После попадания в системный кровоток лекарственные вещества распределяются в различных тканях организма. Характер распределения лекарственных веществ определяется их растворимостью в воде и липидах, степенью связывания с белками плазмы крови, интенсивностью регионарного кровотока и другими факторами. Через клетки тканей, имеющих белково- фосфолипидные мембраны, гидрофильные молекулы не проходят и попадают внутрь клеток только с помощью транспортных систем. Липофильные и неионизированные молекулы хорошо проникают через липидные клеточные мембраны.

24 ЛВ быстро попадают в те органы и ткани, которые интенсивно снабжаются кровью (сердце, печень, почки). Переход лекарственных веществ в мышцы, слизистые оболочки, кожу, жировую ткань происходит медленнее, так как скорость кровотока в них ниже. Круги циркуляции

25 Биологические (гисто-гематические) барьеры - это стенки капилляров. Они играют существенную роль в распределении лекарственных веществ. «забарьерные» ткани: мозг, плацента, половые железы, глаза, щитовидная железа и др.

26 Гематоэнцефалический барьер - состоит из мембран эндотелия сосудов головного мозга и глиальных нервных клеток. Он отделяет ткань мозга и спинномозговую жидкость от крови (исключение - триггерная зона рвотного центра). Эндотелий прилегает ПЛОТНО - 1. Пассивная диффузия липофильных ЛВ 2. Нет фильтрации гидрофильных ЛВ

27 Через ГЭБ лекарственные вещества часто переходят по механизму простой диффузии со скоростью пропорциональной из растворимости в липидах. Хорошо проходят неионизированные соединения. Гидрофильные и полярные соединения переходят через этот барьер путем активного транспорта. При некоторых патологических состояниях (воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера для лекарственных веществ повышается.

28 Плацентарный барьер - между матерью и плодом. Через плаценту путем простой диффузии переходят липидорастворимые и неионизированные соединения. Известно, что многие лекарственные средства (снотворные, анальгетики, сердечные гликозиды, кортикостсроиды, гипотензивные средства, антибиотики, сульфаниламиды и др.) хорошо проникают через плацентарный барьер. Четвертичные аммониевые соединения - тубокурарин, ганглиоблокаторы, а также малорастворимые в жирах вещества (инсулин и декстран) не проникают через плацентарный барьер.

29 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛВ В одних органах концентрация ЛВ может быть высокой, в других - ничтожно малой. Накопление ЛВ в органах и тканях зависит от состава этих тканей. Основную роль в депонировании ЛВ принадлежит липидам, белкам, мукополисахаридам. Липофильные ЛВ накапливаются НЕРАВНОМЕРНО - в мозге, жировой ткани и меньше в мышечной ткани. Так, при наркозе в головном мозге содержание наркозных средств значительно больше, чем в скелетных мышцах. Водорастворимые ЛВ накапливаются РАВНОМЕРНО - в межклеточной жидкости, в органах выделения (почках). Многие ЛВ имеют свойство избирательно накапливаться в местах специфического действия. Йод накапливается в щитовидной железе, сердечные гликозиды в сердечной мышце, женские половые гормоны в матке и влагалище.