Общая фармакология Молекулярные основы фармакодинамики - Рецепторные механизмы действия лекарственных веществ - Нерецепторыне механизмы действия лекарственных. - презентация

1 Общая фармакология Молекулярные основы фармакодинамики - Рецепторные механизмы действия лекарственных веществ - Нерецепторыне механизмы действия лекарственных веществ

2 Механизмы действия лекарственных веществ С участием рецепторов – действие большинства Лекарственных веществ опосредовано взаимодействием с рецепторами Без участия рецепторов – действие некоторых Лекарственных веществ не опосредовано взаимодействием с рецепторами (например, антациды, колестирамин и др.)

3 Рецепторы лекарственных веществ Определение – компоненты клетки или организма, которые специфично узнают лекарственное вещество и опосредуют развитие фармакологических эффектов. Типы: ферменты; регуляторные, транспортные или структурные белки Участки локализации: клеточная мембрана, вне клетки, внутри клетки Механизмы взаимодействия: образование ионных или водородных связей, Ван-Дер-Ваальсовых связей, ковалентных связей.

4 Рецепторы обеспечивают передачу сигнала из внешней среды Внутрь клетки и его трансформацию в ответную реакцию Узнающая часть Трансдуктор Эффектор

5 Рецепторы Это белки, которые узнают и связывают лиганды с высоким сродством и специфичностью Трансформируют полученный сигнал в изменение клеточных функций: метаболизма, секреции, сокращения, ионных токов, роста, экспрессии генов, восприятия света, вкуса и запаха. Кроме того, рецепторы принимают участие в межклеточных взаимоотношениях, взаимодействии патогена с клеткой и транспорте молекул. Водорастворимые лиганды связываются с рецепторами плазматической мембраны, а внутриклеточные (ядерные) рецепторы связывают лиганды, способные проникать через плазматическую мембрану.

6 A macromolecular component of the organism that binds the drug and initiates the drugs effect. Макромолекула организма, которая связывает ЛВ и инициирует развитие фармакологического эффекта Definition of RECEPTOR: Определение понятия РЕЦЕПТОР: Most receptors are proteins that have undergone various post-translational modifications such as covalent attachments of carbohydrate, lipid and phosphate. Большинство рецепторов – это белки, к которым в процессе посттрансляционных модификаций могут присоединяться углеводы, липиды, фосфаты

7 Для фармакологии наибольший интерес представляют рецепторы для эндогенных лигандов, таких как гормоны, нейромедиаторы, аутокоиды, цитокины. Эти рецепторы – мишень воздействия экзогенных лигандов: агонистов или антагонистов

8 Агонисты – это лекарственные вещества (лиганды), вызывающие ответную реакцию рецепторов, аналогичную той, которую вызывают эндогенные лиганды Антагонисты – это лекарственные вещества (лиганды), которые не вызывают сами ответной реакции, но предотвращают действие агонистов.

9 Варианты зависимостей ответа на лекарственное вещество от его дозы Чистый (полный) агонист Частичный агонист Антагонист Ответ ткани (α) определятся внутренней эффективностью (ε) и концентрацией лекарственного вещества [Drug]

10 Выделяют: Фармакологические антагонисты 1.Конкурентные (обратимые) антагонисты 2.Неконкурентные (необратимые) антагонисты Химические антагонисты Физиологические антагонисты

11 Виды комбинированного действия лекарственных веществ Синергизм – действие двух различных лекарственных веществ в одном направлении Аддитивное взаимодействие - ответ на 2 лекарственных вещества – сумма ответа каждого из них Потенцирование – ответ на 2 лекарственных вещества – выше суммы ответов каждого из них

12 Классификация рецепторов Трансмембранные рецепторы -Рецепторы, взаимодействующие с гуанилатсвязывающими (G) белками, которые являются трансдукторами(передатчиками) сигнала -Рецепторы, которые формируют ионный канал - Рецепторы, обладающие внутренней ферментативной активностью в своей цитозольной части Внутриклеточные рецепторы Связывают липидорастворимые лиганды и регулируют транскрипционую активность хроматина.

13 Рецепторы эндогенных регуляторных лигандов Мембранно-связанные рецепторы 1.Рецепторы, сопряженные G-белком 2.Рецепторы, входящие в состав лиганд-регулируемых ионных каналов 3. Рецепторы, обладающие тирозинкиназной, фосфатазной гуанилатциклазной активностью Цитозольные рецепторы Белки/факторы транскрипции, связывающиеся с ДНК

14 Рецепторы, сопряженные с G-белками Самое большое семейство рецепторов с различными функциями Присутствуют: в эндокринной системы (АКТГ, ТТГ, ФСГ, глюкагон и др.) в нервной системе (катехоламины, ацетилхолин, нейропептиды) в участках воспаления (эйкозаноиды, фактор активации тромбоцитов и др.) в иммунной системе в сердечно-сосудистой системе (катехоламины, ангиотензин II, вазопрессин и др.) в клетках органов чувств (обоняния, вкуса, зрения) Эти рецепторы не имеют внутренней ферментативной активности

15 Вторичные мессенджеры (передатчики) Действие агонистов (лигандов) на поверхностные рецепторы приводит к образованию вторичных мессенджеров внутри клетки Вторичные мессенджеры представляют собой –ц АМФ или цГМФ – фосфолипиды: диацилглицерин и инозитолтрифосфат (DAG and IP3) –кальций

16 Биохимические эффекты вторичных мессенджеров Вторичные мессенджеры вызывают изменения фенотипа в клетках- мишенях –Изменяют фосфорилирование (активность) белков –Изменяют проницаемость мембран –Опосредованно влияют на экспрессию генов

17 Даун регуляция рецепторов После связывание агониста (лиганда) на поверхности клетки рецепторы могут подвергаться димеризации и интернализации (покрытые ямки) В результате снижается чувствительность клеток-мишеней (обычно временно) Затем рецепторы могут возвратиться снова в мембрану (рециклизация) или подвергнуться деградации

18 G- белки Гетеротримеры αβγ (1:1:1) классифицируемые по типу α-субъединицы В гетеротримерном состоянии при связывании Gα-субъединицы с GDP G-сопряженные рецепторы не активны Все Gα-субъединицы разделяют на 4 основных класса

19 Эффекторы, активируемые G-белками Gαs – активируют аденилатциклазу Gαi – ингибируют аденилатциклазу и открывают калиевые каналы Gαq – активируют фосфолипазу С Gα12 – стимулируют обмен Na/H

20 Эффекторы, активируемые G-белками

21 Cхема функционирования рецепторов, сопряженных с G-белками.

22 Рецептор, который входит в состав клеточной мембраны. Получая химическую информацию от внеклеточного компартмента, он передает ее внутриклеточному компартменту A receptor that is embedded in the cell membrane and functions to receive chemical information from the extracellular compartment and to transmit that information to the intracellular compartment. РЕЦЕПТОР КЛЕТОЧНОЙ ПОВЕРХНОСТИ: Definition of CELL SURFACE RECEPTOR:

23 МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛС, АКТИВИРУЮЩИХ РЕЦЕПТОРЫ КЛЕТОЧНОЙ ПОВЕРХНОСТИ Cell Membrane Активация рецептора клеточной поверхности Extracellular Compartment Intracellular Compartment Связывание экзогенного агониста (ЛС) к рецептору клеточной поверхности КЛЕТОЧНЫЙ ОТВЕТ

24 МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛС, АКТИВИРУЮЩИХ РЕЦЕПТОРЫ КЛЕТОЧНОЙ ПОВЕРХНОСТИ ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: Рецепторы клеточной поверхности передают химический сигнал извне внутрь клетки. Агонисты (ЛС), связываясь с рецепторами клеточной поверхности, активируют их. Некоторые ЛС (агонисты) повышают способность эндогенных лигандов активировать рецепторы, а другие – действуют аналогично эндогенным агонистам.

25 Агонисты альфа 1 -адренорецепторов для лечения ринита (оксиметазолин; фенилэфрин) Некоторые примеры: Агонисты опиатных рецепторов для анальгезии (морфин; меперидин) Клиническое значение активаторов рецепторов клеточной поверхности

26 Как действуют антагонисты рецепторов клеточной поверхности? Cell Membrane Несвязанный эндогенный активатор (агонист) Рецептора Unbound Endogenous Activator (Agonist) of Receptor Неактивный Рецептор на поверхности клетки Inactive Cell Surface Receptor Extracellular Compartment Intracellular Compartment

27 Как действуют антагонисты рецепторов клеточной поверхности? Cell Membrane Вытесненный эндогенный активатор (агонист) Displaced Endogenous Activator (Agonist) of Receptor Инактивированный Рецептор Inactive Cell Surface Receptor Extracellular Compartment Intracellular Compartment Связывание антагониста с Рецептором Bound Antagonist of Receptor (Drug)

28 Механизм действия антагонистов на уровне Рецепторов клеточной поверхности Основные положения: Рецепторы клеточной поверхности предназначены для передачи внешних химических сигналов внутрь клетки. Связываясь с рецепторами клеточной поверхности, Антагонисты их блокируют. При связывании молекул Антагонистов с рецепторами клеточной поверхности эндогенные лиганды не могут связаться с рецептором и не могут вызвать физиологический эффект.

29 Многие антагонисты рецепторов представляют собой ЛС, имеющие важное клиническое значение Блокаторы ангиотензиновых рецепторов эффективны для лечения повышенного артериального давления, сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности (лозартан; валзартан) Некоторые примеры: Блокаторы бета-адренорецепторов применяют при лечении стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, повышенного артериального давления, профилактике мигрени (пропранолол; атенолол)

30 Механизм действия ЛС, активирующих ферменты (как рецепторы) Активный фермент Субстрат Продукт реакции Клеточный ответ Активатор фермента (ЛС)

31 Механизм действия ЛС, активирующих ферменты (как рецепторы) Ферменты катализируют превращение субстратов в продукты реакции. Некоторые ЛС, связываясь с ферментами, увеличивают их ферментативную активность Эффекты активаторов ферментов опосредованы увеличением синтеза продуктов реакции.

32 Клиническое значение активаторов ферментов (как рецепторов) Активаторы гуанилатциклазы для лечения стенокардии (нитроглицерин; динитрата изосорбид) Некоторые примеры: Реактиваторы холинэстеразы после отравления нервными газами или фосфорорганическими инсектицидами (пралидоксим)

33 Механизм действия ингибиторов ферментов Неактивный фермент Субстрат Связывание ингибитора (ЛС) с ферментом

34 Механизм действия ингибиторов ферментов Основные положения: Ферменты катализируют биосинтез продуктов (метаболитов) из субстратов. Некоторые ЛС, связываясь с ферментами, ингибируют их. Эффекты ингибиторов ферментов опосредованы отсутствием образования продукта реакции (метаболита).

35 Клиническое значение ингибиторов ферментов Ингибиторы циклооксигеназы применяют для уменьшения боли, в частности при артритах (аспирин; ибупрофен) Некоторые примеры: Игибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) применяют при повышенном артериальном давлении, сердечной недостаточности и хронической почечной недостаточности (каптоприл; рамиприл) Ингибиторы (3 -гидрокси-3-метилглутарил) ГМГ-Коа редуктазы применяют при гиперхолестеринемии (аторвастатин; правастатин)

36 Рецепторы с ферментативной активностью Лиганды: инсулин, факторы роста, предсердный натрийуретический пептид и др. Эти рецепторы имеют ферментативную активность в цитозольном домене Рецепторы представлены одной трансмембранной макромолекулой

37 Участок, связывающий лиганд Плазматическая мембрана Участок, обладающий Ферментативной активностью А - может быть аминокислотным остатком рецептора, (например, тирозин), который фосфорилируется превращаясь в - В Рецепторы с ферментативной активностью

38 Протеинкиназы, катализирующие перенос фосфата от АТФ на аминокислотные. остатки белков

39 Протеинфосфатазы, катализирующие удаление фосфата от фосфорилированных белков (например CD45 лейкоцитов)

40 Рецептор с гуанилатциклазной активностью (например, рецептор предсердного натрийуретического пептида)

41 МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ ТРАНСДУКТОРОВ СИГНАЛА (некоторое сходство с ингибиторами ферментов) Cell Membrane Связывание эндогенного активатора (Агониста) с рецептором Активация рецептора клеточной поверхности Extracellular Compartment Intracellular Compartment КЛЕТОЧНЫЙ ОТВЕТ Белки-трансдукторы химического сигнала (каждый – потенциальная мишень для ЛС)

42 МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ ТРАНСДУКТОРОВ СИГНАЛА (некоторое сходство с ингибиторами ферментов) Cell Membrane Связывание эндогенного активатора (агониста) с рецептором Активация рецептора клеточной поверхности Extracellular Compartment Intracellular Compartment Блокирование или угнетение трансдукции химического сигнала

43 МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНГИБИТОРОВ ТРАНСДУКТОРОВ СИГНАЛА ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ : БЕЛКИ-ТРАНСДУКТОРЫ ХИМИЧЕСКОГО СИГНАЛА ПЕРЕДАЮТ ИНФОРМАЦИЮ ОТ РЕЦЕПТОРА К ЭФФЕКТОРУ. НЕКОТОРЫЕ ЛС СВЯЗЫВАЮТСЯ С ТРАНСДУКТОРНЫМИ БЕЛКАМИ, ИНГИБИРУЯ ИХ. БЛОКИРОВАНИЕ ИЛИ УГНЕТЕНИЕ ПУТИ ПЕРЕДАЧИ ХИМИЧЕСКОГО СИГНАЛА ОПОСРЕДУЕТ РЕАЛИЗАЦИЮ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ТАКИХ ЛС.

44 Ингибиторы тирозинкиназы для лечения хронического миелолейкоза (иматиниб) Некоторые примеры: Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 для лечения эректильной дисфункции (силденафил [Viagra ® ]) Этот путь сейчас интенсивно разрабатывается при поиске новых ЛС КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ ТРАНСДУКТОРОВ СИГНАЛА

45 Рецепторы, сопряженные с ионными каналами Эти рецепторы характеризуются ионной селективностью Рецепторы локализованы в синапсах и характеризуются чувствительностью к нейромедиаторам Связывание лиганда трансформируется в электрический сигнал -Возбуждающие нейромедиаторы (ацетилхолин, глутамат, серотонин) увеличение проницаемости для ионов натрия деполяризация постсинаптической мембраны - ингибирующие нейромедиаторы (ГАМК, глицин) открытие хлорных каналов гиперполяризация

46 Механизм действия ЛС, вызывающих открытие ионных каналов Открытий ионный канал Intracellular Compartment Ионы (например, Ca ++, Na +, K + ) [Ions] Клеточный ответ ЛС, открывающее ионный канал

47 Механизм действия ЛС, вызывающих открытие ионных каналов Основные положения: Ионные каналы плазматических мембран образуют поры, через которые могут проникать в клетку ионы по электрохимическому градиенту. Некоторые ЛС, связываясь с ионными каналами, по аллостерическому механизму открывают их, или повышают способность эндогенных соединений, открывать данные каналы. Эффекты ЛС, открывающих ионные каналы, опосредованы изменением внутриклеточной концентрации ионов.

48 Клиническое значение ЛС, открывающих ионные каналы ЛС, увеличивающие проницаемость каналов для калия, применяемые для стимуляции роста волос (миноксидил) Некоторые примеры: ЛС, увеличивающие проницаемость хлорного канала ГАМК A -рецепторного комплекса, применяемые при повышенной тревожности (алпразолам; мидазолам)

49 Механизм действия блокаторов ионных каналов Блокирование ионного канала Intracellular Compartment Ионы (например, Ca ++, Na + ) ЛС, блокирующие ионные каналы Ионы (например, K + )

50 Механизм действия блокаторов ионных каналов Основные положения: Ионные каналы клеточной мембраны пропускают ионы по электрохимическому градиенту. Некоторые ЛС, связываясь с ионными каналами, непосредственно закрывают их просвет или уменьшают их проницаемость по аллостерическому механизму. Эффекты ингибиторов ионных каналов опосредованы изменением внутриклеточной концентрации ионов.

51 Клиническое значение блокаторов ионных каналов Блокаторы кальциевых каналов применяют для лечения стенокардии и гипертензии (амлодипин [Норваск ® ]; дилтиазем) Некоторые примеры: Бокаторы натриевых каналов применяют для лечения аритмий сердечных сокращений (лидокаин; амиодарон)

52 Механизм действия ингибиторов транспортеров (переносчиков) Активный транспортер Intracellular Compartment Мембрана, непроницаемая для молекулы Клеточный ответ Накопление в клетке молекулы

53 Механизм действия ингибиторов транспортеров (переносчиков) Транспортер в неактивном состоянии Intracellular Compartment Непроницаемая мембрана для молекулы Мембрана не пропускает молекулу внутрь клетки ЛС, ингибирующие транспортеры

54 Механизм действия ингибиторов транспортеров (переносчиков) Основные положения: Транспортеры связывают и переносят через мембрану молекулу (например, серотонин). Некоторые ЛС, связываясь с транспортером, вызывают по аллостерическому механизму изменение функционирования транспортера. Эффекты ингибиторов транспортеров опосредованы изменением внутриклеточной или внеклеточной концентрации специфических молекул.

55 Клиническое значение ингибиторов транспортеров Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина применяют для лечения депрессии (флуоксетин [Прозак ® ]; флувоксамин) Некоторые примеры: Ингибиторы Na-2Cl-K транспортера эпителиальных клеток почек применяют для увеличения выделения мочи и натрия при лечении отеков (фуросемид [Лазикс ® ]; буметадин)

56 Внутриклеточные рецепторы (для стероидных и тиреоидных гормонов, жирорастворимых витаминов: А и Д) Относятся к факторам транскрипции. Схематично их структуру представляют следующим образом Вариабельная область Домен связывания с ДНК Домен связывания лиганда

57 Внутриклеточные рецепторы функционируют как лиганд-активируемые белки, регулирующие геном Лиганды после проникновения внутрь клетки связываются с цитозольными или ядерными (ретиноиды) рецепторами. Связывание лиганда индуцирует конформационные изменения рецептора R, которые необходимы для активации или подавления транскрипции гена.

58 МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АКТИВАТОРОВ ЯДЕРНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Неактинвый ядерный рецептор в цитозоле Intracellular Compartment Ядро ДНК Неактивный ядерный рецептор в ядре

59 МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АКТИВАТОРОВ ЯДЕРНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Внутриклеточный компартмент Ядро ДНК Модуляция транскрипции Активный ядерный рецептор Связывание экзогенного агониста (ЛС) с рецептором

60 МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АКТИВАТОРОВ ЯДЕРНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Большинство агонистов (ЛС) присоединяются к связывающему агонистическому участку, стимулируя развитие эффекта Некоторые агонисты (ЛС) могут связываться с аллостерическим участком рецептора, увеличивая способность эндогенного агониста связываться с рецептором и стимулировать его.

61 МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АКТИВАТОРОВ ЯДЕРНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ: Ядерный рецепторы опосредуют действие эндогенных лигандов на экспрессию гена. Некоторые агонисты (ЛС), связываясь с ядерными рецепторами, стимулируют развитие эффекта Некоторые ЛС (агонисты) повышают способность эндогенных лигандов активировать рецепторы, а другие – действуют аналогично эндогенным агонистам.

62 КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ЛС, АКТИВИРУЮЩИХ ЯДЕРНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ Агонисты эстрогенных рецепторов для заместительной гормональной терапии у постменопаузальных женщин (эстрадиола валерат) Некоторые примеры: Агонисты глюкокортикоидных рецепторов для лечения воспалений (гидрокортизон; дексаметазон)

63 Механизм действия антагонистов ядерных рецепторов Рецептор, который находится внутри клетки, и после активации, связывающийся с регуляторными областями ДНК, модулируя экспрессию гена. A receptor that exists in the intracellular compartment and upon activation binds to regulator regions in the DNA and modulates gene expression. Определение – ядерный РЕЦЕПТОР Definition of NUCLEAR RECEPTOR:

64 Механизм действия антагонистов ядерных Рецепторов Свободный эндогенный активатор (Агонист) ядерных рецепторов Ядерный рецептор, находящийся в цитозоле, в неактивном состоянии Intracellular Compartment Ядро ДНК Ядерный рецептор, находящийся в ядре, в неактивном состоянии

65 Механизм действия антагонистов ядерных Рецепторов Внутриклеточный компартмент Ядро ДНК Модуляция Транскрипции Активированный ядерный рецептор Связывание эндогенного активатора (Агониста) с ядерным Рецептором

66 Механизм действия антагонистов ядерных Рецепторов Вытесненный эндогенный активатор (агонист) ядерного Рецептора Intracellular Compartment Ядро ДНК Связывание антагониста (ЛС) с Рецептором Неактивный ядерный Рецептор в цитозоле Неактивный ядерный Рецептор в ядре

67 Механизм действия антагонистов ядерных Рецепторов Многие антагонисты связываются с участком рецептора для эндогенных агонистов и стерически предотвращают связывание агониста. В ряде случаев антагонисты могут связываться с аллостерическим участком рецептора, вызывая вытеснение эндогенного агониста из активного участка рецептора.

68 Механизм действия антагонистов ядерных Рецепторов Основные положения: Ядерные рецепторы предназначены для опосредования влияния внутриклеточных эндогенных лигандов на экспрессию генов. Антагонисты, связываясь с ядерными Рецепторами, не активируют их, но предотвращают транслокацию рецепторов в ядро, их связывание с ДНК и изменение экспрессии генов. При связывании антагонистов с ядерными рецепторами эндогенные лиганды не связываются с рецепторами и не могут изменить экспрессию генов.

69 Клиническое значение антагонистов ядерных рецепторов Антагонисты минералокортикоидных рецепторов применяют для уменьшения отеков при циррозе печени и сердечной недостаточности (спиронолактон [Альдактон ® ]) Некоторые примеры: Антагонисты эстрогенных рецепторов применяют для профилактики и лечения рака молочной железы (тамоксифен)

70 Алкалоиды барвинка для лечения рака (винкристин; винбластин) Клинические примеры: Колхицин для лечения подагры ЛС, разрушающие структурные белки ЛС с необычным (не рецепторным) механизмом действия

71 ЛС, представляющие собой ферменты ЛС для тромболитической терапии при остром инфаркте миокарда (альтеплаза) Некоторые примеры: ЛС с необычным (не рецепторным) механизмом действия

72 ЛС, ковалентно связывающиеся с макромолекулами Соединения, алкилирующие ДНК, для лечения онкологических заболеваний (циклофосфамид; хлорамбуцил) Некоторые примеры: ЛС с необычным (не рецепторным) механизмом действия

73 ЛС, вступающие в химические реакции с малыми молекулами Антациды, нейтрализующие кислотность желудочного сока (Различные препараты, содержащие Al(OH) 3, Mg(OH) 2 или CaCO 3 ) Некоторые примеры ЛС с необычным (не рецепторным) механизмом действия

74 ЛС, связывающие свободные молекулы или атомы Секверстанты желчных кислот для лечения гиперхолестеринемии (колестирамин) Некоторые примеры Хелаторы для лечения отравлений тяжелыми металлами (димеркапрол; пенициламин) Белки, связывающие ФНО-α, для лечения ревматоидного артрита (инфликсимаб; этанерсепт) ЛС с необычным (не рецепторным) механизмом действия

75 ЛС, представляющие собой пищевые продукты Витамины, минералы, липиды, углеводы, аминокислоты Некоторые примеры: ЛС с необычным (не рецепторным) механизмом действия

76 ЛС, действие которых обусловлено их физическими свойствами Объемные лаксативы для лечения запоров (псиллиум; поликарбофил) Некоторые примеры: Осмотические диуретики для лечения отеков (маннитол) ЛС с необычным (не рецепторным) механизмом действия

77 ЛС с антисмысловым механизмом действия Антисмысловые дезоксиолигонуклеотиды для лечения цитомегаловирусного ретинина у пациентов со СПИДом (фомивирсен) Некоторые примеры Важнейшее направление поиска новых ЛС ЛС с необычным (не рецепторным) механизмом действия

78 ЛС, представляющие собой антигены Некоторые примеры Вакцины ЛС с необычным (не рецепторным) механизмом действия

79 ЛС с неизвестным механизмом действия Ингаляционные анестетики для общей анестезии (изофлуран; зевофлуран) Некоторые примеры ЛС с необычным (не рецепторным) механизмом действия

80 Роль изменения рецепторов и эндогенных лигандов в патологии Молекула Дефект Заболевание Лиганды Вазопрессин потеря/мутация гена центральное несахарное мочеизнурение Ангиотензин II увеличение высвобождения ренина ренин-зависимая гипертензия Инсулин аутоиммунные антитела против β-клеток сахарный диабет 1-го типа Дофамин дегенерация нейронов болезнь Паркинсона Тироксин снижение выработки (много причин) Гипотиреоз Серотонин Повышение (энтерохромаффинная опухоль) Карциноидный синдром Рецепторы V2 возопрессина потеря активности (мутация) нефрогенное несахарное мочеизнурение Рецептор СТГ Делеция гена Дуарфизм Ларона Рецептор ЭФР Мутация (повышение активности) Опухоли мозга ЛГ/ рецептор мутация (повышение активности) Преждевременное половое созревание ErhB2 рецептор Дупликация гена Маркер рака молочной железы Вирусы Вирусный онкоген Онкогенез (саркома Капоши)

81 СОЗДАЕТСЯ БАЗА ДАННЫХ ПО РЕЦЕПТОРАМ ЧЕЛОВЕКА Все белки, выполняющие в организме человека функцию рецепторов, пересчитаны и помещены в специальную базу данных. Название каждого рецептора начинается с букв «RC», за которыми следует буквенно-цифровой код. Первая цифра, например, обозначает принадлежность к одному из четырех классов: рецепторам, связанным с G-белками, ионным каналам, рецепторам тирозинкиназы и ядерным рецепторам. В ближайшее время будет объявлено общее число рецепторов, кодируемых человеческим геномом. Секретарь Комитета по номенклатуре Майкл Спеддинг (Michael Spedding) объяснил, что к первому классу относится около 700 рецепторов, а к четвертому 48. Хотя, по мнению научных сотрудников Комитета, это утверждение является спорным, так как по данным многочисленных исследований число ядерных рецепторов может достигать 200.

82 РЕЦЕПТОРНАЯ ТЕОРИЯ И СОВРЕМЕННЫЙ ЭТАП ПОИСКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Становление и развитие молекулярной фармакологии в последние десятилетия привело к реализации возможности направленного поиска новых лекарственных средств на основании данных о пространственной структуре активных центров рецепторов и синтеза комплементарных химических соединений в том числе с помощью компьютерного моделирования.

83 РЕЦЕПТОРНАЯ ТЕОРИЯ И СОВРЕМЕННЫЙ ЭТАП ПОИСКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Современный этап развития рецепторной теории на практике привел к созданию использования молекулярных мишеней для направленного транспорта лекарственных средств с помощью антител или гормонов как векторов для других активных молекул. Новые технологии на основе генной инженерии позволяют включать в геном клетки гены необходимых рецепторов и таким образом в нужном направлении изменять чувствительность клеток.

84 Развитие геномики и протеомики привело к систематизации всех возможных рецепторных макромолекул и выявлении огромного количества мишеней для регуляторного воздействия лекарственных веществ. Однако наличие у любой активной субстанции особенностей фармакокинетики (в частности биотрансформации, приводящей к усилению фармакологической активности или, наоборот, к появлению высокотоксичных метаболитов), или наличия у нее неспецифических свойств, таких как, к примеру антиоксидантных или прооксидантных, значительно меняющих общую фармакологическую активность, делает необходимым, как и прежде, проведения всего комплекса доклинических и клинических испытаний новых соединений – потенциальных лекарственных средств.

85 РЕЦЕПТОРНАЯ ТЕОРИЯ И СОВРЕМЕННЫЙ ЭТАП ПОИСКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Рассматривая теоретические вопросы будущего развития рецепторологии следует указать на нерешенные проблемы выяснения молекулярных и субмолекулряных механизмов функционирования рецепторных образований с обязательным участием молекул воды и синглетного кислорода, на необходимость исследования характера конформационных изменений в макромолекулах, как основы передачи химического сигнала, роли в этих процессах слабых и сверхслабых взаимодействий и электромагнитных излучений, свойственных живой природе.