В.П.Зыков, И.Б.Комарова, Л.В.Ушакова КАФЕДРА НЕВРОЛОГИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА РМАПО Москва, 2008 г. - презентация

1 В.П.Зыков, И.Б.Комарова, Л.В.Ушакова КАФЕДРА НЕВРОЛОГИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА РМАПО Москва, 2008 г.

2 Врожденные нарушения метаболизма; гемодинами- ческий инсульт ЭТИОПАТОГЕНЕЗ АРТЕРИАЛЬНОГО ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА (TOAST, 1993 г.) КАРДИОЭМБОЛИЯ ОККЛЮЗИЯ КРУПНЫХ И МЕЛКИХ СОСУДОВ АТЕРОСКЛЕРОЗ БОЛЬШИХ АРТЕРИЙ ДРУГАЯ УСТАНОВЛЕННАЯ ЭТИОЛОГИЯ НЕУСТАНОВЛЕННАЯ ЭТИОЛОГИЯ ДЕТИВЗРОСЛЫЕ 20% 60% 29% 34% 15% 5% гиалиноз артерий вследствие длительной АГ; атеросклероз; диссекция Гемодинамический инсульт ТРОМБОФИЛИЯ; диссекция и другие васкулопатии; васкулит

3 ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - ИЗУЧИТЬ РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ТРОМБОЗАМИ И ОЦЕНИТЬ ИХ ЗНАЧИМОСТЬ В РАЗВИТИИ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА У ДЕТЕЙ

4 2 ГРУППА отсутствие общемозговой и очаговой неврологической симптоматики, n=22; возраст 8 месяцев – 15 лет Обследование: 1.Оценка анамнеза и неврологического статуса 2. Генотипирование (протромботические полиморфизмы) ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ СЛУЧАЙ КОНТРОЛЬ 1 ГРУППА больные ишемическим инсультом давностью более 2 месяцев, n=31; возраст 8 месяцев – 15 лет Обследование: 1. Оценка анамнеза и неврологического статуса 2. Оценка церебральных сосудов (МР-ангиография) 3. Коагулограмма 4. Генотипирование (протромботические полиморфизмы) 5. Уровень гомоцистеина (n=17)

5 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ИИ, n=31 ПризнакКоличество больных Пол (мальчики/девочки)20/11 Возраст дебюта До 1,5 лет 10 (33,3%) Старше 1,5 лет 21 (66,7%) Повторные инсульты 5 (16,7%) Клинически «немые» ишемические очаги на КТ/МРТ 4 (13,3%) Гемипарез 14 (46,7%) Нарушение походки 13 (43,3%) Гемидистония 9 (30%) Миогенные контрактуры 9 (30%) Центральный парез лицевой мускулатуры 12 (40%) Когнитивные и поведенческие нарушения 5 (16,7%) Нарушение психического и моторного развития 2 (6,7%) Дизартрия 6 (20%) Симптоматическая эпилепсия 3 (10%) Полная редукция неврологического дефицита 8 (26,7%) Клиническая симптоматика по прошествии более 2 месяцев после инсульта

6 ЛОКАЛИЗАЦИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ОЧАГА У ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ, n=31 Ствол и лентикулостриарные ветви средней мозговой артерии, n=27 Конечные ветви мозговых артерий и вен, n=1 Позвоночная артерия, n=1 синусы и корковые вены, n=2

7 АКТИВНОСТЬ ПРОТЕИНОВ С и S У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ, n=31 Активность протеина С, % больные Активность протеина С (М ± m), %: 85,9 ± 7,25 Активация противосвертывающей системы Ингибирование противосвертывающей системы больные Активация противосвертывающей системы Ингибирование противосвертывающей системы норма Активность протеина S, % Активность протеина S (М ± m), %: 76,7 ± 6,35

8 ИЗУЧЕННЫЕ ПРОТРОМБОТИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФИЗМЫ ПолиморфизмВозможное проявление Протромбин G->A уровня протромбина Фактор V Лейден (G 1691A) Резистентность фактора V к активированному протеину С Фибриноген (-455 G->A) содержания фибриногена в крови ИТАП G/5G фибринолиза GPIВ ((-5) Т- >С ) Изменение скорости адгезии тромбоцитов GPIIIА (L33P T- >C ) чувствительности к индукторам агрегации GP IА (C807T) Изменение скорости адгезии тромбоцитов SELPLG (М621 G- >A) Изменение взаимодействия тромбоцитов с другими клетками MTHFR (C677T) активности MTHFR, гомоцистеина MTRR (A66G) афинности к MTR, уровень гомоцистеина - ? Фактор VII (10976 G- >A) VII фактора риска тромбозов Рецепторы тромбоцитов Обмен ГЦ

9 ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ТРОМБОЗАМИ ПРИ ИИ У ДЕТЕЙ (n=31) В СРАВНЕНИИ С ГРУППОЙ КОНТРОЛЯ (n=22) Группа контроля Больные инсультом Частота встречаемости, % MTHFR (677TТ) MTRR (66GG) ИТАП G/4G Фактор V Лейден (1691GA) * * - гетерозиготная мутация

10 МУТАЦИЯ ЛЕЙДЕНА Патогенетическое значение – возникает резистентность фактора V к активированному протеину С и НЕ ОГРАНИЧИВАЕТСЯ УСКОРЕННОЕ ОБРАЗОВАНИЕ ТРОМБИНА: Активированный протеин С Фактор V Протромбин Факторы X и V Тромбин

11 В 5,5 лет после падения с высоты своего роста и удара подбородком: рвота, головная боль, сонливость. Через 12 часов – судороги, гемиплегия, гемигипестезия справа, центральный парез лицевой мускулатуры справа, сенсо- моторная афазия. Больной О., 6,5 лет: МУТАЦИЯ ЛЕЙДЕНА Больной О., 6,5 лет: МУТАЦИЯ ЛЕЙДЕНА (1691GA) Больной О., 1 год после инсульта Неврологический статус через 1 год после инсульта: правосторонний гемипарез, миогенные контрактуры в правых локтевом и лучезапястных суставах, дизартрия, сенсорная дисфазия. КТ головного мозга в остром периоде: «признаки САК и ОНМК по ишемическому типу в бассейне ЛСМА».

12 Больной О., 6,5 лет: МУТАЦИЯ ЛЕЙДЕНА (1691GA) МРТ, Т2 режим: через 1 год после инсульта Киста и атрофические изменения ткани мозга на месте ишемического очага в бассейне ЛСМА; расширение левого бокового желудочка

13 Больной О., 6,5 лет ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

14 Больной О., 6,5 летКОАГУЛОГРАММА: Показатель Данные у пациента Нормальные значения АЧТВ23,5 сек25 – 33 сек ФИБРИНОГЕН4,04 г/л2 – 4 г/л ПРОТЕИН С63%70 – 130% ПРОТЕИН S58%60 – 140% АНТИТРОМБИН III107,7%80 – 120% D-ДИМЕР609 нг/млДо 400 нг/мл МУТАЦИЯ ЛЕЙДЕНА

15 Низкий уровень гомоцистеина ассоциируется с меньшим риском развития инсульта Homocysteine Studies Collaboration, 2002 Метаанализ 30 эпидемиологических ретро- и проспективных исследований с 1966 по 1999 гг, включивших человек: Относительный риск сосудистых событий при 25% снижении уровня гомоцистеина

16 СОДЕРЖАНИЕ ГОМОЦИСТЕИНА В КРОВИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ ( n=17) В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ В ГЕНАХ MTHFR и MTRR Уровень гомоцистеина, мкмоль/л норма*

17 Больной О., 15 лет: ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ В остром периоде инсульта: сильная правосторонняя головная боль, сонливость - 1 день; левосторонний гемипарез, левосторонняя гемигипестезия, дизартрия – в течение 1 недели. Клинически «немые» ишемические очаги RL Очаги неоднородного изменения вещества мозга в области базальных ядер, контрлатеральные симптоматике Симметричный клинически «немой» очаг НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ НА 12 ДЕНЬ ИНСУЛЬТА

18 Больной О., 15 лет ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ ЧЕРЕЗ 2 МЕСЯЦА ПОСЛЕ ИНСУЛЬТА Старый клинически «немой» очаг глиозной трансформации ткани в стволе мозга Множественные сужения сосудов

19 Уровень гомоцистеина в крови: 32,75 мкмоль/л Больной О., 15 лет ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ !

20 МЕХАНИЗМЫ ТРОМБОФИЛИИ ПРИ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ 1)повреждение сосудистой стенки активизация коагуляционного каскада; 2) Нарушение формирования комплекса «тромбин – тромбомодулин» Недостаточная активизация белковых антикоагулянтов (протеинов С и S) 3) модификация V фактора свертывания крови и утрата им чувствительности к действию протеина С 4) повышение агрегационной способности тромбоцитов вследствие активации арахидонового каскада

21 АЧТВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ, n=31 АЧТВ, сек НОРМА Возможный дефицит факторов свертывания больные АЧТВ, сек (М ± m): 31,43 ± 2,3

22 Больной М., 9 лет: ДЕФИЦИТ ФАКТОРА XII (ХАГЕМАНА) Ишемический инсульт в бассейне ЛСМА в возрасте 1 года 7 месяцев. После беспокойного дневного сна: правосторонний гемипарез, центральный парез лицевой мускулатуры справа, афазия. НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИЯ, ОСТРЫЙ ПЕРИОД ИНСУЛЬТА КТ Гиподенсивный очаг в области базальных ганглиев слева L R

23 Больной М., 9 лет ДЕФИЦИТ ФАКТОРА XII КОАГУЛОГРАММА (ЧЕРЕЗ 5,5 ЛЕТ ПОСЛЕ ИНСУЛЬТА): ПОКАЗАТЕЛЬДАННЫЕ У ПАЦИЕНТАНОРМА АЧТВ54,1 сек25 – 33 сек ФИБРИНОГЕН2,97 г/л2 – 4 г/л АНТИТРОМБИН III98,5%80 – 120% ФАКТОР VIII130,6%50 – 200% ФАКТОР IX72,2%50 – 200% ФАКТОР ФОН ВИЛЛЕБРАНДА60%50 – 150% ФАКТОР XII 24,1%50 – 200%

24 МЕХАНИЗМ ТРОМБОФИЛИИ ПРИ ДЕФИЦИТЕ ФАКТОРА ХАГЕМАНА - нарушение внутреннего пути активации плазминогена

25 МАРКЕР АКТИВАЦИИ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ - Д-ДИМЕР У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ, n=31 Уровень D-димера, нг/мл НОРМА Активация свертывающей системы крови больные Уровень D-димера (М ± m): 284,9 ± 120,3 Мутация Лейден (1691GA) Порок сердца, оперированный; MTHFR (677СТ), MTRR (66АG) Снижение активности протеина С

26 ВЫСОКИЙ УРОВЕНЬ D-ДИМЕРА – ФАКТОР РИСКА АРТЕРИАЛЬНЫХ И ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЗОВ ! Проспективные популяционные исследования (Ridker et al., 1994; Lowe et al., 1998; Smith et al., 1997; Cushman et al., 1999; Folsom et al., 2001; Danesh et al., 2001)

27 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1.Генетические маркеры тромбофилии, имеющие фенотипические проявления в виде нарушений системы гемостаза выявлены у 16% больных ишемическим инсультом. 2. Из изученных генетических протромботических аномалий у больных ишемическим инсультом наиболее значимыми представляются мутация Лейдена и полиморфизмы в генах, ответственных за обмен гомоцистеина. 3. У больных ишемическим инсультом целесообразно измерение уровня гомоцистеина и, при необходимости, медикаментозная коррекция гипергомоцистеинемии.

28 1.Вероятность развития ИИ для большинства протромботических состояний относительно низкая. Однако она имеет тенденцию значимо увеличиваться в присутствии других факторов риска. Поэтому у больных ИИ рекомендуется проводить поиск протромботических аномалий, даже при идентификации других этиологических факторов. (Класс IIа, Уровень доказательств C). 2.Подросткам, перенесшим артериальный ИИ или церебральный венозный тромбоз, не рекомендуется пользоваться оральными противозачаточными препаратами (Класс IIа, Уровень доказательств C). РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ БОЛЬНЫХ ИИ С ГИПЕРКОАГУЛЯЦИОННЫМИ СОСТОЯНИЯМИ A Scientific Statement From a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young, 2008 г.

29 3. Рекомендуется измерение уровня гомоцистеина у всех больных артериальным ИИ и церебральным венозным тромбозом. При высоком уровне гомоцистеина рекомендуется снижение данной аминокислоты в плазме крови. (Класс IIа, Уровень доказательств В); Для снижения концентрации гомоцистеина в крови используются фолиевая кислота, витамины В6 и В Скрининг на тромбофилию должен быть предложен всем членам семьи пациента, перенесшего артериальный ИИ или церебральный венозный тромбоз, у которого установлен один или несколько тромбофилических факторов риска. (Класс IIа, Уровень доказательств C). РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ БОЛЬНЫХ ИИ С ГИПЕРКОАГУЛЯЦИОННЫМИ СОСТОЯНИЯМИ A Scientific Statement From a Special Writing Group of the American Heart Association Stroke Council and the Council on Cardiovascular Disease in the Young, 2008 г.

30