Результаты новых клинических исследований по контрастным препаратам у пациентов высокого риска 17 декабря 2008 Симпозиум Фармакоэкономика в радиологии. - презентация

1 Результаты новых клинических исследований по контрастным препаратам у пациентов высокого риска 17 декабря 2008 Симпозиум Фармакоэкономика в радиологии. Результаты Первого Российского клинико-экономического исследования применения рентгеноконтрастных препаратов". Анна Домарадская Медицинский Директор отдела Имиджинга GE Healthcare по России/СНГ и странам Балтии

2 Тенденции изменения типов рентгенологических исследований Данные DOH, Англия 1996/7 2003/4

3 Рост числа КТ-сканеров и КТ-исследований 93 млн КТ-исследований/год (по миру) 16 исследований/1000 жителей 90% проведено в западных странах = 57/1000 жителей > КТ-сканеров (по миру) увеличение на 10% в год Объем КТ-исследований увеличился на 800% с 1980 по 1998 Калра МК (MK) с соавторами. J Comput Assist Tomogr. 2004;28:S2-S6.

4 Возрастание риска КИН Все более и более интенсивное применение контрастных веществ заставило пристальнее относиться к выявлению и лечению больных с контрастиндуцированной нефропатией (КИН).

5 Контрастиндуцированная нефропатия Определение Нарушение функции почек после введения контрастного вещества при отсутсвии : Относительное >25% или Абсолютное >0.5 мг/дл ( 44.2 моль/л) От исходного уровня креатинина Thomsen HS et al. Abdom Imaging. 2006;31: Nikolsky E. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 1):S7-S14. Настуаетв течении 24–48 часов после введения, пик подъема наблюдаетяс на 5–7 день, в большинстве случает нормализация показателей наступает к 7–10

6 СКФ (мл/мин/1,73 м 2 ) Поврежде- ние почек 1 90 Легкое почечной функции 2 60–89 Умеренное почечной функции 3 30–59 Выраженное почечной функции 4 15–29 Почечная недостаточ- ность 5

7 CIN, contrast-induced nephropathy Manske CL et al. Am J Med. 1990;89: ; Nash K et al. Am J Kidney Dis. 2002;39: ; Rihal CS et al. Circulation. 2002;105: Чем опасно развитие КИН? 3 я наиболее частая причина развитяи ЩПН в стационаре Встречается примерно у 3% пациентов в общей популяции У пациентов из группы риска может достигать 50% Рост процедур с использованием КВ у пациентов групп риска

8 Факторы риска КИН (Рекомендации ЕОУР) Повышенный уровень креатинина в сыворотке, особенно при диабетической нефропатии Дегидратация Застойная сердечная недостаточность Возраст старше 70 лет Одновременный прием нефротоксичных препаратов например, нестероидных противовоспалительных препаратов По рекомендациям ЕОУР, 2005, с изменениями

9 Демографическое старение мира Демографическое старение: люди 60 лет 2000: 600 млн 2025: 1,2 млрд 2050: 2 млрд Развитые страны: очень старые люди (80) наиболее сильно растущая часть популяции

10 Демографическое старение мира Данные ВОЗ 0,50,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3, млрд людей Люди 60 лет Популяционные оценки

11 Увеличение использования КТ по возрастным группам Томс АП (Toms AP) с соавторами. Eur Radiol. 2001;11: –10 11–20 31–40 41–50 21–30 51–60 71–80 81–90 61– возраст (лет) Число

12 Глобальный рост диабета По оценкам >180 млн людей в мире болеют диабетом Возможно удвоение к 2030 Если не предпринять меры, то за след. 10 лет смертность от диабета >50% По оценкам смертность от диабета >80% в странах с доходом выше среднего между 2006–2015 гг Уайлд С (Wild S) с соавторами. Diabetes Care. 2004;27: ;

13 Хроническая почечная недостаточность Распостраненность ХПН : в США 16,8% населения (20 лет) страдают ХПН (1-5) 15,9% за предыдущее десятилетие в Европе ХПН ( степень не указана), как минимум так же распространена, как и в США В Великобритании частота возникновения терминальной стадии ХПН удвоилась за последние 10 лет Ожидается годовой прирост 5-8% * По данным национального исследования здоровья и питания (NHANES), доступным по адресу Hamer R, El Nahas AM. BMJ. 2006;332:563-4; Lamiere N et al. Kidney Int. 2005;68(Suppl 99):S30-38.

14 Вероятность развития КИН в зависимости от числа факторов риска у пациентов старше 70 лет Вероятность развития КИН (%) Число факторов риска 0 n=84 1 n=80 2 и более n=35 1,2% 11,2% 31,4% 1. Текст представлен в адаптированном виде по материалам Rich MW, Crecelius CA. Arch Intern Med 1990; 150:

15 Может ли изоосмолярный контрастный препарат уменьшить риск возникновения контрастиндуцированной нефропатии?

16 Физико-химические свойства Содержание йода в мг I/млl ( ) Йод составляет % молекулы В организме: всего 50 мг, 1/3 в щитовидной железе, кровь 0,05 – 0,1 мкг/мл Водорастворимость Очень высокая Сухое вещество составляет ~ 2/3 объема Вязкость Выражают в мПа·с Повышается с увеличением концентрации йода и размера молекул Снижается с увеличением Т о Осмоляльность Повышается с увеличением ионной силы Повышается с увеличением концентрации мг 20°C 37°C мПа·с Вязкость (мПа х с) Концентрация йода мг I/мл Speck U. In: Textbook of Contrast Media 1999;36-45.

17 Визипак, при всех концентрациях йода, является единственным препаратом для внутрисосудистого введения, осмолярность которого равна осмолярности крови Различающиеся осмолярности НОКВ Кровь Визипак ВОКВ Диапазоны осмолярности по отношению к крови для большинства наиболее часто используемых концентраций различных контрастных веществ при 37 °C (мОсм/кг H 2 O)

18 Перемещение жидкостей по градиенту осмотического давления Полупроницаемая мембрана Низкое осмотическое давление Высокое осмотическое давление Раствор Растворенное вещество

19 Гипертоническое КВ H2OH2O 2 H2OH2O H2OH2O 1 H2OH2O H2OH2O 3 Перемещение жидкостей по градиенту осмотического давления

20 Влияние осмолярности на эритроциты человека Физиологический раствор 290 мОсм/кг H 2 O Йодиксанол мОсм/кг H 2 O Неионный димер Диатризоат мОсм/кг H 2 O Ионный мономер Йогексол мОсм/кг H 2 O Неионный мономер Фотографии любезно предоставлены G. Nash, Department of Physiology, University of Birmingham Medical School, Birmingham, Великобритания.

21 Острая токсичность рентгеноконтрастных веществ LD 50 г I/кг 30 5 неионные димеры неионные мономеры ионные димеры ионные мономеры Andrew E. In: Textbook of Contrast Media 1999;47-59.

22 Автор Госп. смертность, без КИН Госп. смертность, при КИН P< Смертность в отдаленном периоде без КИН Смертность в отдаленном периоде при КИН P< Levy 967%34%0,001……… McCullough 97 1,1% 7,1% (ОПН) 35,7% (ОПНХ) 0, … 81,2% (2 года) (2 года выживания в 18,8% случаев) Больные ОПНХ … Gruberg 004,9%14,9%0,00119,4% (1 год) 35,4% (1 год) Без диализа 0,001 Rihal 021,4%22%0,0001 3,7% (1 год) 14,5% (5 лет) 12,1% (1 год) 44,6% (5 лет) 0,0001 Iakovou 020,9%4,7%0,000313,9% (1 год)32,3% (1 год)0,0001 Lindsay 03………2,7% (1 год)9,5% (1 год)0,0001 Госпитальная смертность и смертность в отдаленном периоде Развитие КИН может влиять на смертность Levy EM et al. JAMA 1996; 275(19): ; McCullough PA et al. American Journal Of Medicine 1997; 103(5): ; Gruberg L et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36(5): ; Rihal CS et al. Circulation 2002; 105(19): ; Iakovou I et al. J Am Coll Cardiol 2002; 39(5, Suppl. A):2A.; Lindsay J et al. Catheter Cardiovasc Interv 2003; 59(3):

23 йодиксанол 320; йогексол 300; йогексол 350; йоксаглат; йоталамат; йопамидол диатризоат Свойства КВ и КИН Осмолярность vs. КИН Распространенность КИН (%) мОсм/кг H 2 O y = 0,0077x + 5,2833 R 2 = 0,002 Статистическая значимость F = 0,887 Данные по КИН из 6 репрезентативных прямых сопоставительных исследований, включавших группы больных с различной степенью риска развития КИН, с оценкой либо частоты развития КИН, либо частоты нарушения функции почек (Harris 1991; Taliercio 1991; Rudnick 1995; Chalmers 1999; Aspelin 2003; Jo 2006). КИН диагностировали в каждом исследовании по протоколу, представленному на предыдущем слайде. Данные о вязкости и осмолярности взяты из статьи Davidson C et al. Am J Cardiol. 2006;98(suppl):42K58K.

24 Сопоставление йодиксанола и йоверсола в аспекте профилактики контрастиндуцированной нефропатии у больных сахарным диабетом при КАГ или вмешательстве на коронарных сосудах Авторы: F Hernandez, L Mora, V Suberviola, R Martin, I Gomez, J Garcia Tejada, M Velazquez, AAlbarran, J Andreu, J Tascon. Отделение оперативной кардиологии. Университетская больница, Мадрид, Испания. Исследование было представлено на ежегодном заседании Европейского кардиологического общества в 2007

25 Введение В большинстве исследований, посвященных изучению КИН, речь идет о больных с заведомо известным фоновым заболеванием почек. В исследовании F Hernandez и др. фокус пациенты с сахарным диабетом. Известно, что сахарный диабет часто сопровождается развитием почечной патологии. Полученые на сегодняшний день данные позволяют говорить о том, что у больных, страдающих сахарным диабетом с поражением почек, изоосмолярные контрастные вещества,в отличие от НОКВ, реже приводят к развитию КИН.

26 Цель исследования Определение частоты развития КИН у больных сахарным диабетом, которым проводили КАГ или чрескожные вмешательства на коронарных артериях сердца. При использовании йодиксанола (Визипака) или йоверсола.

27 Методы В исследовании участвовали 250 больныx, которым проводилась диагностичекая КАГ с последующим осуществлением чрескожного вмешательства на коронарных сосудах или без такого вмешательства. Больным в зависимости от момента включения в исследование вводили йодиксанол или йоверсол. Наряду с этим, до введения контраста всех больных дополнительно гидратировали инфузией 1 л физиологического раствора натрия хлорида. Больным также давали N-ацетилцистеин внутрь. Уровень креатинина определяли на исходном этапе и через 72 часа после введения контрастного вещества. О развитии КИН говорили, если СК достигал уровня 44,2 мкмоль/л и более или возрастал более чем на 25 % относительно исходного уроня

28 Результаты Общая частота КИН составила 5,6 % (8,3 % в группе, получавшей йоверсол и 2,5 % в группе получавшей йодиксанол) p = 0,047). Низкий показатель клиренса креатинина (60,8 ± 29 мл/мин и 75,3 ± 25 мл/мин, p = 0,04) явился независимым фактором риска КИН.

29 Результаты (пациенты с ЧКВ) Общая частота КИН составила 7,8 % В группе йоверсола, частота КИН оказалась значительно выше, по сравнению с пациентами, получавшими йодиксанол, хотя исходный уровень креатинина у последних был также повышенным..

30 Выводы С точки зрения предотвращения КИН у больных сахарным диабетом, предварительно получающих с профилактической целью внутривенную гидратационную терапию и N-АЦЦ, Визипак (йодиксанол) в случае проведения коронарографиии и ЧКВ выгодно отличается от йоверсола. Мультифакторный анализ показывает, что использование Визипака (йодиксанола) и высокий показатель клиренса гломерулярной фильтрации являются факторами, которые делают менее вероятным развитие КИН.

31 Сравнение безопасности и эффективности йодиксанола и йопромида у пациентов с почечной недостаточностью: рандомизированное контролируемое исследование Авторы Bin Nie, Wan-jun Cheng, Yan-fang Li, Zheng Cao, Qing Yang, Ying-xin Zhao, Yong-he Guo, Yu-jie Zhou, Beijing Anzhen Hospital, Beijing. Исходная информация С момента публикации исследования NEPHRIC в 2003, которое подтвердило преимущество йодиксанола по сравнению с ВОКВ у пациентов с ПН и СД, было проведено множество других исследований в поддержку этого факта. Наиболее значиые результаты были получены у пациентов высокого риса (Recover, McCullough, Hernandez, и т. д.) Увеличение использования контрастных в-в в диагностических процедурах повышенного риска и для терапевтической визуализации Соответствующая частота увеличения КИН и СКНЯ

32 Методы Дизайн Одноцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое исследование (в госпитале Anzhen, Пекин, Китай) Сравнение Визипака (320 мг йода/мл) и НОКВ йопромида (370 мг йода/мл) Гидратация: в/в введение изотонического солевого раствора 4 часов до и 6 после процедуры Последовательные (базовый, на день 2 и на день 3) стандартизованные замеры уровня креатинина в сыворотке (SCr) после введения препарата Пациенты 208 взрослых пациентов, направленных на ангиографию ± ЧКА (визипак = 106; йопромид = 102) Клиренс креатинина 60 мл/мин Конечные точки Первичные: Частота КИН (СК 0,5 мг/дл или 25 % выше исходных значений до 3 дней) Вторичные: Средний пик КС Независимый фактор риска для КИН Частота серьезных кардиальных нежелательных явления (все сердечно-сосудистые НЯ ) в больнице и до 30-го дня после выписки Качество диагностической информации

33 Первичные точки Частота развитя КИН на Визипаке была значительно ниже чем на йопромиде, что согласуется с данными предыдущих исследований сравнение Визипака с различными НОКВ

34 Вторичные точки Частота MACE была значительно ниже на Визипаке чем на йопромиде,что подтверждает данные предыдущих исследований сравнения Визипака и с другими НОКВ.

35 Выводы Использование Визипака в исследовании привело к: Значительному риску развитяи КИН (5.7% vs 16.7%; p = 0.001) Значительному снижению MACE (1.9% vs 8.8%; p =0.025) Качество изображения было примерно одинаково Была получена такая же диагностическая информация несмотря на более низкую концентрацию йода в Визипаке

36 … и частота развития КИН при КТ? Lufft et al. Am J Kid Dis КТ ангиография в/в vs. ДСА в/а при стенозе почечной артерии НОКВ (йопентол): 150 мл/30 мл 80 пациентов ± почечная недостаточность ± СД КИН наблюдалась у 69% больных Tepel et al. NEJM 2000 Применение NАС при почечной недостаточности КТ брюшной полости/грудной клетки ± NАС НОКВ (йопромид): 75 мл Средняя частота развития КИН 12% В подгруппе без NАС частота 21% Lufft V et al. Am J Kidney Dis 2002; 40: ; Tepel M et al. New Eng J Med 2003; 343:

37 КТА и риск развитяи КИН Mitchell et al. J Thrombosis and Haemostasis; 2006; 5:50-54 КТА- стало методикой выбора диагностики ТЭЛА Примерно 1% пациентов отделений скорой помощи (1млн пациентов в год) проводится КТА по показанию –подозрение на ТЭЛА Риск развития КИН в отделениях скорой помощи у этой категории пациентов оставался не изученным, хотя известно, что КВ являются одной из наиболее частых причин развития ОПН в стационаре

38 КТА и риск развитяи КИН Mitchell et al. J Thrombosis and Haemostasis; 2006; 5:50-54 Гетерогенная популяция пациентов КТА проводилось по показанию –подозрение на ТЭЛА Уровень креатинина измеряли до введентя КВ и в интервале от 2- 7 суток КИН – подъем креатинина > 25% от исходного уровня или в абсолютных цифрах > 0.5мг/дл в течение 7 дней.

39 Развитие КИН и КТ: больные ОИТ Всем пациентам проводилось КТ для диагностики ТЭЛА ПараметрCE-CT n354 Возраст53 Диабет22% Гипертония48% ХСН9% ИБС14% Исходный уровень креатинина SCr

40 Развитие КИН и КТ ( грудной клетки и брюшной полости ): в отделении ОИТ 18,7 % КТ Контроль* % больных с увеличением SCr > 25 % ПараметрКВ-КТКонтроль* n75 Возраст, годы64,566,1 Сахарный диабет 34%32% Гипертония60%57% ХСН18%23% ИБС57%54% SCr 60 мл / мин 76% 73% мл / мин 24% 27%

41 Изоосмолярное контрастное средство в сравнениии с низко- осмолярным при КТ с в/в контрастированием : Воздействие на функцию почек Nguyen S.A et.al Radiology Vol. 248 No. 1 July 2008

42 Nguyen et al. Протокол исследования Дизайн исследования проспективное рандомизированное двойное слепое И змерения CSr Стандартизировано Многократные стандартизированные измерения SCr на 0, 1, 2 и 3 дни Конечные точки Клинически значимые

43 Материал и методы Рандомизированное двойное слепое проспективное одноцентровое исследование стандартизованные последовательные измерения КС на 0, 1, 2 и 3 дни Дозировка йода - 37 г в йодиксаноле или йопромиде 100 мл Ультрависта 370 мг/мл и 115 мл Визипака 320 мг йода/мл Ограниченное использование протоколов защиты почек (гидратация, N-ацетилцистеин и/или NaHCO 3 ) по решению направляющего врача нет различия в группах 19. Nguyen S.A et.al Radiology vol. 248 No. 1 июля 2008

44 Критерии включения и исключения Критерии включения КС > 132 ммоль/мл или eСКФ < 60 мл/мин для пациентов, которые направляются на КТ с контрастным ве-вом. Критерии исключения беременность/кормление грудью введение йодированного контрастного в-ва за последние 7 дней анафилактические реакции на йодированное контрастное в-во в анамнезе острая почечная недостаточность терминальная стадия почечной недостаточности, требующая диализа трансплантация почки или сердца или другое состояние, требующее введения циклоспорина или такролимуса введение допамина, маннитола или теофиллина за 24 ч до включения введение нестероидных противовоспалительных средств, кроме аспирина, за 48 ч до включения 19. Nguyen S.A et.al Radiology vol. 248 No. 1 июля взрослых пациентов среднего риска, направленных на КТ

45 Характеристики пациентов ХарактеристикаЙодиксанол (n=61)Йопромид (n=56)Значение p Возраст, лет63,0 ±11,7 (диапазон от ) 65,8 ±13,4 (диапазон ) 0,233 Возраст, 65 лет28/3326/300,999 Пол М/Ж45/1638/180,811 Раса Афроамериканцы/Белые29/3224/320,999 Вес, кг88,7 ±20,083,9 ±24,60,147 Креатинин в сыворотке Базовый уровень ммоль/л156 ±21,1154 ±28,10,114 Базовый уровень > 166 ммоль/л12 (19,7%)10(17,8%)0,802 Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) Базовый уровень мл/мин51,8 ±16,5852,98 ±26,020,571 Гидрация/ацетилцистеин/NaHCO 3 7 (11,5%)9 (16,1%)0,469 Другие условия (% пациентов) Диабет23 (37,7%)10 (17,9%)0,017 Гипертония31 (50,8%)19 (33,9%)0,065 Дислипидемия22 (36,1%)11 (19,6%)0,078 Диабет и гипертония23 (37,7%)10 (17,9%)0,029 Значения усредненные ± дисперсия случайной величины (ДСВ) СКФ рассчитана по формуле Кокрофта-Голта Все значения получены из следующих тестов: Cha Square/тест Фишера/ t-тест (Стьюдента)/критерий суммы рангов Манна-Уитни

46 Copyright ©Radiological Society of North America, 2008 Nguyen, S. A. et al. Radiology 2008;0: Figure 2: Change (defined as mean {+/-} standard error) in SCr levels (milligram per decaliter; SI unit, micromol per liter) from baseline through days 1-3 after contrast material administration in patients receiving iodixanol and iopromide

47 Частота развития КИН 1. Nguyen S.A et.al Radiology vol. 248 No. 1 July 2008

48 Заключение «…Уровень SCr после введения изо осмолярного йодиксанола (Визипака) ниже по сравнению с введением препарта сравнения низкоосмолярного йопромида (Ультрависта) 1 Частота развития КИН была ниже в группе Визипака 1» Чем интересно это исследование: Правильная методология «Строгий» протокол измерения SCr 0 день (базовый уровень) и на 1, 2 и 3 дни после введения КС Преимущества Визипака по сравнению с низкоосмолярным препаратом йопромидом (Ультравистом)видны как у пациентов с диабетом так и без него 1. Nguyen S.A et.al Radiology vol. 248 No. 1 July 2008

49 Снижение риска для сердца Комфорт для пациента Убедительные доказательства Хорошая переносимость почками

50 ESUR, European Society of Urogenital Radiology Thomsen HS. Curr Opin Urol. 2007;17: Перед В/В введением КС все пациенты должны быть опрошены и их состояние должно быть оценено по возможному риску развития ОПН Thomsen HS. European Society of Urogenital Radiology guidelines on contrast media application. Curr Opin Urol. 2007;17: Рекомендации ESUR по введению йодосодержащих КС

51 Вопросы, которые могут помочь выявить пациентов из группы риска? Говорили ли Вам когда нибудь, что у Вас есть заболевание почек? Говорили ли Вам, что у Вас определяется белок в моче? Есть ли у Вас артериальная гипертония (повышенное АД)? Болеете ли Вы диабетом? Болеете ли Вы подагрой? Были ли у Вас операции на почках?

52 Алгоритм ведения больных *Планировать необходимо на случай развития КИН и потребности в диализе в/в изотонические растворы кристаллоидов по 11,5 мл/кг/ч за 312 ч до и через 624 ч после процедуры Обсудить назначение потенциально эффективных препаратов (теофилин, статины, аскорб. к-та, ПГE1); но нужно пломнить, что ни один не одобрен для применения по этому показанию Рассчитать рас. СКФ Оценить риск КИН рас. СКФ < 30 мл/мин рас. СКФ 3059 мл/мин Отменить НПВС, др. нефротокс. препараты, метформин рас. СКФ 60 мл/мин Отменить метформин Госпитализация Консультация нефролога Планирование диализа* Другие стратегии, как и при.СКФ 3059 мл/мин В/в гидрататция для увеличения объема циркулирующей крови Обсудить выбор контрастного вещества Ограничить объем КВ (

53 Убедитесь, что пациент хорошо гидратирован (каждый час по 100 мл внутрь или внутривенно (физиологический раствор) за 4 часа до и в период 424 ч после введения КВ); не ограничивайте потребление жидкости! Используйте изо- или низкоосмолярные контрастные препараты По крайней мере на 24 часа отмените нефротоксичные препараты Обсудите альтернативные методы визуализации, не требующие введения йодосодержащих контрастных препаратов Рекомендации при наличии фактров риска Adapted from ESUR guidelines 2005

54 Назначать высокоосмолярные контрастные вещества Вводить большие количества контрастных веществ Назначать маннитол и диуретики, особенно петлевые Проводить несколько исследований с контрастированием за короткий период времени (раньше чем через 7 дней псоле предыдущего исследования) Не рекомендуется при наличии факторов риска Adapted from ESUR guidelines 2005

55 The iodine application rate (g / s) = Iodine Concentration (g / ml) x Speed of injection (ml / s ) Iodine applikation rate Calculation is quite easy: e.g. Vispaque 320 mgI/ml is 0.32 g/ml g/ml x 3.1 ml/s = g/s (1 g/s) or, the other way round, if you want to inject at a rate of 1.0 g/ s you calculate x ml/s = 1 g/s : 0.32 g/ml = ml/s.

56 Berechnung des Flow anhand der Iodapplikationsrate Концентрация йода в КВ ,5 g / s1,7 ml / s1,6 ml / s1,4 ml / s 1,3 ml / s 1,0 g / s3,3 ml / s3,1 ml / s2,9 ml / s2,7 ml / s2,5 ml / s 1,5 g / s5,0 ml / s4,7 ml / s4,3 ml / s4,1 ml / s3,8 ml / s 2,0 g / s6,7 ml / s6,3 ml / s5,7 ml / s5,1 ml / s5,0 ml / s

57 KontrastmittelViskosität bei 37° bei 20°(mPa * s) Iohexol 300 (Accupaque) 6,1 11,6 Iohexol 350 (Accupaque) 10,7 22,1 Iodixanol 320 (Visipaque) 11,4 25,4 Iopromid 300 (Ultravist) 4,6 8,7 Iopromid 370 (Ultravist) 9,9 20,1 Iopamidol 300 (Solutrast) 4,5 8,1 Iomeprol 300 (Imeron) 4,5 8,1 Iomeprol 350 (Imeron) 7,5 14,5 Iomeprol 400 (Imeron) 12,6 27,5 Ioxaglat 320 (Hexabrix) 7,5 15,7 Kontrastmittelviskositäten

58 KM-Viskosität Temperatur Iodkonzentration/ Molekülgröße Kontrastmittelviskositäten

59 Viscosity vs CIN

60 Osmolalité vs NIPC

61 Viscosité et osmolalité (Harris 1991; Taliercio 1991; Rudnick 1995; Chalmers 1999; Aspelin 2003; Jo 2006; Hernandez 2007; Solomon 2007; Nie 2008).

62 Причины смерти – Связь с КВ Почечная недостаточность/ нефропатия 58% (28/48) Анафилакт.шок/Аллергия19% (9/48) Кардиопульмо шок10% (5/48) Высовский ДК (Wysowski DK) AJR. 2006:186; Обзор 48 заключений о смерти (1999), где причиной указано КВ

63 Исследования КИН НА ПРАКТИКЕ Увеличение SCr, по которому определяли развитие КИН, в исследованиях различалась: увеличение SCr на 1025%, 44,288,4 мкмоль/л Не соответствовало время измерения SCr: от 2448 ч до > 5 дней после введения КВ Не соответствовало число измерений SCr ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИЗ УЧЕБНИКА Максимальное увеличение SCr на 44,2 мкмоль/л (0,5 мг/дл) или на 25% от исходного Наблюдаемое в течение 3 дней после введения КВ В отсутствие других причин Группы больных в различных исследованиях были разными: неотобранные больные vs. больные с почечной недостаточностью vs. больные с почечной недостаточностью, обусловленной сахарным диабетом Также исследования (или группы) могут различаться по схемам гидратации и применения NАС Aspelin et al. New Engl J Med 2003; 348: 491–499.; Jo S-H et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48: ; Solomon RJ et al. Circulation. 2007;115: ; Barrett BJ et al. Invest Radiol. 2006;41:

64 Исследование профилактики контраст-индуцированной нефропатии (PRINT): проспективное, двойное слепое, рандомизированное, контролируемое сравнительное исследование изоосмолярного КВ и низкоосмолярного КВ в сочетании с N-ацетилцистеином и плацебо Цель: Сравнить введение ИОКВ (Визипак) или НОКВ (йогексол) в сочетании с N- ацетилцистеином (NАC), либо плацебо в группе высокого риска развития КИН на фоне и в отсутствие сахарного диабета. Sinha SK et al. Постер был представлен на научной сессии AHA в 2004 году, Новый Орлеан, Луизиана. Circulation 2004; 110 (Suppl. 3): Abstract 1795, III- 377

65 Рандомизированное контролируемое исследование у 70 пациентов, которым была проведена коронарография, ± ЧКА ± сахарный диабет SCr > 1,6 мг/дл или клиренс Cr < 60 мл/мин Гидратация 0,45% физиологическим раствором в/в по 1,5 мл/кг/ч за 8 часов до, а затем после введения КВ Рандомизированно назначали 4 схемы лечения: ИОКВ-NАC, ИОКВ-плацебо, НОКВ-NАC, НОКВ- плацебо Первичная конечная точка: Острая почечная недостаточность (ОПН); ее диагностировали при увеличении SCr на 0,5 мг/дл во 2 день PRINT: Методология Sinha SK et al. Постер был представлен на научной сессии AHA в 2004 году, Новый Орлеан, Луизиана. Circulation 2004; 110 (Suppl. 3): Abstract 1795, III-377

66 PRINT: Результаты Снижение относительного риска развития ОПН на 2 день после приема Визипака, по сравнению с йогексолом, составило 77,8% (p < 0,025), суммарное снижение рисков на 7 день составило 61,5% (p < 0,04). По отношению к развитию ОПН, терапия NАC не оказывала какого-либо дополнительного или независимого влияния по сравнению с плацебо. Пациенты с КИН (%) p < 0,025 n = 35 Sinha SK et al. Постер был представлен на научной сессии AHA в 2004 году, Новый Орлеан, Луизиана. Circulation 2004; 110 (Suppl. 3): Abstract 1795, III- 377

67 Методы: Обобщение данных по отдельным пациентам из 16 проспективных, рандомизированных двойных слепых сравнительных исследований: йодиксанола (n = 1382) vs. НОКВ (n = 1345: йогексол n = 381, йопамидол n = 69, йопромид n = 106, йоксаглат n = 789) Почечную недостаточность диагностировали при: Cr 1,3 мг/дл (женщины) и 1,5 мг/дл (мужчины) Или по расчетной величине клиренса Cr 60 мл/мин Частоту развития КИН (увеличение Cr на 0,5 или 1,0 мг/дл) оценивали максимально в течение 3 дней после введения КВ Прогностические факторы развития КИН оценивали методом логистической регрессии Мета-анализ исследований влияния изоосмолярного йодиксанола по сравнению с НОКВ на функцию почек McCullough PA et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:

68 Результаты мета-анализа: йодиксанол Все+ХЗП –ХЗП+ХЗП +СД +ХЗП –СД –ХЗП +СД –ХЗП –СД 1,41,4 2,82,8 0,90,9 3,53,5 2,42,4 0,60, Больные с КИН (%) Йодиксанол McCullough PA et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:

69 Рандомизированное двойное слепое исследование частоты контраст-индуцированной нефропатии у пациентов с хроническим заболеванием почек Richard J. Solomon, MD; Madhu K. Natarajan, MD; Serge Doucet, MD; Samin K. Sharma, MD; Cezar S. Staniloae, MD; Richard E. Katholi, MD; Joseph L. GeJormini, MD arino Labinaz, MD; Abel E. Moreyra, MD; авторы исследования CARE Введение. Прямые сравнения влияния на функцию почек низкоосмолярного контрастного вещества йопамидола с таковыми изоосмолярного контрастного вещества йодиксанола у пациентов группы высокого риска отсутствуют. Методы и результаты. Настоящее исследование многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое сравнительное исследование применения йопамидола и йодиксанола у пациентов с хроническим заболеванием почек (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации от 20 до 59 мл/мин) во время ангиографии сердца или чрескожной коронарной ангиопластики. Сывороточные уровни креатинина (SCr) и рассчитанную скорость клубочковой фильтрации оценивали до начала и через 25 дней после введения препаратов. Первичным исходом было увеличение SCr 0,5 мг/дл (44,2 мкмоль/л) после введения дозы по отношению к исходному уровню. Вторичными исходами были: увеличение SCr на 25% после введения препарата, снижение рассчитанной скорости клубочковой фильтрации на 25%, и среднее максимальное изменение уровня SCr. У 414 пациентов объем контрастного вещества, наличие сахарного диабета, применение N-ацетилцистеина, среднее значение исходного SCr, и рассчитанная скорость клубочковой фильтрации были в 2 группах сопоставимы. Увеличение SCr на 0,5 мг/дл наблюдалось у 4,4% (9 из 204 больных) после введения йопамидола и у 6,7% (14 из 210 больных) после введения йодиксанола (P = 0,39), тогда как увеличение SCr на 25% составило 9,8% и 12,4%, соответственно (P = 0,44). Среди пациентов с сахарным диабетом увеличение SCr на >0,5 мг/дл выявлено у 5,1% (4 из 78 больных) из группы йопамидола и у 13,0% (12 из 92 больных) из группы йодиксанола (P = 0,11), тогда как увеличение SCr 25% отмечалось у 10,3% и 15,2%, соответственно (P = 0,37). Средняя величина увеличения SCr после введения КВ была после введения йопамидола существенно ниже (все больные: 0,07 в сравнении с 0,12 мг/дл, 6,2 в сравнении с 10,6 мкмоль/л. P = 0,03; больные с сахарным диабетом: 0,07 в сравнении с 0,16 мг/дл, 6,2 в сравнении с 14,1 мкмоль/л, P = 0,01). Выводы. Частота контраст-индуцированной нефропатии, характеризующаяся множественными конечными точками, после внутриартериального введения йопамидола и йодиксанола больным из группы высокого риска, с или без сахарного диабета, статистически значимо не различалась. Каждое истинное различие было небольшим и вряд ли являлось клинически значимым. (Circulation, 2007; l 15: ) Ангиография сердца у пациентов с нарушением функции почек Исследование (CARE)

70 CARE Больные после коронарографии/КАП на фоне СКФ (выч.) = 2059 мл/мин Рандомизированно получали йодиксанол (n = 210) или йопамидол (n = 204) Сахарный диабет в 41% случаев Однократное измерение SCr в случайный момент в течение часов после введения КВ Solomon RJ et al. Circulation. 2007;115: Таблица 3. Частота КИН, все больные После введения препарата Йопамидол-370 (n = 204) Йодиксанол-320 (n = 210) Абсолютное различие (95% ДИ) P* Увеличение SCr на >0,5 мг/дл, n (%) Увеличение SCr на >25%, n (%) Снижение выч. СКФ на >25%, n (%) 9 (4,4) 20 (9,8) 12 (5,9) 14 (6,7) 26 (12,4) 21 (10) –2,3 (–6,7; 2,1) –2,6 (–8,6; 3,5) –4,1 (–9,3; 1,1) 0,39 0,44 0,15

71 Выбор момента измерения SCr после введения КВ влияет на результат исследования Данные, полученные Rudnick и др., свидетельствуют, что выбор момента измерения SCr после введения КВ может влиять на результат исследования, если данные по одному из препаратов оказываются отнесены к более ранним срокам. В зависимости от сравниваемых периодов результаты могут изменяться: Если использованы стандартизированные периоды для измерений (1 vs. 2 и 3 vs. 4): НОКВ менее нефротоксично, чем ВОКВ Если они различны (например, 1 vs. 3 или 2 vs. 4 или 2 vs. 3) НОКВ менее нефротоксично, чем НОКВ (?) ВОКВ менее нефротоксично, чем ВОКВ(?) ВОКВ менее нефротоксично, чем НОКВ (!!) Белый = НОКВ (йогексол); Черный = ВОКВ Change in SCr from baseline in patients with renal insufficiency and diabetes Схема приведена по: Rudnick et al 1995 Kidney International, 47: , с изменениями ,70 0,60 0,50 0,40 0,30 0,20 0,10 0, Часы Изменения исходного уровня SCr у пациентов с почечной недостаточностью и сахарным диабетом Изменение уровня креатинина в сыворотке, мг/дл

72 Возможны 3 вида клинических исследований по сравнению лекарственных препаратов выявляющие: преимущество равнозначность отсутствие преимущества Если цель исследования продемонстрировать равнозначность или отсутствие преимущества, это следует указать предварительно «Вывод о равнозначности или отсутствии преимущества при получении недостоверного результата исследования…неадекватен» Отсутствие различия нельзя считать равнозначностью Примечание EMEA в руководстве по применению статистических принципов в клинических исследованиях CPMP/ICH/363/96

73 Исследования сравнивать трудно из-за многочисленных различий по: группам риска (например, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания) методам гидратации (бикарбонат натрия vs. физ. раствор) применению препаратов для профилактики (например, N-ацетилцистеин) вводимому объему КВ срокам получения проб после контрастирования (случайные vs. заранее определенные) В 2 из приведенных исследований применение йодиксанола, по сравнению с ВОКВ, сопровождалось меньшей частотой развития КИН; в третьем исследовании различия выявлено не было В этом отношении, несмотря на многочисленные различия между исследованиями, ни одно РКИ (рандомизированное контролируемое исследование) не показало, что какое-либо НОКВ в отношении развития КИН лучше йодиксанола. CARE, NEPHRIC и RECOVER Solomon RJ et al. Circulation. 2007;115: Aspelin P et al. N Engl J Med. 2003;348: Jo S-H et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:

74 IMPACT, NEPHRIC и RECOVER IMPACT N = 153 NEPHRIC N = 129 RECOVER N = 275 Пациенты с КИН, % йопамидол: 3,9 йодиксанол: 4,0 йогексол: 26,0 йодиксанол: 3,0 йоксаглат: 17,0 йодиксанол: 7,9 Пациенты с СД, % йопамидол: 19,5 йодиксанол: 27,6 йогексол: 100 йодиксанол: 100 йоксаглат: 36,3 йодиксанол: 34,3 Объем КВ, мл йопамидол: 108 йодиксанол: 125 йогексол: 162 йодиксанол: 163 йоксаглат: 195 йодиксанол: 205 Время измерения SCr после введения КВ 1 измерение между 4278 ч 48 ч, 72 ч и 1 неделя 24 ч и 48 ч Путь введения КВв/вв/вв/ав/ав/ав/а Barrett BJ et al. Invest Radiol. 2006;41: ; Aspelin P et al. N Engl J Med. 2003;348: ; Jo S-H et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:

75 Визипак: процент КИН НОКВ процент КИН Значение p NEPHRIC (йогексол)3,126,20,002 RECOVER (йоксаглат)7,917,00,021 PRINT (йогексол)5,725,70,025 Nguyen (йопромид)8,527,80,012 Bin (йопромид)5,716,70,011 Hernandez (PCI) (йоверсол) 2,013,50,02 КИН –контрстиндуцированная нефропатия НОКВ – низкоосмолярное контрастное вещество Все больше доказательств того, что изоосмолярное КВ (йодиксанол) способно уменьшить риск развития КИН

76 IMPACT, NEPHRIC и RECOVER IMPACT N = 153 NEPHRIC N = 129 RECOVER N = 275 Пациенты с КИН, % йопамидол: 3,9 йодиксанол: 4,0 йогексол: 26,0 йодиксанол: 3,0 йоксаглат: 17,0 йодиксанол: 7,9 Пациенты с СД, % йопамидол: 19,5 йодиксанол: 27,6 йогексол: 100 йодиксанол: 100 йоксаглат: 36,3 йодиксанол: 34,3 Объем КВ, мл йопамидол: 108 йодиксанол: 125 йогексол: 162 йодиксанол: 163 йоксаглат: 195 йодиксанол: 205 Время измерения SCr после введения КВ 1 измерение между 4278 ч 48 ч, 72 ч и 1 неделя 24 ч и 48 ч Путь введения КВв/вв/вв/ав/ав/ав/а Barrett BJ et al. Invest Radiol. 2006;41: ; Aspelin P et al. N Engl J Med. 2003;348: ; Jo S-H et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:

77 Вязкость контрастных веществ при 37°C Visipaque SPC; Omnipaque SPC; Imagopaque SPC; Davidson C et al. Am J Cardiol 2006; 98 [suppl]: 42K-58K. Вязкость при 37 ºC (мПа·с)

78 PREDICT КИН после КТ у пациентов из группы риска: многоцентровое обсервационное исследование Для определения частоты и прогностических факторов развития КИН в крупной группе больных из группы риска, которым проводят КТ Исследование КТ с применением неионного димерного контрастного препарата йодиксанола-320 проводили в соответствии с протоколами, принятыми в 12 центрах в Италии SCr измеряли до исследования и через 72 часа после введения контраста: КИН определяли по увеличению SCr на 0,5 мг/дл Lencioni R et al. World Congress of Nephrology 2007 (абстракт).

79 PREDICT 2,62,6 0,85 1,31,3 3,83,8 5,95,9 7,17, Все пациенты Только СДТолько ХСН Нефротокс. Препараты только ХЗП только ХЗП + СД Пациенты с КИН (%) Lencioni R et al. World Congress of Nephrology 2007 (резюме).

80 Свойства КВ и развитие КИН: данные РКИ Источник КВ (в/а введение) Осмолярност ь мОсм/кг H 2 O* Вязкость мПа.сек при 37°C* Определение КИН % КИН Harris 1991 Йоталамат Йогексол ,36,14,36,1 SCr 25% в течение 48 ч 14,0 2,0 Taliercio 1991 Диатризоат Йопамидол ,39,1 9,49,5 SCr >0,5 мг/дл в течение 15 дней 19,0 8,0 Rudnick 1995 Диатризоат Йогексол ,39,1 10,6 SCr 0,5 мг/дл в течение 4872 ч 21,1 13,4 Chalmers 1999 Йогексол 300 Йодиксанол (270 & 320) ,1 5,7 и 11,1 >25% SCr в течение 24 ч 10,4 3,7 Aspelin 2003 (NEPHRIC) Йогексол 350 Йодиксанол ,6 11,1 SCr 0,5 мг/дл в течение 72 ч 26,2 3,1 Jo 2006 (RECOVER ) Йоксаглат Йодиксанол ,5 11,1 SCr 25% или 0,5 мг/дл в течение 48 ч 17,0 7,9 *Данные по вязкости и осмолярности взяты из статьи Davidson C et al, Am J Cardiol. 2006;98(suppl):42K-58K. Harris KG et al. Radiology 1991; 179(3): ; Taliercio CP et al. J Am Coll Cardiol 1991; 17(2): ; Rudnick MR et al. Kidney Int 1995; 47: ; Chalmers N, Jackson RW. Br J Radiol 1999; 72(859): ; Aspelin Pet al. N Engl J Med 2003; 348(6): ; Jo SH et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48(5):

81 Материалы и методы Двойное слепое рандомизированное исследование проспективное одноцентровое 1° -ая конечная точка:изменения исходного SCr и последущие измерения на 1,2 и 3- день 2° -ая конечная точка(1): количество пациентов с повышенным SCr 44.2 μmol/l или 88.4 μmol/l, так же как SCr > 25 или 50% (2°) -ая конечная точка 2: количество пациентов с клинически значимым снижением индекса GFR > 5 ml/min Одинаковые дозы йода 37 g I йодиксанола или йопромида 100 ml of Ultravist 370 mg /ml и 115 ml of Visipaque 320 mg I/ml Протоколы «защиты» почек (гидрататция, NAC и /или NaHCO 3 ) Выбирался один вариант из трех, на усмотрение доктора принимающего решение об исследовании При подсчетах практичсеки не было разницы между группами 1. Nguyen S.A et.al Radiology vol. 248 No. 1 July 2008

82 Диаграмма субъектов исследования Пациенты, прошедшие оценку для включения n=393 Пациенты, не отвечающие критериям n=267 Рандомизированные n= 126 Включенные в первичный анализ n= 61 Не включенные Исключенные n=1 Нарушение протокола n=3 В группу йодиксанола n= 65 Включенные в первичный анализ n= 56 В группу йопромида n= 61 Не включенные Исключенные n=2 Нарушение протокола n=3 19. Nguyen S.A et.al Radiology vol. 248 No. 1 июля 2008