ТЕМА ЛЕКЦИИ: ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ. Неопиоидные ЛС центрального действия с анальгетической активностью. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА Романов. - презентация

1 ТЕМА ЛЕКЦИИ: ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ. Неопиоидные ЛС центрального действия с анальгетической активностью. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии

2 АНАЛЬГЕЗИЯ - обезболивание БОЛЬ (ноцицепция) - это неприятные ощущения, являющиеся защитной сигнальной реакцией организма на процесс повреждения, снижающие качество жизни (боль - «сторожевой пес здоровья»). Более 90% заболеваний связаны с болью. Виды боли: – Острая боль (до 2-3 месяцев) Может иррадиировать («отдавать») - болит не там, где очаг поражения !!! – Хроническая боль (свыше 2-3 месяцев) Снижение эффективности анальгетиков – от 0 до 10 баллов по визуально-аналоговой шкале (ВАШ): умеренный, выраженный.. по длительности по интенсивности болевого синдрома Боли нет, Слабая, Умеренная, Сильная, Очень сильная 1 балл - ННА, 2 балла - трамадол + ННА

3 Виды боли: Соматическая ( травматическая, воспалительная) опорно-двигательный аппарат, кожа, слизистые оболочки - Характерна постоянная боль, уменьшающаяся в покое. Висцеральная (ишемическая, спастическая, конгестивная) - внутренние органы - Характерна приступообразная боль (колики). Нейропатическая «фантомная» - эффективен Габапентин Психогенная Онкологическая Не существует «идеального» анальгетика, универсального для всех видов боли.

4 ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ ЛС (анальгетики) – это обезболивающие ЛС резорбтивного действия, не выключающие сознание, и не нарушающие двигательные функции. Анальгезирующее действие могут оказывать различные группы лекарственных средств: Средства для наркоза Местные анестетики Наркотические анальгетики – ЭКЗОГЕННЫЕ АГОНИСТЫ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Ненаркотические анальгетики, Спазмолитики, Противоишемические средства и т.д.

5 Наркотические анальгетики – это экзогенные агонисты опиатных рецепторов, включенные в перечень ПККН. Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации ( 681 от ): 4 Списка (наркотических средств и психотропных веществ): Список I - запрещенные (152 наркотика + 12 психотропных) Список II - ограниченные с полным контролем оборота (44+10) Список III - -//- с исключением некоторых мер контроля (18) Список IV - прекурсоры с ограниченным оборотом (26)

6 I. Ноцицептивная афферентная система: 1.Ноцицепторы (греч.noceo - повреждаю) Неинкапсулированные, 3 видов - механические, термические и хеморецепторы, которые активируются теплом, электро- током и алгогенами (брадикинин, гистамин, серотонин, ионы К + и Н +, ПГЕ, АХ, цитокины, аденозин, лейкотриены, субстанция Р). Вариант хеморецепторов - ванилоидные (капсаициновые) рецепторы VRPV 1 (открыты в 1997 году, как Са 2+ -каналы). 2. Болевые нервные волокна – А β и С А β – миелинизированные ( м/с) - от механо- и терморецепторов к мотонейронам передних рогов спинного мозга и в ЦНС (чувство острой локализованной боли). С – немиелинизированные (0,2-2 м/с) – от хеморецепторов к вегетативным нейронам боковых рогов (симпатический отдел ВНС) и в ЦНС (хроническая нелокализованная боль).

7 2 главных антиноцицептивных системы – опиатная и каннабиоидная (еще - глициновая и ГАМК) 1. Опиатная система - участки связывания 5 пептидов: - Лей-энкефалин (5 АМК: Тир-Гли-Гли-Фен-Лей), - Мет-энкефалин (5 АМК: Тир-Гли-Гли-Фен-Мет), -Динорфин А (17 АМК), -Динорфин В (13 АМК), - β-Эндорфин (31 АМК). Локализация опиатных рецепторов - пресинаптическая мембрана ноцицепторов (70%), окончания С-волокон, спинной и головной мозг. 2. Каннабиоидная система – СВ 1 и СВ 2 рецепторы. Их активируют производные арахидоната – анандамид (санскр. ананда – блаженство) и 2-арахидонил-глицерол. Психотропный агонист – 9 -тетра-гидро-каннабиол.

8 3 типа опиатных рецепторов (сопряжены с G-белками) : 1. (мю) – мет-энкефалиновые и β–эндорфиновые рецепторы (подтипы - 1, 2 и 3). Агонисты – морфин, -метил- фентанил (в 600 раз наркогеннее морфина). Антагонист – CTOP (8 АМК) Эффекты активации – угнетение аденилатциклазы ( цАМФ) и открытие К+ каналов 1 - Супраспинальная анальгезия ( изменение эмоционального восприятия, «переключение» ). выделения пролактина. 2 – Спинальная анальгезия. Обстипация (запор). выделения гормона роста. Угнетение дыхания. 3 – Супраспинальная и спинальная анальгезия. Все 3 подтипа мю-рецепторов вызывают: угнетение центра термо-регуляции (снижение t тела ниже нормы), повышение тонуса гладких мышц (миоз), седативный эффект (сон), развитие эйфории (психическая зависимость), угнетение синтеза эндорфинов (физическая зависимость)

9 2. ( 1, 2, дельта) – рецепторы для динорфина А. Ген DOR-1. Агонист –Дельторфин, Антагонист – Налтриндол Эффекты активации – также: угнетение аденилатциклазы ( цАМФ) и открытие К+ каналов 1 - Развитие супраспинальной анальгезии (выражена в 15 раз слабее по сравнению с эффектом активации - рецепторов). 2 – Супраспинальная и спинальная анальгезия. 3 – Спинальная анальгезия. Все 3 подтипа дельта-рецепторов вызывают: дисфорию, галлюцинации, запор, АД Нарушают познавательную деятельность, настроение, обоняние, двигательную активность

10 3. ( 1, 2, 3, каппа) – лей-энкефалиновые рецепторы Агонисты – Кетоциклазоцин, Налбуфин (не проникает через ГЭБ!). Антагонист – нор-биналторфимин (Nor-BNI) Эффекты активации : закрываются Са 2+ каналы 1 – Спинальная анальгезия. Увеличение диуреза. 2 – Спинальная и супраспинальная анальгезия. диуреза. 3 – Супраспинальная анальгезия. Все 3 подтипа каппа-рецепторов вызывают: спазм гладких мышц (миоз), запор. Изменяют питьевую и пищевую мотивации.

11 Другие типы опиатных рецепторов – опиато-подобные рецепторы (орфан-рецепторы, ОПР) -,,, Другие ингибиторы болевых импульсов - ГАМК, глицин, серотонин, дофамин и др.

12 ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА НАРКОТИКОВ должна обладать структурным и конформационным сходством с тирозиновым остатком энкефалинов, динорфинов и эндорфина. МОРФИНЭТИЛМОРФИН

13 Классификация I. Полные агонисты опиоидных р-ров а. Природные (опиаты) - мю- и каппа агонисты: Морфин (1% - 1,0), Омнопон (1% - 1,0). Этилморфин (Дионин) - анальгезия слабее морфинной в 5-7 раз. Метилморфин (Кодеин) - слабее морфина в 5-7 раз. б. Синтетические (опиоиды) – мю-агонисты: Пиперидины – Тримеперидин (Промедол-2%-1,0) - слабее в 3-4 раза. Фентанил, Ремифентанил (Ултива), Пиритрамид (Дипидолор) – сильнее в раз. Циклогексаноны - Трамадол (150 мг) - слабее в 3-4 р. Длительного действия - Метадон.

14 II. Опиоиды с комбинированным действием Производные фенантрена – Бупренорфин (Бутранол, Норфин) - частичный (парциальный) мю- агонист, каппа-антагонист– сильнее в раз. Буторфанол (Морадол, Стадол) - частичный мю-агонист и каппа- агонист– сильнее в 5-раз. Налорфин, Налбуфин (Нубаин) - мю-антагонист и каппа-агонист– обезболивающий эффект такой же, как и у морфина. Производные бензоморфана – Пентазоцин (Лексир, Фортрал) - частичный мю-агонист, каппа- агонист– слабее в 3-4 раза. III. Антагонисты опиатных рецепторов Мю-, каппа-, дельта- антагонисты Налоксон (Наркан, 2-4 часа), Налтрибен (дельта-2) Налтрексон (24 часа)

15 Неопиоидные препараты центрального действия с анальгетической активностью: Средства для наркоза - Азота закись, Кетамин, Антидепрессанты - Амитриптилин (триптизол) Ингибиторы ЦОГ-3 - Ацетаминофен (парацетамол), Противосудорожные - Карбамазепин, Активаторы альфа-2-рецепторов - Клонидин. НАРКОТИКИ МАЛОЭФФЕКТИВНЫ при постампутационной «фантомной» боли (пересечение крупных нервов ведет к гибели афферентных клеток спинного мозга и деградации соответствующих рецепторов)

16 Механизм действия опиатов и опиоидов: 1. Взаимодействие с опиатными рецепторами активация эндогенной антиноцицептивной системы гиперполяризация нейронов задних рогов нару- шение выделение медиаторов боли нарушение межнейронной передачи болевых импульсов. 2. Угнетение энкефалиназ – ферментов, разрушающих энкефалины. Перспективные наркотические анальгетики - агонисты каппа-рецепторов, не проникающие через ГЭБ выраженная анальгезия с дисфорией без побочных эффектов. Это - ADL-10, TRK-820, и Налбуфин.

17 Центральные эффекты НА (10)*: 1. Анальгезия - при любых видах боли. 2. Подавление кашлевого рефлекса (быстрое привыкание). 3. Эйфория 4. Появление привыкания (даже после однократного приема). Физическая зависимость проявляется абстинентным синдромом (синдром лишения). Развивается при прекращении повторных приемов наркотика (угнетение выработки эндогенных лигандов опиатных рецепторов) 5. Седативный эффект – сонливость 6. Угнетение дыхания - подавление реакции дыхательного центра на двуокись углерода. Дыхание редкое и глубокое при терапевтических дозах. В токсических дозах - очень редкое поверхностное дыхание, вплоть до полной его остановки.

18 7. Повышение тонуса скелетных мышц 8. Снижение температуры тела ниже нормы (снижение теплопродукции). 9. Тошнота и рвота (усиливающиеся при движении) – активация триггерной хеморецепторной зоны рвотного центра в продолговатом мозге. 10. Миоз (сужение зрачков) характерный признак приема наркотиков ! Привыкание в отношении миоза не развивается.

19 Периферические эффекты (5)*: 1. На вегетативную систему: Активация биосинтеза и выделения ацетилхолина, серотонина и гистамина – сухость во рту, расширение сосудов конъюнктивы глаз, покраснение и зуд кожи. 2. На сердечно-сосудистую систему: - угнетение проводимости миокарда - брадикардия, - увеличение мозгового кровотока - головная боль. 3. На ЖКТ: запор + колики. 4. На мочеполовую систему: снижение почечного кровотока, активация секреции и высвобождения антидиуретического гормона, повышение тонуса сфинктеров мочевого пузыря и мочеточников (уменьшение образования мочи и задержка мочи). 5. На миометрий: снижение тонуса мускулатуры матки

20 Источник получения опиатов – опий (сок мака снотворного) Papaver somniferum - используется более 6000 лет (клинописи Шумера, IV тыс.до н.э.). Выращивается по разрешению ООН в разных странах. Ежегодное производство опия т. Опий содержит более 20 алкалоидов (20% от веса опия) и балласт (сапонины, 80% от веса опия). Алкалоиды фенантренового ряда - морфин–10%, кодеин– 0,5% - обладают анальгезирующей и противокашлевой активностью; тебаин – 0,2% - сырье для полусинтетических «опиоидов». Алкалоиды изохинолинового ряда - спазмолитический эффект (папаверин – 1%, носкапин – 6%, лауданозин)

21 Морфин – производное фенантрена, основной алкалоид опия (10% концентрации). Выделен из опия в 1806 году ганноверским фармацевтом Сертюрнером, который назвал его по имени древнегреческого бога сновидений Морфея (Morpheus, греч. morphe – форма, образ людей, животных и природных стихий), сына бога сна Гипноса. Химическая структура морфина была установлена в 1925 году, а в 1952 году был осуществлен его синтез (в промышленных масштабах более целесообразно его получение из растительного сырья).

22 Морфин (как и все другие опиаты) – хорошо всасывается из ЖКТ, со слизистых оболочек полости носа, из подкожной клетчатки, из мышц. Накапливается в активно крово- снабжающихся органах и тканях – печень, легкие, селезенка, скелетные мышцы.

23 Морфин – плохо преодолевает тканевые барьеры, но при ацетилировании в организме двух гидроксильных групп превращается в активный метаболит – диацетилморфин (героин). Героин – хорошо проникает через ГЭБ. В мозге диацетилморфин гидролизуется до моноацетилморфина, и далее – до морфина. Героин: в США – 1 млн. потребителей, в 2 раза дороже золота по весу. Самое наркогенное вещество – -метил-фентанил (наркогенный потенциал в 600 раз больше, чем у морфина).

24 НАЧАЛО ДЕЙСТВИЯ МОРФИНА – через минут после введения под кожу, и через минут после приема внутрь. Пик концентрации в плазме - через минут после п/к введения и через 1-2 часа после приема внутрь. Действие однократной дозы часов. Период полувыведения часа при приеме внутрь. Т 1/2 = 2-3 часа Т действия = 3-5 часов Т max = 1-2 часа

25 В молекуле морфина - две свободных гидроксильных группы - легко конъюгируют с глюкуроновой кислотой. Морфин-глюкуронид обладает более выраженным анальгетическим эффектом по сравнению с морфином.

26 При почечной недостаточности - накопление активных метаболитов длительная выраженная анальгезия. Морфин, как и всех опиаты, на 85% превращается в полярные метаболиты, которые затем быстро экскретируются почками. 9-12% морфина - выводится в неизмененном виде.

27 7-10% глюкуронидов морфина - экскретируется в желчь и поступает в просвет желудка, откуда может снова всосаться в кровь, или (при лечении отравления морфином) может быть удален (промыванием желудка), или инактивирован (раствором калия перманганата). Показания к применению морфина: выраженные болевые синдромы (онкологические больные, операции, тяжелые травмы, инфаркт миокарда). Глюкурониды морфина Инактивация в желудке

28 Противопоказания: 1. Дыхательная недостаточность, 2. Паралитические, спастические и обструктивные заболевания ЖКТ, 3. Детский (и старше 60 лет) возраст, 4. Беременность, 5. Черепно-мозговая травма и хирургические заболевания органов брюшной полости (до установления диагноза). Побочные эффекты: лекарственная зависимость, тошнота, запор, миоз, гипотония, угнетение дыхательного центра, спазм гладкой мускулатуры.

29 Омнопон – смесь алкалоидов опия (морфин, кодеин, наркотин, папаверин и тебаин). По фармакологическим свойствам близок к морфину. За счет папаверина обладает спазмолитическим действием на гладкомышечные органы. Кодеин (метилморфин) – производное фенантрена, алкалоид опия (0,5% концентрации), синтезируется из морфина. Обладает всеми свойствами наркотических анальгетиков. По сравнению с морфином, кодеин в большей степени угнетает кашлевой рефлекс

30 Синтетические наркотические анальгетики Тримеперидин (промедол) – синтетический опиоид, производное N-метилпиперидина (гидрохлорид- 1,2,4-триметил-4-пропионилокси-4-фенилпиперидин), оригинальный отечественный наркотический анальгетик, синтезированный в 50-х годах XX века в Институте органической химии АН СССР.

31 В отличие от морфина: 1.Меньше угнетает дыхательный центр (поэтому может быть использован при беременности, в родах, и у детей), 2.Повышает тонус маточной мускулатуры, 3.Оказывает спазмолитический эффект (поэтому может использоваться при почечных и печеночных коликах). Показания: выраженный болевой синдром (травмы, злокачественные новообразования, послеопераци- онный период и др.), подготовка к операции, роды. Противопоказания: дыхательная недостаточность. Побочные действия: тошнота, рвота, слабость, головокружение. Возможно развитие зависимости.

32 Фентанил – производное фенилпиперидина, полный агонист опиатных рецепторов. Высоко липофильный быстро проникает в ткани мозга. Накапливается в жировой ткани и медленному метаболизму. Применяется парентерально (внутривенно) для быстрого обезболивания перед и во время хирургической операции, во время инфаркта миокарда, назначая в комбинации с нейролептиком дроперидолом (нейролептаналгезия). Показания: премедикация перед хирургическими операциями, осуществление вводного наркоза, послеоперационная анестезия, нейролептанальгезия.

33 Метадон – производное фенил-гептил-амина. По сравнению с морфином: - оказывает более длительный эффект, - медленнее вызывает привыкание и физическую зависимость. - вызывает менее выраженную (мягкую), но более длительную абстиненцию Примененяется для детоксикации и поддерживающего лечения героиновых наркоманов с частыми рецидивами. Левометадила ацетат (1- -ацетил-метадон) Еще более длительное действие (внутрь один раз в 2-3 дня). Наиболее целесообразен для детоксикации в клиниках.

34 Пентазоцин – производное бензоморфанов. Синтетический наркотический анальгетик, агонист- антагонист опиоидных рецепторов. Способен вытеснять морфин из связи с опиатными рецепторами. Вызывает абстинентный синдром у лиц с физической зависимостью к наркотическим анальгетикам.

35 Антагонисты наркотических анальгетиков Налоксон – производное фенантрена. Полный конкурентный антагонист,, и -опиатных рецепторов, вытесняет агонисты из связи с ними. Вызывает абстиненцию у опиатных и героиновых наркоманов. Показания : интоксикация наркотическими анальгетиками (тяжелой степени) для конкурентного вытеснения их из связи с дыхательным центром. Противопоказания : гиперчувствительность

36 ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА – это ЛС, останавливающие кашель. Применяются при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей, легких и плевры. 1. Центрального наркотического действия (угнетают активность нейронов кашлевого центра) Кодеин, Этилморфин (Дионин) - в Перечне 2. Центрального ненаркотического действия (не активируют опиатную систему, не вызывают зависимости) - Глауцина гидрохлорид, Окселадина цитрат (Тусупрекс) 3. Периферического действия (местные анестетики, снижают чувствительность слизистой дыхательных путей) - Преноксдиазина гидрохлорид (Либексин) - действует 3-4 часа

37 Отхаркивающие ЛС (муколитики) – Амброксол, Ацетилцистеин (АЦЦ), Бромгексин, Гвайфенезин, Месна, Мукалтин Сурфактанты (недоношенным детям) Порактант альфа (Куросурф), Экзосурф Глауцина гидрохлорид Окселадина цитрат (Тусупрекс) Преноксдиазина гидрохлорид (Либексин)