«Инновационный иДПП-4 в лечении СД 2 типа» LLP Takeda KZ Almaty, Shashkin street 44 Tel: 8 (727) Врач эндокринолог высшей категории Денисова Любовь. - презентация

1 «Инновационный иДПП-4 в лечении СД 2 типа» LLP Takeda KZ Almaty, Shashkin street 44 Tel: 8 (727) Врач эндокринолог высшей категории Денисова Любовь Михайловна

2 Распространенность сахарного диабета в мире, 2017 Общее количество взрослых с СД (20-79 лет) Распространенность СД по возрасту и полу IDF DIABETES ATLAS, Eighth edition

3 Бремя сахарного диабета IDF DIABETES ATLAS, Eighth edition У 1 из 11 взрослых сахарный диабет (425 млн. больных СД) 12% затрат на здравоохранение – это затраты на СД (727 млрд. $) Три четверти пациентов с СД трудоспособного возраста (327 млн.)

4 Эволюция представлений о патогенезе СД 2 типа 1998 год: Триумвират Нарушение секреции инсулина продукция глюкозы печенью захвата глюкозы на периферии DeFronzo RA. Lilly Lecture: The triumvirate: β-cell, muscle, liver: a collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988;37:667–687 Defronzo, Ralph A., From the triumvirate to the ominous octet: A new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus, Diabetes, 2009, 58, 4,

5 1. β-клетки функции β-клеток массы β-клеток секреции Инсулина 6. Толстая кишка Патологическая микрофлора; возможно снижение секреции ГПП-1 4. Головной мозг аппетита утренней секреции дофамина симпатического тонуса 5. Нарушение иммунной регуляции/ воспаление Инсулинорезистентность 7. Печень продукции глюкозы 8. Мышцы периферической утилизации глюкозы 9. Жировые клетки липолиза 3. Дефект α-клеток 2. инкретинового эффекта Глюкагон амелина ГИПЕРГЛИКЕМИЯ 11. Почки реабсорбции глюкозы 10. Желудок/ тонкий кишечник скорости абсорбции глюкозы 2016 Новое видение - 11 звеньев патогенеза β-ориентированная модель Stanley S. Schwartz et al. The Time Is Right for a New Classification System for Diabetes: Rationale and Implications of the b-Cell–Centric Classification Schema. Diabetes Care 2016;39:179–186 | DOI: /dc

6 За что мы боремся? Гликированный гемоглобин Снижение выраженности и частоты гипогликемий Снижение вариабельности Повышение доли гликемии в пределах целевой зоны Снижение гипертонии Снижение избыточной массы Улучшение липидного профиля Улучшение реологических свойств крови Минимизацию побочных эффектов с максимальной комплаентностью

7 РЕКОМЕНДАЦИИ ADA, AACE, АВЭК, РАЭ... при недостижении целевых значений гликемического контроля в течении 3-6 месяцев необходима коррекция терапии...

8 Пациент не достиг целевого уровня HbA1c Инсулин Ингибиторы ДПП-4 СМ Ингибиторы SGLT2 аГПП-1 SGLT2 = натрий зависимый ко транспортер глюкозы-2; СМ = сульфонилмочевина. Ваш выбор?

9 Что для Вас является определяющим при выборе препарата/класса препарата? Эффективность Безопасность (в т.ч. риск гипогликемии) Влияние на массу тела Влияние на СС систему Стоимость (наличие в льготе) Путь введения (пероральный/парентеральный)

10 Препараты в терапии СД 2 при доказанном атеросклеротическом сердечно сосудистом заболевании (АССЗ) МЕТФОРМИН доказанное АССЗ наличие ХСН аГПП1/иНГЛТ2 иНГЛТ2 ADA/EASD 2018

11 Препараты в терапии СД 2 типа при необходимости контроля веса МЕТФОРМИН аГПП1 иНГЛТ2 ADA/EASD 2018

12 Препараты в терапии СД 2 типа при необходимости интенсификации терапии МЕТФОРМИН иНГЛТ2ПСМаГПП1 иДПП4 ADA/EASD 2018

13 1. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом/ Под ред. И.И.Дедова, М.В.Шестаковой, А.Ю. Майорова. Сахарный диабет. 2017;20(1S): html ГРУППА ПРЕПАРАТОВ ПРЕИМУЩЕСТВАНЕДОСТАТКИ ПСМ быстрое достижение сахароснижающего эффекта опосредованно снижают риск микрососудистых осложнений нефро- и кардиопротекция (гликлазид МВ) низкая цена риск гипогликемии быстрое развитие резистентности прибавка массы тела нет однозначных данных по СС безопасности иDРР4 низкий риск гипогликемий не влияют на массу тела доступны в фиксированных комбинациях с метформином потенциальный протективный эффект в отношении β- клеток риск панкреатитов (не подтвержден) боль в суставах высокая цена аГПП-1 низкий риск гипогликемии снижение массы тела снижение АД снижение общей и СС смертности у лиц с подтвержденными ССЗ (лираглутид) потенциальный протективный эффект в отношении β-клеток желудочно-кишечный дискомфорт формирование антител риск панкреатита инъекционная форма введения риск С-клеточной опухоли щитовидной железы высокая цена иНГЛТ-2 низкий риск гипогликемии снижение массы тела эффект не зависит от наличия инсулина в крови умеренное снижение АД снижение общей и СС смертности, частоты госпитализаций по поводу ХСН у лиц с подтвержденными ССЗ (эмпаглифлозин) риск ампутации и переломов – канаглифлозин риск диабетического кетоацидоза (для всех ) генитоуринарные инфекции. риск гиповолемии, гипотензии. повышение ЛПНП высокая цена ПРЕИМУЩЕСТВА И НЕДОСТАТКИ САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ

14

15 Алоглиптин: высокоселективный ингибитор ДПП-4 Уникальное строение алоглиптина с четырьмя центрами связывания, в основе которого лежит 3D структура фермента ДПП-4, обеспечивает высокую селективность и эффективность препарата Baetta R and Corsini A. Drugs 2011; 71(11): Kodimuthali A, et al. Beilstein J Org Chem 2010; 6: 71. Parsa KV, et al. Expert Opin Drug Discov Aug;6(8): Ионное взаимодействие с Glu205 и Glu206 Водородная связь с Tyr631 Полярное взаимодействие с Arg125 Гидрофобное взаимодействие S1 pocket Quattro binding structure

16

17 Capuano A et al. Drug Des Devel Ther. 2013;7: Результаты крупного мета-анализа: 43 исследования, 10,467 пациентов, получавших ингибитор (любой) ДПП-4 1 Результаты крупного мета-анализа: 43 исследования, 10,467 пациентов, получавших ингибитор (любой) ДПП-4 1 Алоглиптин позволяет достичь целевых цифр HbA 1c У большего количества пациентов по сравнению с др. иДПП-4¹ При применении алоглиптина 43% пациентов достигали HbA1c меньше 7%

18 Сравнительный анализ по эффективности среди иДПП-4 Результаты долгосрочных исследований ингибиторов ДПП-4 в комбинации с метформином по сравнению с монотерапией ПСМ ДПП – дипептидилпептидаза; ПСМ – производное сульфонилмочевины. 1. Seck T et al. Int J Clin Pract. 2010;64:562– Göke B et al. Int J Clin Pract. 2013;67:307– Gallwitz B et al. Lancet. 2012;380:475– Matthews D et al. Diabetes Obesity Metabol. 2010;12:780– Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16: АЛОГЛИПТИН – единственный иДПП-4, который продемонстрировал превосходство над ПСМ Алоглиптин единственный и ДПП-4, превосходящий ПСМ по длительности удержания гликемического контроля

19 ENDURE: дизайн исследования 1. Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab Aug 8. doi: /dom Скрининг Р Первичная конечная точка Изменение HbA1c от исходного уровня к: 52 неделе 104 неделе Период лечения 2 года Д1Д1Г1Г1Окончание День -14 до -1 Визит для скрининга Визит каждые 4 недели Визит каждые 3 месяца АЛО 25 мг + MET N=878 (FAS) АЛО 12,5 мг + MET N=873 (FAS) Глипизид + MET N=870 (FAS) M6 Рандомизация (1:1:1) Критерии включения: возраст лет, неудовлетворительный контроль гликемии; уровень С- пептида натощак 0,8 нг/мл; ИМТ 23 и 45 кг/м 2 (для азиатов 20 и 35 кг/м 2 ) Критерии исключения: по NYHA III или IV класс; коронарная ангиопластика в анамнезе, стентирование или шунтирование коронарных артерий; ИМ или инсульт в течение 90 дней до скрининга

20 Алоглиптин

21 При добавлении алоглиптина к метформину большее число пациентов достигли целевого уровня HbA1c по сравнению с глипизидом Доля пациентов, достигших целевого уровня HbA 1c к 104 неделе терапии (FAS) 1 6.5%7.0% 23.5 P= P= P= Пациенты, достигшие целевого уровня HbA 1c (%) ПСМ + MET АЛО 12,5 мг + METАЛО 25 мг + MET FAS: полный набор данных для анализа 1. Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16: FAS: полный набор данных для анализа

22 У пациентов, получающих алоглиптин, отмечено снижение массы тела на протяжении 2 лет терапии При назначении с метформином обе дозы алоглиптина приводили к значимому снижению массы тела по сравнению с терапией в сочетании с ПСМ ПСМ + МЕТ АЛО 12,5 мг + METАЛО 25 мг + MET *P<0.001 по сравнению с ПСМ + MET Динамика массы тела (кг) неделя Исходно : 85,4 – 86,3 кг * * Динамика массы тела по сравнению с исходным значением (FAS) 1 1. Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16: Supplemental Figure S1. FAS: полный набор данных для анализа

23 При терапии алоглиптином гипогликемии развивались значимо реже, чем при терапии ПСМ Терапия алоглиптином сопровождается меньшей частотой гипогликемий по сравнению с терапией глипизидом Эпизоды гипогликемий (%) Пациенты с 1 эпизодом гипогликемии ПСМ + МЕТАЛО 12,5 мг + МЕТ АЛО 25 мг + МЕТ Частота гипогликемий на протяжении 104 недель Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16: Пациенты с тяжелой гипогликемией* Алоглиптин 12,5 мг:1 (0,1%) Алоглиптин 25 мг:0 Глипизид:5 (0,6%)

24 Алоглиптин в сочетании с метформином показал: - устойчивый сахароснижающий эффект на протяжении 2-х лет лечения - значимое превосходство над глипизидом к 104 неделе (среди всех иДПП4) Применение алоглиптина сопровождалось: - снижением массы тела - более низкой частотой гипогликемий и случаев прекращения приема препарата из-за гипогликемий ВЫВОДЫ Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab Dec;16(12): doi: /dom

25

26 EXAMINE – международное рандомизированное проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование влияния алоглиптина на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СД 2 типа и ОКС N= 5380 пациентов 1. White W.B. et al. N Engl J Med. 2013;369: ОКС – острый коронарный синдром; ИМ – инфаркт миокарда; СД – сахарный диабет; СС – сердечно-сосудистый; рСКФ – расчетная скорость клубочковой фильтрации; R – рандомизация; АЛО - алоглиптин Стандартная терапия + Плацебо n=2,679 Стандартная терапия + AЛO 25 мг 1 р.д. § n=2,701 До 40 мес ИсходноИсходно Первичная конечная точка Время до наступления серьезного СС события: СС смерти Нефатального ИМ Нефатального инсульта R Основные критерии включения HbA 1c 6.5%–11.0% (7.0%–10.0% на терапии инсулином) Получение терапии по поводу СД 2 типа* ОКС за дней *Кроме ингибиторов ДПП-4 или агонистов ГПП-1; ИМ или нестабильная стенокардия, требующая госпитализации; терапия СД 2 типа в соответствии с рекомендациями в конкретном регионе; § Доза корректировалась в зависимости от функции почек: 25 мг 1 р.д. при рСКФ >60 мл/мин, 12.5 мг 1 р.д. при рСКФ мл/мин и 6.25 мг 1 р.д. при рСКФ <30 мл/мин EXAMINE=EXamination of cArdiovascular outcoMes with alogliptIN vs standard of carE in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome Медиана – 18 мес

27 месяцы месяцы Выводы: алоглиптин обладает благоприятным профилем безопасности для пациентов с СД 2 типа и ОКС ДИ=доверительный интервал; ОР = отношение рисков; СС – сердечно-сосудистый; ОСК – острый коронарный синдром *Композитная точка: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт Композитная точка: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт или неотложная реваскуляризация при нестабильной стенокардии Верхняя граница одностороннего ДИ при уровне значимости альфа = 0.01 Кумулятивная частота наступления события, % Первичная точка*,1 ОР=0.96 (95% ДИ 1.16 ) Плацебо Aлоглиптин Вторичная точка,1 ОР=0.95 (95% ДИ 1.15 ) 1. White W.B. et al. N Engl J Med. 2013;369: Алоглиптин у пациентов с СД 2 типа и ОКС не повышает частоту неблагоприятых СС событий: СС смерти, нефатального инфаркта миокарда или инсульта или потребность в неотложной реваскуляризации при нестабильной стенокардии

28 Плейотропные эффекты алоглиптина помимо гликемического контроля: данные доклинических исследований 1. Ta NN et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2011;58: Ta NN et al. Atherosclerosis. 2010;213: Davidson EP et al. Exp Diabetes Res. 2011: Shah Z et al. Vasc Pharmacol. 2011;55: DeFronzo RA et al. Diabetes Care. 2008;31: Влияние на сердечно-сосудистую систему Другие эффекты Атеросклероза *1 Опосредованного макрофагами воспаления *1 Ремоделирования тканей 2 Релаксация сосудистой стенки *3,4 Улучшение функции -клеток 5 Улучшение проводимости по двигательным и чувствительным нервным волокнам *3 ПЛЕЙОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ * на животных моделях Дата подготовки: Май GLO/ALO/

29 ДЕЙСТВИЕ АЛОГЛИПТИНА + МЕТФОРМИНА НАПРАВЛЕНО НА МНОГИЕ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ* СД 2 ТИПА Алоглиптин Метформин Инсулинорезистентность Дисфункция островковых клеток поджелудочной железы СД 2 типа Сниженное усвоение глюкозы Повышенная выработка глюкозы Гипергликемия В мышцах метформин обладает очень слабым сенсибилизирующим действием к инсулину По материалам: Де Фронзо РА (DeFronzo RA). Diabetes. 2009;58: Сниженная секреция инсулина/ Дисфункция бета-клеток Сниженный эффект инкретинов Повышенная секреция глюкагона

30 Алоглиптин: ключевые характеристики Связывание алоглиптина с молекулой ДПП-4 (3D реконструкция адапт.1 ДПП –дипептидилпептидазы) эффективно снижает концентрацию HbA 1c не увеличивает массу тела или способствует ее снижению не увеличивает риск гипогликемии не увеличивает риск гиповолемии не нарушает функцию почек не повышает риск инфекций МВП может применяться совместно с инсулином доступный по цене 1. Del Prato S et al. Diabetes Obes Metab. 2014;16: Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Випидия 3. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. – 8-й выпуск. – М.: УП ПРИНТ; 2017.

31 31