Стандарты биологической терапии ревматоидного артрита Д.Е. Каратеев г. Москва. - презентация

1 Стандарты биологической терапии ревматоидного артрита Д.Е. Каратеев г. Москва

2 Цели терапии ревматоидного артрита Предотвращение деструкции, деформации суставов и нарушения их функции Подавление симптоматики (боль, скованность в суставах и пр.) Достижение клинической ремиссии Сохранение качества жизни Увеличение продолжительности жизни

3 Что считать хорошим результатом терапии РА? Хороший клинический ответ (Major Clinical Response) ACR70 Низкая активность болезни (DAS283,2) Ремиссия (DAS282,6) Улучшение функции (HAQ

4 Оценка ответа на лечение по критериям EULAR (на основе DAS28) Уменьшение DAS 28 >1,20,6-1,2

5 24 нед.52 нед. ACR203,693,31 ACR504,263,6 ACR704,214,06 данные 26 исследований (выбраны из 9436), проведенных в отношении 5 препаратов (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, абатасепт, анакинра), у больных РА с неэффективностью предшествовавшей терапии к 24 и 52 неделям лечения ГИБП Соотношение шансов (OR-odds ratio) S.P. Venkateshan et al. 2009

6 Комбинированная терапия МТ и ГИБП существенно повышает относительный риск развития клинической ремиссии (DAS28) у больных ранним РА в течение 1 года по сравнению с моно-МТ Kuriya B. et al. Efficacy of Initial Methotrexate Monotherapy Versus Combination Therapy with a Biologic Agent in Early Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis of Clinical and Radiographic Remission. ACR Congress 2009 Мета-анализ 7 РКИ, n=2763

7 Комбинированная терапия МТ и ГИБП может повышать относительный риск отсутствия рентгенологического прогрессирования (ΔTSS

8 Активиро ванная Т- клетка Активирован- ный макрофаг Активирован- ная В-клетка Остеокласт Хондроцит ИФН-γ ИЛ-6 ФНО ИЛ-1 Аутоантитела, напр., РФ ИЛ-6 RANK Воспаление и деструкция ФНО ММП MHC+ антиген TCR RANK-L CD80/86 CD28 Модуляция ко-стимуляции Антагонисты цитокинов: блокаторы ФНО блокаторы рецепторов ИЛ-1 блокаторы рецепторов ИЛ-6 АПК Деплеция B-клеток: Анти-CD20 Мишени для воздействия ГИБП на механизмы патогенеза РА Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med 2001;344: ИЛ-2

9 Моноклональные антитела к ФНО-α Adalimumab (Adalimumab) Человеческие Мышиные Химерические Гуманизированные 5%-10% белка мыши 100% человеческий белок 25% белка мыши 100% белка мыши Инфликсимаб Адалимумаб Голимумаб

10 PREMIER: достижение ремиссии по критерию EULAR у больных ранним РА (n=799) % больных, достигших DAS28

11 Изменения по сравнению с исходными значениями PREMIER изменения счета Шарпа * p

12 Мета-анализ данных 36 глобальных клинических исследований Суммарно больной Нозологии: РА, АС, псориаз, ПсА, ЮИА, б-нь Крона

13 Серьезные нежелательные явления на фоне терапии АДА (на 100 пациентов-лет) при РА, ПсА и АС, по Burmester и соавт., 2009 Ревматоидный артрит Псориатический артрит Анкилозирующий спондилит Число больных Пациентов/лет Частота на 100 пациентов-лет: Серьезные инфекции Туберкулез Оппортунистические инфекции Гистоплазмоз Лимфома Рак кожи (без меланомы) Другие онкологические заболевания Демиелинизирующие заболевания Волчаночно-подобный синдром Застойная сердечная недостаточность

14 Стандартизованная частота летального исхода у больных, получавших лечение АДА Женщины Мужчины Все больные

15 Почему блокаторы ФНО-альфа остаются препаратами первого ряда? Наиболее длительный опыт применения (10 лет) Наибольшая доказательная база (тысячи больных в клинических исследованиях, сотни тысяч в клинической практике) Быстрое развитие клинического эффекта Высокая частота клинической ремиссии Доказанное торможение деструкции

16 Ответ на лечение ингибиторами ФНО в реальной практике был на 6-44% ниже, чем в РКИ

17 Некоторое падение эффективности в процессе лечения характерно для всех ГИБП S.P. Venkateshan et al. 2008

18 Развитие вторичной неэффективности при лечении ИФЛ (по Wolbink G. et al., 2006, с изменениями).

19 Годы 00,50,51,01,01,51,52,02,0 0 0,25 0,50 0,75 1,00 Первый ингибитор ФНО Второй ингибитор ФНО Третий ингибитор ФНО Gomez-Reino JJ, и соавт. Arthritis Res Ther 2006; 8: R29 Эффективность ингибиторов ФНО при последовательном назначении

20 Результаты переключения с одного ингибитора ФНО (ЭТА или ИНФ) на АДА (исследование ReAct) Клиническая монография по препарату Хумира Mariette X et al. Ann Rheum Dis 2005; 64 (S3): 424. Burmester GR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64 (S3): 423. Bombardieri S., et al. Rheumatology, 2007;46: 1191–119

21 Основные зарегистрированные в мире для лечения РА биологические препараты МишеньПрепараты ФНО-альфаИнфликсимаб (Ремикейд), адалимумаб (Хумира), этанерсепт В-лимфоциты (CD20)Ритуксимаб (Мабтера) ИЛ-1Анакинра Костимуляция (СD80, CD86, CD28) Абатасепт ИЛ-6 (рецептор)Тоцилизумаб

22 Screen/TNF and/or DMARD Randomization t Рандомизация Период лечения Визиты каждые 2 месяца Нед 24 Скрининг Месяц 24 Плацебо + MTX (Группа B) n=200 Скрининг - отмена ФНО и/или DMARDs Метотрексат (MTX) x 3 месяцев Нед 16 Нед 20 Нед 8 Нед 4 Нед 2 День 1 Нед 12 МабТера + MTX (Группа A) n=300 Гр B: МабТера + MTX Гр A: Стандартная терапия Терапия «спасения» t МабТера : 1000 мг или плацебо В/В х 2 инфузии; Метилпреднизолон: 100 мг В/В перед инфузией МабТеры Преднизон: 60 мг на 2-7 дни, по 30 мг на 8-14 дни Визит в клинику Первичная временная точка оценки эффективности Период наблюдения REFLEX дизайн исследования

23 REFLEX ответ ACR20 при ранее неадекватном ответе на анти ФНО терапию 24 недели Анти-ФНО неэффективность Анти-ФНО непереносимость Пациенты (%) ПлацебоМабтера Сопоставимый ответ ACR у пациентов с ранее неадекватным ответом на анти-ФНО терапию вследствие ее неэффективности или непереносимости

24 REFLEX ответ по критериям ACR 24 недели ACR20ACR50ACR70 Пациенты (%) Плацебо + MTX (n=201) Мабтера + MTX (n=298) p

25 Исследование по регистру STURE: результаты переключения с первого ингибитора ФНО на второй либо на ритуксимаб (n=511) Van Vollenhoven et. al. ACR2008, abstr.1995 Через 6 мес. Ритуксимаб был эффективнее ИФЛ и равен по эффективности АДА и ЭТН

26 Исследование по регистру STURE: результаты переключения со второго ингибитора ФНО на третий либо на ритуксимаб (n=194) Van Vollenhoven et. al. ACR2008, abstr.1995 Через 3 и 6 мес. Ритуксимаб был эффективнее ингибиторов ФНО

27 Примерная схема преодоления терапевтической неудачи при назначении блокатора ФНО Первый блокатор ФНО Непереносимость Неэффективность ПервичнаяВторичная Второй блокатор ФНО Другой биологический препарат

28 Использование Ритуксимаба в клинической практике в качестве 1-го ГИБП РегистрСтранаЧисло больных % больных Ссылка RABBITГермания32217% Strangfeld, 2008 CERERRA9 стран Европы 75612% Van Vollenhoven, 2008 AIRФранция96521,8% Gottenberg, 2008

29 Эффективность Ритуксимаба в качестве препарата 1-й линии у больных активным РА на фоне терапии МТХ мг/нед к 24 неделе лечения (исследование SERENE) Emery P. et al. ACR2008, abstr.364 n=509

30 Результаты применения ритуксимаба в качестве препарата первого ряда при раннем РА (исследование IMAGE) 748 пациентов с ранним РА Длительность болезни 0,9 года Высокая активность РА (DAS28 >7 баллов)

31 Результаты назначения анти-ФНО после отмены ритуксимаба A. Remy, Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):437

32 Тоцилизумаб (Актемра) – антагонист ИЛ-6

33 Исследование RADIATE Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: Ингибирование рецепторов интерлейкина-6 под действием тоцилизумаба обеспечивает улучшение у пациентов с ревматоидным артритом, рефрактерным к ингибиторам ФНО: 24-недельное, многоцентровое, рандомизированное, плацебо- контролируемое исследование

34 ТЦЗ улучшал симптомы заболевания на 24-й неделе независимо от количества предшествующих ингибиторов ФНО Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: ,9% 50,0% 53,8% 34,6% 28,3% 22,2% 10,5% 10,9% 5,6% Пациенты с ответом ACR20 (%) один ингибитор ФНО два ингибитора ФНО три ингибитора ФНО Плацебо + МТ (n=158)ТЦЗ 4 мг/кг + МТ (n=161)ТЦЗ 8 мг/кг + МТ (n=170) n=n= НО=неадекватный ответ RADIATE

35 Большее количество пациентов достигли ремиссии по индексу DAS28 на 24-й неделе Плацебо + МТ (n=158) ТЦЗ 4 мг/кг + МТ (n=161) ТЦЗ 8 мг/кг + МТ (n=170) ,6% 7,6% 30,1% p=0,05 p=0,0001 Emery P, et al. Ann Rheum Dis 2008; 67: Пациенты (%) RADIATE

36 Исследование AMBITION Сравнение монотерапии тоцилизумабом и монотерапии метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом умеренной или высокой активности: исследование AMBITION G Jones, A Sebba, J Gu, M B Lowenstein, A Calvo, J J Gomez-Reino, D A Siri, M Tomsic, E Alecock, T Woodworth, M C Genovese Первая публикация в открытом интернет-доступе – журнал ARD, 17 марта 2009 г. ( /ard )

37 Скрининг 24 недели Подисследование Плацебо (n=101) ТЦЗ 8 мг/кг (n=288) Рандомизация День 1 Двойное слепое Открытое Пролеченные (N=673) МТ 7,5–20 мг/нед (n=284) 8 недель ТЦЗ 8 мг/кг AMBITION: дизайн исследования Jones G, et al Ann Rheum Dis 2009 [epub]. Roche. Data on file. Рандомизированное, двойное слепое, двойное маскированное, многоцентровое исследование AMBITION

38 Предпосылки До настоящего времени было проведено три исследования монотерапии –ERA (этанерцепт, N=632) 1 –TEMPO (этанерцепт, N=682) 2 –PREMIER (адалимумаб, N=686) 3 Ни одно из этих исследований не продемонстрировало превосходство над метотрексатом 1. Bathon JM, et al. N Eng J Med 2000; 343:1586– Klareskog L, и соавт. Lancet 2004; 363:675– Breedveld F, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:26–37.

39 Данные указаны для ответов ACR на 24-й неделе Нижний предел 95% ДИ для разницы в сравнении с МТ был >0 Лечение ТЦЗ отвечает критерию «не меньшей эффективности» и превосходит лечение МТ Jones G, et al Ann Rheum Dis 2009 [epub]. Roche. Data on file. 52,1% 32,8% 15,1% 70,6% 43,4% 27,5% ACR20 ACR50 ACR70 Пациенты (%) МТ (n=259) ТЦЗ 8 мг/кг (n=265) PP-популяция (не меньшая эффективность) ITT-популяция (превосходство) 15,1% 33,5% 52,5% 28,0% 44,1% 69,9% ACR20ACR50 ACR70 МТ (n=284) ТЦЗ 8 мг/кг (n=286) p

40 Genovese M, et al. ACR October, 2008; Poster:988. *Средняя разница в сравнении с метотрексатом (95%-ный ДИ) = 24% (11–37) Средняя разница в сравнении с метотрексатом (95%-ный ДИ) = 24% (14–34) ТЦЗ превосходил МТ в достижении DAS28 ремиссии на 24-й неделе, независимо от продолжительности заболевания (ITT) 18,0% 28,0% 7,3% Пациенты (%) 41,7%* РА

41 Рекомендации EULAR 2009 по лечению РА по материалам Конгресса EULAR в Копенгагене, 2009

42 Рекомендации (1) 1.Как только больному устанавливается диагноз РА, ему сразу должно быть назначено лечение синтетическим БПВП. 2.Цель лечения: Как можно более быстрое достижение ремиссии или низкой активности болезни у каждого пациента, если эта цель не достигается, необходим подбор терапии путем частого и непосредственного мониторинга (каждые 1-3 мес.) 3.Первый БПВП: Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА 4.Альтернативные первые БПВП: В случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости), следующие БПВП должны обсуждаться в качестве (первой) стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли золота (инъекции) 5.Монотерапия или комбинация: Для больных, ранее не получавших БПВП, рекомендуется монотерапия, а не комбинированная терапия синтетическими БПВП 6.Глюкокортикоиды: ГК могут быть полезны в качестве первоначального метода терапии (кратковременного) в комбинации с синтетическим БПВП

43 Рекомендации (2) 7.Биологические препараты-1: Если после первоначального назначения БПВП цель терапии не достигнута, при наличии факторов неблагоприятного прогноза (РФ+/АЦЦП+, раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование, высокая активность болезни), должно быть обсуждено добавление ГИБП. При отсутствии факторов неблагоприятного прогноза должно быть обсуждено переключение на другой синтетический БПВП 8.Биологические препараты-2: Больным, недостаточно отвечающим на метотрексат и/или другие синтетические БПВП, должны быть назначены ГИБП. Текущая практика состоит в назначении ингибитора ФНО, который должен комбинироваться с метотрексатом. 9.После неудачи терапии анти-ФНО: При неудаче (неэффективности или непереносимости) терапии первым ингибитором ФНО пациенту должен быть назначен второй ингибитор ФНО, абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб 10.Рефрактерный РА: При рефрактерном тяжелом РА, либо при наличии противопоказаний к ГИБП или указанным ранее синтетическим БПВП, может обсуждаться назначение следующих препаратов в монотерапии или комбинации с вышеуказанными средствами: азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид

44 Рекомендации (3) 11.Стратегия: Стратегии интенсивного лечения должны применяться у каждого пациента, в первую очередь у больных с неблагоприятными прогностическими факторами 12.Снижение дозы-1: Если больной находится в стойкой ремиссии, доза ГК должна быть снижена, возможно обсуждение снижения дозы ГИБП, особенно если эта терапия комбинируется с синтетическим БПВП 13.Снижение дозы-2: В случае длительной устойчивой ремиссии может быть обсуждено осторожное титрование дозы БПВП, как общее решение врача и пациента 14.Больные с плохим прогнозом: У пациентов, имеющих факторы неблагоприятного прогноза и ранее не получавших БПВП, может быть обсуждено назначение метотрексата в комбинации с ГИБП 15.Прочие факторы: При подборе терапии, кроме активности болезни, должны учитываться такие факторы как прогрессирование рентгенологических изменений, сопутствующие заболевания и соображения безопасности лечения

45 Алгоритм достижения терапевтического успеха при ревматоидном артрите Ранний РА: Раннее назначение БПВП MTX 15–20 мг/нед (на 1–2 месяца) + ГК? Длительно текущий РА: Если ранее была низкая доза: Оптимизировать БПВП (MTX) + ГК DAS28 улучшение >1.2 или HAQ улучшение >0.5 В течение 3-4 месяцев Smolen, et al. Clin Exp Rheumatol 2003;21(5 Suppl 31):S НЕТ SDAI

46 Обучение, нагрузки, физиотерапия, реабилитация, ассоциации пациентов и группы поддержки Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Перифери- ческая форма Поражение позвоночника Сульфасалази н Ингибиторы ФНО АнальгетикиАнальгетики Местно кортикостероиды ОперацияОперация Zochling J, et al. Ann Rheum Dis. 2006;65: Рекомендации ASAS/EULAR по лечению болезни Бехтерева ASAS, Assessment in AS; EULAR, Европейская лига против ревматизма

47 Выбор терапии псориаза и псориатического артрита Menter A. et al., 2008

48 Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. Под ред. Е.Л.Насонова. Москва, 2006.

49 Основные положения консенсуса 2008 г. Ингибиторы ФНО (инфликсимаб, адалимумаб, этанерсепт) Показания: –РА, ПсА, АС, полиартикулярная форма ЮА (АДА, ЭТА) –У большинства больных блокаторы ФНО назначаются в комбинации с метотрексатом, но также могут комбинироваться с другими БПВП, такими как лефлуномид, сульфасалазин –АДА и ЭТА могут назначаться в монотерапии –Комбинация с БПВП эффективнее, чем монотерапия (А) –блокаторы ФНО могут использоваться в качестве первого БПВП (A, D) Дозировки и определение ответа на терапию: –Эффект от лечения блокатором ФНО должен наступать при РА в течение недель (А, B), при АС – 6-12 недель –в случае недостаточной эффективности показан пересмотр схемы лечения - повышение дозы, частоты введения препарата (ИФЛ), смена БПВП, переход на другой препарат Сравнительная эффективность: –Нет доказательств, что какой-либо блокатор ФНО эффективнее других препаратов из этой группы и должен использоваться первым (А, B) –Возможно переключение с одного блокатора ФНО на другой, но двойных-слепых исследований не проводилось (В, D)

50 Рекомендации ACR 2008 при использованию не- биологических и биологических лекарственных средств при РА

51 Биологическая терапия ингибиторами ФНО и метотрексатом рекомендуется при: Длительно (3-6 мес.) высокой активности болезни Высокой активности в течение менее чем 3 мес. при наличии признаков неблагоприятного прогноза Биологическая терапия не рекомендуется (показано лечение синтетическими БПВП или их комбинацией) при: Низкой или средней активности РА Высокой активности в течение менее чем 3 мес. при отсутствии признаков неблагоприятного прогноза Наличии экономических ограничений Выбор лечения у больных РА с длительностью болезни 6 месяцев (рекомендации ACR 2008) Признаки неблагоприятного прогноза: выраженные функциональные нарушения внесуставные проявления положительный тест на РФ положительный тест на АЦЦП эрозии в суставах по данным рентгенографии

52 Развитие стандартов терапии ГИБП при РА в России 2005 г. – в стандарты включен инфликсимаб декабрь 2007-январь 2008 г. – предложения по включению в стандарты ритуксимаба 2009 г. – предложение по включению в стандарты адалимумаба и тоцилизумаба