Механизмы онкогенеза. Выполнила студентка группы БН-32 Андрюсенко А. - презентация

1 Механизмы онкогенеза. Выполнила студентка группы БН-32 Андрюсенко А.

2 Канцерогенез Это сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли. (сын. онкогенез). Две регулирующие системы, оказывающие кардинальное влияние на процесс клеточной пролиферации (разрастания): 1. Протоонкогены 2. Гены-супрессоры опухолей

3 Генетические аспекты этиологии и патогенеза злокачественных новообразований у человека изучаются очень давно. Первым предположил роль наследственности, как одного из механизмов канцерогенеза, французский хирург Брока, описавший в 1869 г. родословную семьи своей жены, где из 24 женщин 10 умерли от рака молочной железы. Как и для всех мультифакториальных заболеваний реализация механизмов канцерогенеза обеспечивается совместным действием целого ряда генетических и средовых факторов. Основными генетическими механизмами, запускающими процесс канцерогенеза, у человека являются мутации генов двух групп семейств, контролирующих процессы жизнеобеспечения клетки: протонкогенов и антионкогенов (генов-супрессоров опухолевого роста).

4 Протоонкогены это группа нормальных генов клетки, оказывающая стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических белков продуктов их экспрессии. Превращение протонкогена в онкоген (ген – определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации генетического кода протонкогена с изменением структуры специфического белка продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). Хромосомный набор нормальной (слева) и раковой клетки

5 Протоонкогены представляют собой группу семейств генов, которые играют ключевую роль в пролиферации и дифференцировке клеток, функционировании клеточных рецепторов, репарации ДНК и формировании ответа на внешние регуляторные сигналы. Продукты этих генов в норме регулируют многостадийный процесс сигнальной трансдукции. Передача сигналов опосредована тремя механизмами: фосфорилированием серина, треонина и тирозина в остатках белков путем отщепления фосфатной группы от АТР, в результате чего изменяется конфигурация белка-фермента и его активность; регуляцией активности GTPазы, осуществляющей GDP/GTP-превращение и выполняющей роль молекулярного медиатора мембрана-ассоциированных тирозин-киназы и серин-треонин-киназы; регуляцией репликации ДНК, экспрессии ядерных генов и процессов агюптоза. Гены- супрессоры опухолевого роста в норме отвечают за подавление клеточной пролиферации на определенных стадиях онтогенеза, т.е. регулируют (тормозят) экспрессию протонкогенов.

6 Гены-супрессоры представлены группой генов, чья функция противоположна функции протонкогенов. Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из процесса дифференцировки. Доказано, что в ряде случаев инактивация генов-супрессоров с исчезновением их антагонистического влияния по отношению к протонкогенам ведет к развитию некоторых онкологических заболеваний. Так, потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры, ведет к развитию таких заболеваний, как ретинобластома, опухоль Вильмса и др.

7 Таким образом, система протонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференциации. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью теория, предложенная Кристофом Лингауром и Бертом Фогельштейном. Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплоидия (изменение числа хромосом или потеря их участков), являющаяся фактором повышенной нестабильности генома.

8 По мнению некоторых ученых, еще одной причиной возникновения опухолей мог бы быть врожденный или приобретенный дефект систем репарации клеточной ДНК. В здоровых клетках процесс репликации (удвоения) ДНК протекает с большой точностью благодаря функционированию специальной системы исправления пострепликационных ошибок. В геноме человека изучено по крайней мере 6 генов, участвующих в репарации ДНК. Повреждение этих генов влечет за собой нарушение функции всей репаративной системы, и, следовательно, значительное увеличение уровня пострепликационных ошибок, то есть мутаций.

9 Наименование гена Хромосома Заболевание APC (аденоматозного полипоза кишечника) 5q21Семейный полипоз кишечника Rb1 (ретинобластомы)13q14Ретинобластома, остеосаркома и др. WT-1 (опухоли Вильмса)11p13Опухоль Вильмса, другие опухоли p5317p12-13Опухолевый сындрои Ли- Фромени 2 NF-1 (нейрофиброматоза) 3 17q11Нейрофиброматоз (1 тип) DCC (делегированный при раке кишечника) 18q21Рак кишечника

10 Трансформация нормальной клетки в опухолевую представляет собой длинную цепь событий, инициируемых каскадом мутаций в протонкогенах и генах- супрессорах. Механизмы канцерогенеза, запускаемые мутациями в генах этих двух групп семейств, несколько различаются. Мутации в протонкогенах, обусловливающие их трансформацию в так называемые клеточные (целлюлярные) онкогены (с-опс), могут затрагивать структурную часть гена и приводить к изменению его продукта или повышать уровень экспрессии гена за счет хромосомных перестроек и/или мутаций в регуляторной части (в области промотора или энхансера) или амплификации (увеличения числа копий).

11 Мутации в структурной части гена - это, как правило, точковые мутации, меняющие конфигурацию белка, в результате чего активируется ауто фосфорилирование, увеличивается активность фермента и, следовательно, усиливается клеточный рост. Эти мутации аутосомно-доминантные, так как для злокачественной трансформации клетки не нужен второй сопутствующий онкоген.

12 При анализе кариотипа больных с различными типами опухолей часто выявляются транслокации (мутации, при которых происходит перенос участка хромосомы на негомологичную хромосому.), делеции (хромосомные перестройки, при которых происходит потеря участка хромосомы) и инсерции ( мутация, при которой в последовательность ДНК происходит вставка другой последовательности ДНК). В результате этих хромосомных перестроек протонкоген может попасть в зону действия активного промотора, при этом транскрипция протонкогена увеличится. Так протонкогены c-mos, с-тус и с-аbl активируются вследствие транслокаций t(8;21), t(8;14), t(9;22), соответственно, что приводит к развитию следующих опухолей: острого миелоидного лейкоза, лимфомы Беркитта, хронического миелоидного лейкоза. Делеции 11 р рядом с областью расположения гена c-ras - Пр 13, могут привести к развитию аниридии или опухоли Вилмса.

13 Результатом транслокации может быть и амплификация гена, например, амплификация протонкогена аЫ при хроническом миелолейкозе. Предполагается, что инсерции в регуляторные участки гена представлены преимущественно последовательностями генома некоторых ДНК-содержащих вирусов или про вирусной ДНК ретровирусов (РНК- содержащие). Встраивание в определенные участки генома регуляторных ДНК- последовательностей ретровирусов и/или активация провирусами промоторов клеточных онкогенов может привести к резкому усилению экспрессии протонкогенов и развитию опухоли.

14 Возникновение опухолей, ассоциированных с ДНК-содержащими вирусами, обусловлено тем, что вирусная ДНК становится частью клеточного генома и вместе с ним передается дочерним клеткам. При этом репликация и экспрессия вирусной ДНК частично или полностью регулируются клеточными механизмами, в зависимости от степени интеграции генома вируса. Вирусы папилломы человека. У 80% больных раком шейки матки находят ДНК этих вирусов. Вероятно, вирус служит необходимым, но недостаточным условием развития большинства этих опухолей.

15 Вирус Эпштейна Барр. В первые 20 лет жизни им заражаются более 90% людей, но болезнь обычно не возникает. Вирус заражает В-лимфоциты и эпителий носоглотки, так как эти клетки несут рецепторы вируса. Однако под действием факторов, вызывающих пролиферацию (например, малярии), они могут перерождаться в опухолевые. Вирус участвует в патогенезе рака носоглотки, эндемической формы лимфомы Беркитта, В- клеточных лимфом при иммунодефиците, Т-клеточной лимфомы кожи, рака желудка.

16 Вирус гепатита В. Вирусную ДНК почти всегда находят при печеночно клеточном раке. Она кодирует белки, стимулирующие сынтез РНК. Вирус может вызывать перерождение клеток и путем встраивания в геном и нарушения экспрессии генов, регулирующих пролиферацию.

17 Парвовирус В19 может подавлять опухолевый рост

18 Амплификация (увеличение числа копий ДНК) гена может быть выявлена в виде малых добавочных хромосом, известных как мини хромосомы, гомологичные соответствующим участкам хромосом. Увеличение числа копий некоторых протонкогенов, например, N-myc при нейробластомах, характерно для поздних стадий малигнизации (озлокачествления) и предположительно может служить тестом для определения стадии развития рака и прогноза течения заболевания. Повышение экспрессии протонкогена возможно и вследствие других механизмов, приводящих к эффекту дозы гена. Так усиление транскрипции гена может быть обусловлено эпигеномными изменениями: снижением/отсутствием действия специфического репрессора и гиперметилированием.

19 Вирусные онкогены были обнаружены у ретровирусов, вызы­ вающих опухоли животных. Описано около 20 таких онкоге­нов. Клеточные онкогены были открыты путем выделения ДНК из опухолевых клеток и внедрения ее в здоровые клетки, кото­рые после этого становились опухолевыми. Описано более 20 таких онкогенов. Гены супрессоры опухолевого роста кодируют белки, подав­ ляющие пролиферацию. Мутации этих генов способны вести к бесконтрольному делению клеток. Описано более 10 таких генов. Протоонкогены это нормальные гены, регулирующие про­ лиферацию и дифференцировку клеток; они служат предше­ ственниками онкогенов. Об этом говорит сходство протон- когенов с онкогенами ретровирусов.

20 Протоонкогены необходимы для жизни клетки, и в течение эволюции их структура изменилась очень слабо: у дрожжевых грибов и человека многие из них почти одинаковые. Белки, кодируемые протонкогенами, образуются в определенных периодах клеточного цикла и на определенных стадиях дифференцировки клеток. Отличия онкогенов. Клеточные онкогены содержат экзоны и интроны, а вирусные только экзоны. Вирусная ДНК имеет длинные концевые повторы, служащие мощными промоторами, которых нет у клеточных онкогенов. Вставка таких повторов вблизи клеточного онкогена усиливает его экспрессию и может вызвать трансформацию клетки.