ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОПАСНОСТЬ И МЕТОДЫ БОРЬБЫ Л.Я.Рожинская, д.м.н., профессор зав. отделением нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития. - презентация

1 ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ: ОПАСНОСТЬ И МЕТОДЫ БОРЬБЫ Л.Я.Рожинская, д.м.н., профессор зав. отделением нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ Минздравсоцразвития Москва, 19 декабря 2008 «Осенние встречи НЕФРО-ЛИГИ», Москва, 31 октября 2010 г

2 N Ca 2+ Ca 2+ PO 4 3– Высвобождение Bone Почки Ca 2+ реабсорбция PO 4 3– экскреция ПТГ Регуляция обмена Са и Р Brown EM. In: The Parathyroids – Basic and Clinical Concepts 2 nd ed Bilezikian JP et al. (eds) PTH, parathyroid hormone Ca 2+ ОЩЖ Кальцитриол

3 Регуляция обмена Са и Р Паратиреоидный гормон (ПТГ) Паратиреоидный гормон (ПТГ) Кальций-чувствительный рецептор (CaSR) Кальций-чувствительный рецептор (CaSR) Активный метаболит витамина D – кальцитриол – 1,25(ОН)2D3 Активный метаболит витамина D – кальцитриол – 1,25(ОН)2D3 Кальцитонин КальцитонинОРГАНЫ-МИШЕНИ Почки Почки Кости Кости Кишечник Кишечник

4 Вторичный Патология почек (хроническая почечная недостаточность, канальцевый ацидоз) Патология почек (хроническая почечная недостаточность, канальцевый ацидоз) Патология ЖКТ(синдром мальабсорбции Патология ЖКТ(синдром мальабсорбции резецированный желудок, билиарный цирроз) Костная патология (сенильная, пуэрперальная, идиопатическая остеомаляция) Костная патология (сенильная, пуэрперальная, идиопатическая остеомаляция) Недостаточность витамина D Недостаточность витамина DТретичный Формирование аденомы в результате длительной гиперплазии паращитовидных желез на фоне вторичного гиперпаратиреоза Формирование аденомы в результате длительной гиперплазии паращитовидных желез на фоне вторичного гиперпаратиреоза Эктопическая секреция ПТГ

5 Клинические проявления гиперпаратиреоз миопатия остеодистрофия изменения психики инсипидарный синдром нефролитиаз гипертония поражение ЖКТ

6 Вторичный гиперпаратиреоз ВГПТ характеризуется постоянно повышенным уровнем ПТГ и другими нарушениями фосфорно-кальциевого обмена ВГПТ характеризуется постоянно повышенным уровнем ПТГ и другими нарушениями фосфорно-кальциевого обмена Ренальная остеодистрофия наиболее заметное проявление ВГПТ Ренальная остеодистрофия наиболее заметное проявление ВГПТ Нарушения фосфорно-кальциевого обмена, как присущие ВГПТ, так и вследствие проводимого лечения, приводят к кальцинозу мягких тканей, сердечно-сосудистой системы и смерти больных. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена, как присущие ВГПТ, так и вследствие проводимого лечения, приводят к кальцинозу мягких тканей, сердечно-сосудистой системы и смерти больных.

7 ПАТОГЕНЕЗ ВГПТ ПРИ ХПН : Задержка фосфатов и их прямое действие на ОЩЖ Задержка фосфатов и их прямое действие на ОЩЖ Гипокальциемия Гипокальциемия Уменьшение продукции кальцитриола Уменьшение продукции кальцитриола Резистентность к кальцитриолу, уменьшение плотности его рецепторов в ОЩЖ Резистентность к кальцитриолу, уменьшение плотности его рецепторов в ОЩЖ Развитие резистентности скелета к ПТГ Развитие резистентности скелета к ПТГ Снижение плотности кальций-чувствительных рецепторов Снижение плотности кальций-чувствительных рецепторов Fukagawa M. et al. Nephrol Dial Transplant [Suppl10] 2-5

8 Последствия гиперфосфатемии Гипокальциемия Гипокальциемия Снижение уровня кальцитриола Снижение уровня кальцитриола Вторичный гиперпаратиреоз Вторичный гиперпаратиреоз Внескелетная кальцификация Внескелетная кальцификация Кальцификация мягких тканей Кальцификация мягких тканей Сосудистая и коронарная кальцификация Сосудистая и коронарная кальцификация Кальцификация миокарда Кальцификация миокарда Кальцификация клапанов сердца Кальцификация клапанов сердца Кальцифилаксия Кальцифилаксия Гемодинамические расстройства Гемодинамические расстройства Увеличение заболеваемости и смертности Увеличение заболеваемости и смертности W.G. Qunibi. Kidney Int, 2004, v.66 (suppl 90), pp S8-S12

9 Патогенез ВГПТ гипокальциемиягиперфосфатемия ПТГ СКФ 1,25(ОН) 2 Д 3 Полиморфизм VDR CаRCаR МДНГипоСа++диета Мутации генов ассоциированные с моно и поликлональным ростом

10 КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА И ПОЧЕЧНЫХ ОСТЕОПАТИЙ *Боли в костях – без четкой корреляции с рентгенологической картиной. Локализация – поясничный отдел позвоночника, ребра, бедренные кости, голени *Боли в костях – без четкой корреляции с рентгенологической картиной. Локализация – поясничный отдел позвоночника, ребра, бедренные кости, голени *Деформации скелета: *Деформации скелета: -вследствие остеомаляции -вследствие остеомаляции -из-за переломов костей -из-за переломов костей *Переломы костей: *Переломы костей: -компрессионные переломы тел позвонков -компрессионные переломы тел позвонков -переломы ребер -переломы ребер -трубчатых костей -трубчатых костей *Миопатия – клинически сходна с таковой при остеомаляции или рахите. Патогенетически больше связана с дефицитом витамина D, чем с вторичным гиперпаратиреозом *Миопатия – клинически сходна с таковой при остеомаляции или рахите. Патогенетически больше связана с дефицитом витамина D, чем с вторичным гиперпаратиреозом

11 ЗУД Зуд – как проявление уремии и облегчающийся на фоне применения гемодиализа или ПД Зуд – как проявление уремии и облегчающийся на фоне применения гемодиализа или ПД Зуд, связанный с вторичным гиперпаратиреозом и/или гиперкальциемией и исчезающий после паратиреоидэктомии Зуд, связанный с вторичным гиперпаратиреозом и/или гиперкальциемией и исчезающий после паратиреоидэктомии

12 ВНЕСКЕЛЕТНАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ Кальцификаты различных размеров опухолевидной формы откладываются вблизи суставов, в скелетных мышцах, легких, сердце, могут обнаруживаться в конъюктиве глаза, роговице (кератопатия) Кальцификаты различных размеров опухолевидной формы откладываются вблизи суставов, в скелетных мышцах, легких, сердце, могут обнаруживаться в конъюктиве глаза, роговице (кератопатия) Висцеральная кальцификация характеризуется отложением аморфного фосфата кальция, кальцификация сосудов и околосуставных тканей – отложением оксиапатита Висцеральная кальцификация характеризуется отложением аморфного фосфата кальция, кальцификация сосудов и околосуставных тканей – отложением оксиапатита Этиологическую роль в этом явлении могут играть гиперфосфатемия, гиперкальциемия, гипермагнемия и высокий уровень ПТГ Этиологическую роль в этом явлении могут играть гиперфосфатемия, гиперкальциемия, гипермагнемия и высокий уровень ПТГ

13 КАЛЬЦИФИЛАКСИЯ Возникает как у пациентов, находящихся на диализе, так и иногда после успешной трансплантации почки. Возникает как у пациентов, находящихся на диализе, так и иногда после успешной трансплантации почки. Клиника – прогрессирующие ишемические язвы конечностей, ягодиц, бедер, сопровождающиеся сильными болями, синдромом Рейно. Клиника – прогрессирующие ишемические язвы конечностей, ягодиц, бедер, сопровождающиеся сильными болями, синдромом Рейно. Рентгенологически обнаруживаются экстенсивная кальцификация средней оболочки стенки средних и крупных артерий, признаки субпериостальной резорбции Рентгенологически обнаруживаются экстенсивная кальцификация средней оболочки стенки средних и крупных артерий, признаки субпериостальной резорбции Кальцифилаксия часто сопровождается гиперкальциемией, повышением ПТГ. Кальцифилаксия часто сопровождается гиперкальциемией, повышением ПТГ. Ишемические поражения у большинства пациентов исчезают после паратиреоидэктомии Ишемические поражения у большинства пациентов исчезают после паратиреоидэктомии

14 ПСЕВДОПАДАГРА И ПЕРИАРТРИТ Приступы болей в суставах связаны с отложением кристаллов пирофосфата кальция и напоминают подагру. Острый периартрит сопровождается околосуставным воспалением. В его генезе играют роль внескелетная кальцификация и отложения оксиапатита кальция. Этот синдром наблюдается как правило у пациентов с гиперфосфатемией и высоким уровнем ПТГ Приступы болей в суставах связаны с отложением кристаллов пирофосфата кальция и напоминают подагру. Острый периартрит сопровождается околосуставным воспалением. В его генезе играют роль внескелетная кальцификация и отложения оксиапатита кальция. Этот синдром наблюдается как правило у пациентов с гиперфосфатемией и высоким уровнем ПТГ Спонтанные разрывы сухожилий Спонтанные разрывы сухожилий Чаще наблюдаются при выраженном вторичном гиперпаратиреозе. В патогенезе может играть роль гиперпродукция ПТГ, вызывающая изменения в структуре коллагена сухожилий Чаще наблюдаются при выраженном вторичном гиперпаратиреозе. В патогенезе может играть роль гиперпродукция ПТГ, вызывающая изменения в структуре коллагена сухожилий

15 ЗАДЕРЖКА РОСТА У ДЕТЕЙ Нарушения роста и созревания скелета связаны с нарушением белкового обмена, связанные с ХПН, вторичным гиперпаратиреозом, нарушением метаболизма витамина D, подавлением выработки СТГ Нарушения роста и созревания скелета связаны с нарушением белкового обмена, связанные с ХПН, вторичным гиперпаратиреозом, нарушением метаболизма витамина D, подавлением выработки СТГ

16 Распределение больных с различным уровнем ПТГ (n=224) «ЦЭТ Фесфарм»

17 Прогрессирование ВГПТ: гиперплазия ОЩЖ Нормальная Диффузная Мелко- узелковая Узловая Единый узел Постоянная функциональная потребность Объем железы Секреторные клетки Adapted, with permission, from Tominaga Y et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996;5:336–41 VDR CaR Нормальная Очень высокая ПТГ VDR CaR

18 Спектр почечной остеодистрофии Нормальное формирование кости ПТГ* Смешанные формы Фиброзный остеит Адинамическая болезнь 300 pg/mL *Expressed as iPTH levels Adapted from Goodman WG, with permission.

19 ПОЧЕЧНЫЕ ОСТЕОПАТИИ: ФИБРОЗНЫЙ ОСТЕИТ ФИБРОЗНЫЙ ОСТЕИТ АДИНАМИЧЕСКАЯ КОСТНАЯ БОЛЕЗНЬ АДИНАМИЧЕСКАЯ КОСТНАЯ БОЛЕЗНЬ ОСТЕОМАЛЯЦИЯ ОСТЕОМАЛЯЦИЯ СМЕШАННАЯ ФОРМА СМЕШАННАЯ ФОРМА ОСТЕОПОРОЗ ОСТЕОПОРОЗ АМИЛОИДНАЯ КОСТНАЯ БОЛЕЗНЬ АМИЛОИДНАЯ КОСТНАЯ БОЛЕЗНЬ АЛЮМИНИЕВАЯ КОСТНАЯ БОЛЕЗНЬ АЛЮМИНИЕВАЯ КОСТНАЯ БОЛЕЗНЬ МЕТАСТАТИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКАЯ КАЛЬЦИФИКАЦИЯ Fukagawa M. et al. Nephrol Dial Transplant [Suppl10] 2-5

20 Внекостные осложнения ВГПТ Внескелетная кальцификация Внескелетная кальцификация Сердечно-сосудистые эффекты Сердечно-сосудистые эффекты гипертензия гипертензия Кальцификация легочной артерии/ гипертензия/ гипертрофия правого желудочка Кальцификация легочной артерии/ гипертензия/ гипертрофия правого желудочка Кальцификация артерий Кальцификация артерий Кальцификация клапанов Кальцификация клапанов Интерстициальный фиброз Интерстициальный фиброз Нервная система Когнитивные нарушения Изменения поведения Периферическая нейропатия Изменения на ЭЭГ Иммунологические нарушения Эндокринные нарушения Гиперпролактинемия Импотенция, аменорея Нарушение фертильности Нарушение эритропоэза

21 Клинические последствия Симптомы: Симптомы: Переломы - риск выше, чем ОП в 4,4 раза Переломы - риск выше, чем ОП в 4,4 раза Rix et al. Kidney Int 2000, 58: 396 Rix et al. Kidney Int 2000, 58: 396 Боли в костях Боли в костях Внекостная кальцификация Внекостная кальцификация

22 Кальцинаты мягких тканей

23 Сердечно-сосудистые осложнения ВГПТ у пациентов на диализе Причиной 50% смертей являются сердечно-сосудистые заболевания 1 Причиной 50% смертей являются сердечно-сосудистые заболевания 1 Повышенные уровни Ca x P являются фактором риска кальцификации 2 Повышенные уровни Ca x P являются фактором риска кальцификации 2 Высокая частота кальцификации коронарных артерий, митрального и аортального клапана 3,4 Высокая частота кальцификации коронарных артерий, митрального и аортального клапана 3,4 Кальцификация сосудов является предиктором повышенной сердечно- сосудистой смертности и общей смертности 4 Кальцификация сосудов является предиктором повышенной сердечно- сосудистой смертности и общей смертности 4 1 USRDS 2002 Annual Data Report. 2 Block GA et al. Am J Kidney Dis. 1998;31: Goodman WG et al. N Engl J Med. 2000;342: Blacher J et al. Hypertension. 2001;38: Images from Raggi P et al. J Am Coll Cardiol. 2002;39:

24 Сердечно-сосудистые осложнения ВГПТ у пациентов на диализе Анализ Ренальной базы данных США выявил, что частота смертей от ССЗ в раз выше среди диализных пациентов, в сранении с общей популяцией для всех возрастов, независимо от расы и пола Анализ Ренальной базы данных США выявил, что частота смертей от ССЗ в раз выше среди диализных пациентов, в сранении с общей популяцией для всех возрастов, независимо от расы и пола Относительный риск кардиоваскулярной смерти среди диализных пациентов лет сравним с риском для лиц 85 лет и старше без ХПН Относительный риск кардиоваскулярной смерти среди диализных пациентов лет сравним с риском для лиц 85 лет и старше без ХПН

25 *P=0.19 vs reference group Adapted from Block GA et al. Am J Kidney Dis. 1998;31: iPTH Quintile, pg/mL Относит.риск смерти Уровни ПТГ и относительный риск смерти Reference Group *

26 Relative Mortality Risk Ca x P Quintile, mg 2 /dL Reference Group * *p

27 Цели терапии ВГПТ Неотложные Неотложные Контроль ПТГ в пределах целевых значений 1 Контроль ПТГ в пределах целевых значений 1 Коррекция или предотвращение гиперфосфатемии 1 Коррекция или предотвращение гиперфосфатемии 1 Нормализация уровней кальция 1 Нормализация уровней кальция 1 Долгосрочные Долгосрочные Предотвращение гиперплазии паращитовидных желез 2 Предотвращение гиперплазии паращитовидных желез 2 Поддержание нормального костного метаболизма 2 Поддержание нормального костного метаболизма 2 Сократить сердечно- сосудистую заболеваемость и смертность 3 Сократить сердечно- сосудистую заболеваемость и смертность 3 1 Goodman WG. Kidney Int. 2001;59: Cunningham J. Kidney Int. 1999;56(suppl 73):S59-S64. 3 Block GA et al. Am J Kidney Dis. 2000;35:

28 Целевые значения Са и Р Стадия ХБП Р Са скоррект. СаХР 3-4 0,87-1,49 ммоль/л 2,7-4,6 мг/дл Нормы лаборатории Менее 4,4 ммоль/л Менее 55 мг/дл 5 Менее 1,78ммоль/л или 5,5 мг/дл 2,1-2,37 ммоль/л 8,4-9,5 мг/дл Менее 4,4 ммоль/л Менее 55 мг/дл

29 Целевые значения интактного ПТГ в зависимости от стадии ХБП Стадия СКФ мл/мин ПТГ пг/мл (3,85-7,7 пмоль/л) пг/мл (7,7-12,1 пмоль/л) 5

30 Диагностика Остеоденситометрия лучевой кости и проксимальных отделов бедра Остеоденситометрия лучевой кости и проксимальных отделов бедра Рентгенография кистей, костей таза, латеральная рентгенограмма грудной клетки Рентгенография кистей, костей таза, латеральная рентгенограмма грудной клетки УЗИ ОЩЖ, сосудов, сердца УЗИ ОЩЖ, сосудов, сердца Сканнирование ОЩЖ Сканнирование ОЩЖ

31 ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПОЧЕЧНЫХ ОСТЕОПАТИЙ 1.Контроль уровня фосфата в крови (1,12-1,6) 1) предупреждение гиперфосфатемии *ограничение потребления фосфора с пищей (27-35 ммоль/с или 0,8-1,0 г/с) 2)прием карбоната кальция 3)Ацетат кальция (ФосЛо) 4) Севеламер (Ренагель) 2. Адекватное потребление кальция а) пероральные добавки кальция б) адекватная концентрация кальция в диализате

32 ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПОЧЕЧНЫХ ОСТЕОПАТИЙ 3. Активные метаболиты витамина D : альфакальцидол и кальцитриол ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ а) гипокальциемия б) вторичный гиперпаратиреоз в) остеомаляция г) ХПН у детей д) ХПН + противосудорожная терапия е) проксимальная миопатия

33 ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПОЧЕЧНЫХ ОСТЕОПАТИЙ 4. Новые аналоги витамина D 22-оксикальцитриол 22-оксикальцитриол парикальцитол (19-нор-1,25-дигидроксивитамин D2) парикальцитол (19-нор-1,25-дигидроксивитамин D2) 1альфа-гидроксивитамин D2 – аналог альфакальцидола 1альфа-гидроксивитамин D2 – аналог альфакальцидола 5. Кальцимиметики (Cinacalcet) – модуляторы кальцийчувствительных рецепторов – эффективно снижают уровень ПТГ при незначительных изменениях кальция и фосфора 6. Нехирургическая ПТЭ 7. Хирургическая ПТЭ

34 Частота ПТЭ растет в зависимости от длительности проведения ЗПТ Годы заместительной почечной терапии (ЗПТ) Паратиреоидэктомии на 1,000 пациентов < 55 to 1010 to 15>15 Диализ (n=5374) Трансплантация (n=1814) Заместительная почечная терапия (ЗПТ) Malberti F et al. J Amer Soc Nephrol. 2001;12:

35 Метаболизм вит D 24-hydroxylase 24,25(OH) 2 D 3 and 1α,24,25(OH) 2 D 3 Растения: ergosterol D 2 (ergocalciferol) 7-dehydrocholesterol Кожа: Vitamin D 3 1α,25(OH) 2 vitamin D 3 (Calcitriol, эндогенный активатор VDR, 1,25(ОН)2D3 25(OH) vitamin D 3 Печень DBP и альбумин Жирная рыба или печень: D 3 (cholecalciferol) FOOD 25-hydroxylase HO CH 2 OH HO CH 2 OH HO CH 2 OH Почки 1α-hydroxylase (Calcidiol, 25D) (Cholecalciferol) УФО 24-hydroxylase

36 Препараты витамина D Кальцитриол. 1,25(ОН) 2 D 3 – натуральная форма гормона вит D. Применяется для лечения гипокальциемии и ВГПТ внутрь и в/в при 3-5 стадиях ХБП. Кальцитриол. 1,25(ОН) 2 D 3 – натуральная форма гормона вит D. Применяется для лечения гипокальциемии и ВГПТ внутрь и в/в при 3-5 стадиях ХБП. Альфакальцидол. 1 -гидроксивитамин D 3 – прогормон, нуждающийся в С25 гидроксилировании в печени до 1,25(ОН) 2 D 3. Применяется внутрь и в/в при гемодиализе и внутрь в стадиях 3-4 ХБП. Альфакальцидол. 1 -гидроксивитамин D 3 – прогормон, нуждающийся в С25 гидроксилировании в печени до 1,25(ОН) 2 D 3. Применяется внутрь и в/в при гемодиализе и внутрь в стадиях 3-4 ХБП..

37 Селективные активаторы VDR Парикальцитол. 19-nor-1,25(OH) 2 витамин D 2 – стерол, полученный из вит D 2, у которого отсутствует карбон-19-метиленовая группа, присутствующая у всех натуральных метаболитов вит D. В/в форма имеет более низкий кальцемический потенциал и большую активность на ОЩЖ, чем на кости и кишечник. Есть данные неконтролируемых когортных исследований о лучшей выживаемости при его применении, чем при кальцитриоле. Парикальцитол. 19-nor-1,25(OH) 2 витамин D 2 – стерол, полученный из вит D 2, у которого отсутствует карбон-19-метиленовая группа, присутствующая у всех натуральных метаболитов вит D. В/в форма имеет более низкий кальцемический потенциал и большую активность на ОЩЖ, чем на кости и кишечник. Есть данные неконтролируемых когортных исследований о лучшей выживаемости при его применении, чем при кальцитриоле.

38 почечная остеодистрофия ХПН легкой и средней тяжести Терапия альфакальцидолом больных ХПН с клиренсом креатинина15-50 мл/мин в максимальной дозе 1 мкг в день приводит к повышению МПКТ Число пациентов с нормальной МПКТ(%) до и после лечения альфакальцидолом(N = 176)* * Hamdy N. et al. BMJ 1995; 310: %

39 почечная остеодистрофия ХПН легкой и средней тяжести Терапия альфакальцидолом улучшает биохимические показатели при ХПН легкой и средней тяжести*. Уровень сывороточного кальция (ммоль/л) * М. Rix et al. Official Satellite Symposium, Foz do Iguacu, Brasil 1999: book of abstracts. 1999: P9. Изменение уровня интактного паратгормона (%)

40 почечная остеодистрофия ХПН (диализ) Пероральная пульс-терапия альфакальцидолом эффективно снижает уровень интактного паратгормона (N = 40, уровень ПТГ > 250 пг/мл, доза 4 мкг два раза в неделю пг/мл *Rappoport et al. Nephron 1996; 72:

41 почечная остеодистрофия ХПН (диализ) У больных с изначально более низким уровнем ПТГ эффект от лечения альфакальцидолом лучше. (N = 40, уровень ПТГ > 250 нг/л, доза 4 мкг два раза в неделю )* Среднее снижение уровня паратгормона через 6 месяцев после лечения альфакальцидолом в % Начальный уровень ПТГ пг/мл: 79,4 + 7,9% Начальный уровень ПТГ пг/мл: 72,8 + 4,4% Начальный уровень ПТГ >800 пг/мл: 47,7 + 10,6% *Rappoport et al. Nephron 1996; 72:

42 почечная остеодистрофия ХПН (диализ) У больных с изначально более низким уровнем ПТГ эффект от лечения альфакальцидолом лучше. (n = 74, Альфа Д3 Тева 3 раза в неделю с индивидуальным подбором доз) % пациентов со снижением уровня ПТГ, более чем на 50%через 6 месяцев после лечения ПТГ пг/мл: 84% 1,5 мкг в неделю ПТГ пг/мл: 90% 2,0 мкг в неделю ПТГ пг/мл: 85% 2,5 мкг в неделю ЦЭТ «ФЕСФАРМ», ЭНЦ РАМН

43 Профилактика почечной остеодистрофии у больных с почечной недостаточностью легкой и средней тяжести Когда начинать терапию активными метаболитами D Клиренс креатинина < 50 мл/мин ПТГ в 1,5-2,0 выше нормы Рекомендуемая начальная доза: 0,25 – 0,5 мкг один раз в день Дозу постепенно увеличивают на 0,25-0,5 мкг до достижения терапевтического эффекта с интервалом в 2-3 недели Поддерживающая доза: 0,25 – 1,0 мкг один раз в день

44 Лечение почечной остеодистрофии у больных на заместительной почечной терапии (диализ) Пероральные лекарственные формы Когда начинать терапию активными метаболитами витамина D Увеличение ПТГ (в 2-3 раза выше нормы; ПТГ < нг/л) Сывороточный фосфат < 2,0 ммоль/л Ежедневная терапия Начальная доза: 0,25 – 0,5 мкг/день Дозу постепенно увеличивают на 0,25-0,5 мкг до достижения терапевтического эффекта с интервалом в 2-3 недели Пульс-терапия Начальная доза: 0,5 – 1 мкг/диализ Поддерживающая доза: 1 – 4 мкг/диализ Максимальна рекомендуемая доза: 4 мкг/диализ Максимальная недельная доза: до 8 мкг

45 Лечение почечной остеодистрофии у больных на заместительной почечной терапии (диализ) Инъекционные лекарственные формы Когда начинать терапию кальцитриолом или альфакальцидолом Увеличение ПТГ (> нг/л) Сывороточный фосфат < 2,0 ммоль/л Са

46 * Больные с гиперкальциемией (%) Влияние кальцитриола и парикальцитола на развитие гиперкальциемии у больных на ГД *p=0.008 for patients with hypercalcemia for at least 2 consecutive blood draws and/or a Ca P product >75 mg/dL on at least 1 of 4 consecutive blood draws Sprague SM et al. Kidney Int 2003;63:1483–90

47 Средние уровни Са, Р и ПТГ у всех леченных пациентов за 12 мес. n = 164 Lindberg J, et al. Clin Nephrol. 2001;56: Кальций iPTH Фосфор Месяцы Ca, P, mg/dL iPTH, pg/mL

48 Классический подход к консервативному лечению вторичного гиперпаратиреоза 1. Контроль гипокальциемии, гиперфосфатемии Ограничение потребления фосфата в пище Фосфат-связывающие препараты Кальция карбонат Кальция ацетат Соли магния Алюминиевые гели 2. Активные формы D-гормона и его метаболиты (внутрь и в/в) Кальцитриол Альфакальцидол Аналоги D2

49 Ограничения доступных способов терапии Витамин D Витамин D Гиперплазия – уменьшение экспрессии VDR – снижение эффективности 1 Гиперплазия – уменьшение экспрессии VDR – снижение эффективности 1 Гиперкальциемия и гиперфосфатемия Гиперкальциемия и гиперфосфатемия Высокий фосфор повышает ПТГ 2 Высокий фосфор повышает ПТГ 2 Риск кальцификации сосудов 3 Риск кальцификации сосудов 3 Препараты, связывающие фосфаты Препараты, связывающие фосфаты Не влияют на уровень фосфора, выделяемого из костей Не влияют на уровень фосфора, выделяемого из костей Препараты, содержащие кальций Ca 2+ повышают нагрузку кальцием и риск сердечно-сосудистых осложнений 4 Препараты, содержащие кальций Ca 2+ повышают нагрузку кальцием и риск сердечно-сосудистых осложнений 4 1. Fukuda N et al. J Clin Invest 1993;92:1436–43 2. Tallon S et al. Kidney Int 1996;49:1441–6 3. Jono S et al. Circulation 1998;98:1302– Goodman WG et al. N Engl J Med 2000;342:1478–83

50 Кальцимиметики в лечении ВГПТ Селективно взаимодействуют с кальциевыми рецепторами ПЩЖ Селективно взаимодействуют с кальциевыми рецепторами ПЩЖ Ингибируют синтез и секрецию ПТГ Ингибируют синтез и секрецию ПТГ Ингибируют пролиферацию ПЩЖ Ингибируют пролиферацию ПЩЖ Не развивается толерантность Не развивается толерантность Снижают уровень кальция и СахРО4 Снижают уровень кальция и СахРО4 Вызывают интермиттирующее изменение уровня ПТГ Вызывают интермиттирующее изменение уровня ПТГ

51 Лечение Мимпарой: влияние на клинические исходы Клинические исходы Число событий на 100 пациенто-лет Степень риска (ДИ 95%) Р, Значение для степени риска МимпараПлацебо Паратиреоидэктомия 0,34,1 0,07 (0,01–0,55) 0,009 Переломы 3,26,9 0,46 (0,22–0,95) 0,04 Госпитализация (сердечно- сосудистые причины) 15,019,7 0,61 (0,43–0,86) 0,005 Госпитализация (все причины) 67,0710 1,03 (0,87–1,22) 0,74 Смертность 5,27,0 0,81 (0,45–1,45) 0,47 Анализ четырех рандомизированных исследований схожего дизайна с включением пациентов (697 в группе Мимпара и 487 в группе плацебо). Cunningham J, Danese M, Olson K, Klassen P, Chertow GM. Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2005;68:

52 Мимпара: регресс кальцинатов

53 Мимпара: форма выпуска

54 Титрование дозы Мимпары Рекомендуемая начальная доза: 30 мг один раз в сутки. Титрование дозы: каждые 2-4 недели до максимальной дозы 180 мг один раз в сутки. У больных на диализе требуемый уровень иПТГ мг/мл (15,9-31,8 пмоль/л). Уровень паратгормона (иПТГ) определяют через 1- 4 недели после начала лечения Мимпарой (или коррекции ее дозы). Забор крови для определения иПТГ следует проводить не ранее, чем через 12 часов после приема Мимпары.

55 Наиболее частые нежелательные явления* Контроль (n = 470) Цинакальцет (n = 656) Все нежелетельные явления 94%91% – Тошнота 19%31% – Рвота 15%27% – Диарея 20%21% – Головная боль 17%16% – Миалгия 14%15% – Боль в животе 14%12% – Инфекция верхних дыхательных путей 13%12% * частота 10% в группе цинакальцета Quarles LD et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:463A(SA-PO751) Amgen. Data on file.

56 Заключение Мимпара – патогенетический препарат для терапии ВГПТ, активирующий СаSR Мимпара – патогенетический препарат для терапии ВГПТ, активирующий СаSR Активация СаSR снижает секрецию ПТГ, пролиферацию главных клеток ОЩЖ Активация СаSR снижает секрецию ПТГ, пролиферацию главных клеток ОЩЖ Мимпара хорошо всасывается в ЖКТ, быстро действует (макс. 2-6 ч.), эффект дозозависим в отношении ПТГ Мимпара хорошо всасывается в ЖКТ, быстро действует (макс. 2-6 ч.), эффект дозозависим в отношении ПТГ Одновременно снижает ПТГ, СахР, может применяться одновременно с активными метаболитами вит. D и фосфор-связывающими препаратами Одновременно снижает ПТГ, СахР, может применяться одновременно с активными метаболитами вит. D и фосфор-связывающими препаратами

57 Сравнение эффекта терапии различными препаратами ПрепаратиПТГСаРО4 Са х Р Активный вит Д Са фосфат биндеры Не Са фосф. биндеры - Ренагель Кальциймиметики Снижает Слегка снижает ПовышаетНе влияет

58 ПОКАЗАНИЯ К ПАРАТИРЕОИДЭКТОМИИ При вторичном гиперпаратиреозе с рентгенологическими костными проявлениями и гиперплазией ОЩЖ хирургическое вмешательство показано при одном из дополнительных перечисленных ниже симптомов: При вторичном гиперпаратиреозе с рентгенологическими костными проявлениями и гиперплазией ОЩЖ хирургическое вмешательство показано при одном из дополнительных перечисленных ниже симптомов: Постоянно повышенный уровень кальция в сыворотке крови Постоянно повышенный уровень кальция в сыворотке крови Рост величины произведения [Ca]X[P] в сыворотке крови до 6,5-6,9 ммоль/л или выше в сочетании с прогрессирующей кальцификацией мягких тканей несмотря на жесткое ограничение потребления фосфата Рост величины произведения [Ca]X[P] в сыворотке крови до 6,5-6,9 ммоль/л или выше в сочетании с прогрессирующей кальцификацией мягких тканей несмотря на жесткое ограничение потребления фосфата Прогрессирующее поражение скелета, вызванное гиперпаратиреозом Прогрессирующее поражение скелета, вызванное гиперпаратиреозом Постоянный, мучительный, не поддающийся обычным методам лечения зуд, связанный с гиперпаратиреозом Постоянный, мучительный, не поддающийся обычным методам лечения зуд, связанный с гиперпаратиреозом Кальцифилаксия Кальцифилаксия

59 РЕЗУЛЬТАТЫ ПТЭ (США и Европа) Частота ПТЭ среди диализной популяции США 7,2 на 1000 ч-к/лет Частота ПТЭ среди диализной популяции США 7,2 на 1000 ч-к/лет В динамике за , макимальная – к 1995 и снижение на 30% к 1998 В динамике за , макимальная – к 1995 и снижение на 30% к 1998 В Европе – 12,1 на 1000 ч-к/лет В Европе – 12,1 на 1000 ч-к/лет В США и в европейском Lombardy study (2001) нашли, что ПТЭ чаще выполняется у пац. на ППАД и у женщин В США и в европейском Lombardy study (2001) нашли, что ПТЭ чаще выполняется у пац. на ППАД и у женщин Kestenbaum et al. Kidney Int, v 65:

60 РЕЗУЛЬТАТЫ ПТЭ (Германия, Япония) 304 пац., подвергшихся ПТЭ в Германии наблюдались 51,4 мес. 304 пац., подвергшихся ПТЭ в Германии наблюдались 51,4 мес. Частота персистирования ВГПТ и рецидивов – 9%. Частота персистирования ВГПТ и рецидивов – 9%. В Японии проанализированы рез-ты 1156 ПТЭ с 1981 по 2001 гг мес. наблюдения. 49 рецидивов (4,2%). 21 повторно оперированы: все с уровнем ПТГ>500, 60% при ПТГ и 15% с ПТГ В Японии проанализированы рез-ты 1156 ПТЭ с 1981 по 2001 гг мес. наблюдения. 49 рецидивов (4,2%). 21 повторно оперированы: все с уровнем ПТГ>500, 60% при ПТГ и 15% с ПТГ

61 Заключение ВГПТ – осложнение и проявление ХБП, наиболее выраженное на диализной стадии ХБП ВГПТ – осложнение и проявление ХБП, наиболее выраженное на диализной стадии ХБП ВГПТ встречается у 40-50% пациентов на диализе, реже при ХББ 5д на фоне сахарного диабета ВГПТ встречается у 40-50% пациентов на диализе, реже при ХББ 5д на фоне сахарного диабета Диагностика и профилактика ВГПТ должна начинаться на предиализной стадии ХБП Диагностика и профилактика ВГПТ должна начинаться на предиализной стадии ХБП Консервативная терапия ВГПТ должна быть комплексной, проводится поэтапно в зависимости от клинических проявлений и лабораторных показателей Консервативная терапия ВГПТ должна быть комплексной, проводится поэтапно в зависимости от клинических проявлений и лабораторных показателей При показаниях не затягивать выполнение ПТЭ При показаниях не затягивать выполнение ПТЭ

62 БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!