«Ослабить боль – Есть труд божественный» Гипократ Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА - презентация

1 «Ослабить боль – Есть труд божественный» Гипократ Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА

2 «Боль приносит человечеству больше зла, чем даже сама смерть» Альберт Швейцер Врач, гуманист, Лауреат Нобелевской премии мира

3 которое, развивается вследствие ВОСПАЛЕНИЯ обусловленное Спазмом гладкой мускулатуры внутренних органов-ишемией другой природы: операция, травма тканей опухолевый рост, химические, физические и др. факторы Противо- воспалительные средства наркотические аналгетики: ОПИАТЫ и ОПИОИДЫ ННА анестетики: МЕСТНЫЕ и ОБЩИЕ Спазмолитики, антиангинальные, антиспастические и другие другие: ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ. АНТИДЕПРЕССАНТЫ Антигистаминные ЛС Стероидной структуры ГКС Нестероидной структуры НПВС Кафедра фармакологии и клинической фармакологии ДГМА

4

5 Болеутоляющие средства (обезболивающие средства или анальгетики (от греч. an - отрицание, algos - боль)) - лекарственные средства, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чувствительность, не угнетая других видов чувствительности (слуховой, тактильной и др.). вещества с преимущественно центральным типом действия и вещества, вещества, блокирующие преимущественно периферические механизмы формирования боли

6 Родоначальником группы лекарственных препаратов, относящихся к наркотическим анальгетикам, является морфин, алкалоид, содержащийся в млечном соке мака снотворного (Papaver somniferum). Впервые морфин был выделен в 1806 г. Сертюрнером из снотворного мака. Это был первый алкалоид, полученный в очищенном виде. Высушенный млечный сок из незрелых плодов мака снотворного называется опиумом (опием). Опий содержит около 50 алкалоидов (10– 25% общей массы) в солях с молочной, меконовой, серной и другими кислотами. Основные алкалоиды опия морфин, кодеин, папаверин, наркотин, тебаин либо сами применяются в качестве лекарственных средств, либо служат источниками получения их полусинтетических аналогов. Кроме алкалоидов в состав опия входят углеводы, белки, смолы, воски, жиры, пигменты и другие вещества. Опий содержит алкалоиды двух основных групп: производные 1- бензил изохинолина и морфина на. Свойствами наркотических анальгетиков, однако, обладают только производные морфина на, что связано, по-видимому, наличием пиперидинового кольца, замещенного в 2, 3, 4 положении объемными радикалами.

7 НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ (НА, опиоидные анальгетики, морфиноподобные анальгетики) это обширная группа лекарственных средств естественного, полусинтетического и синтетического происхождения, оказывающих выраженное болеутоляющее действие, которое сочетается с влиянием на эмоции, сознание и возможностью вызывать пристрастие (болезненное привыкание к постоянной потребности) в форме физической зависимости.

8 Для наркотических анальгетиков, в отличие от ненаркотических, характерны следующие основные свойства: Сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их использования в качестве высокоэффективных болеутоляющих средств в различных областях медицины, особенно при травмах и заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом; Особое влияние на ЦНС человека, выражающееся в развитии эйфории и появлении при повторном применении синдромов физической и психической зависимости; Развитие болезненного синдрома – абстиненции у лиц с развившимся синдромом физической и психической зависимости при лишении их анальгетического препарата; Снятие вызываемых токсических явлений на ЦНС, нарушений сердечной деятельности, а также анальгезии специфическими антагонистами.

9 Таламус Лимбическая система Гипоталамус Спино-таламический тракт Сенсомоторная зона Ретикулярная формация ПОВРЕЖДЕНИЕ Ассоциативная зона Ретикуло-таламический тракт ЦСВ, ЯШ, неокортекс и др. Пути проведения болевой чувствительности

10 Болеутоляющее действие Противокашлевое действие Угнетение дыхания Влияние на сознание, настроение, эмоции Гипно-седативное действие функций ССС: брадикардия и АД тонуса МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ и задержка мочи Обстипация Рвотное действие ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ НА ОРГАНИЗМ опиатов и опиоидов Потенцирование действия наркотических, снотворных и местноанестезирующих средств

11 ЛЕГЧЕ НАХОДЯТСЯ ТАКИЕ ЛЮДИ, КОТОРЫЕ ДОБРОВОЛЬНО ИДУТ НА СМЕРТЬ, ЧЕМ ТАКИЕ, КОТОРЫЕ ТЕРПЕЛИВО ПЕРЕНОСЯТ БОЛЬ. ГАЙ ЮЛИЙ ЦЕЗАРЬ

12 Опиоидные (наркотические) аналгетики Тормозят первично функциональное состояние образований: Спинного мозга ( вход и передача болевых импульсов с аксона I нейрона, тело которого находится в спинальном ганглии, на II нейрон, локализованный в желатинозной субстанции задних рогов спинного мозга ) РФ (передачу болевых импульсов на разных уровнях неспецифического спиной-ретикулярного пути) Таламуса (прежде всего вентро- медиальные ядра) ( активность нейронов первичного центра боли. Подавляется суммация подпороговых импульсов и ослабляется формирование болевого ощущения; ( активность неспецифической таламо- кортикальной системы) Активируют образования антиноцицептивной системы мозга, усиливая вторично тормозное влияние на: Спинной мозг ( вход болевых импульсов) Спино-ретикулярный путь ( неспецифическую боль- проводящую систему) Вентро-медиальные ядра таламуса ( активность нейронов первичного центра боли; активность неспецифической таламо- кортикалъной системы) Гипоталамус,миндалина и др.образования лимбической системы мозга ( вегетативных, гормональных психоэмоциональных проявлений боли) индифферентное отношение к боли Механизмы анальгетического действия

13 Таламус Лимбическая система Гипоталамус Спино-таламический тракт Сенсомоторная зона Ретикулярная формация ПОВРЕЖДЕНИЕ Ассоциативная зона Ретикуло-таламический тракт ЦСВ, ЯШ, неокортекс и др. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ Нейрофармакологический профиль НА

14 Опиатные рецепторы представляют собой быстрые ион–канальные рецепторы, которые в физиологических условиях активируются олигопептидами (эндорфинами и энкефалинами) возможно, при участии аминокислоты глицина. Наркотические анальгетики связываются с опиатными рецепторами, т.е. являются блокаторами открытых каналов. Во время открытия ионного канала, анальгетик поступает в него, связывается и препятствует переходу ионов в канал. При этом потенциал действия на пресинаптической части нейрона, проводящего болевой импульс, не возникает и происходит развитие торможения в этом нейроне.

15 Болеутоляющее действие Противокашлевое действие Угнетение дыхания Влияние на сознание, настроение, эмоции Гипно-седативное действие функций ССС: брадикардия и АД тонуса МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ и задержка мочи Обстипация Рвотное действие ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ НА ОРГАНИЗМ опиатов и опиоидов

16 Фармакодинамика наркотических анальгетиков Угнетение дыхания возникает в результате снижения НА чувствительности инспираторных нейронов дыхательного центра к углекислоте. Подавление кашлевого рефлекса происходит в результате угнетения НА кашлевого центра продолговатого мозга. Седативный и снотворный эффект объясняется торможением НА ретикулярной формации ствола мозга. Брадикардия и артериальная гипотензия. Опиоиды повышают тонус ядра блуждающего нерва, расширяют периферические артерии и вены за счет высвобождения гистамина и снижения тонуса симпатической системы. Промедол в отличие от других препаратов обладает холинолитическими свойствами и не вызывает брадикардии. Обстипационный эффект (запоры) - тормозят моторную функцию ЖКТ, замедляют перистальтику и повышают тонус сфинктеров и тонус мускулатуры антральной части желудка, тонкого и толстого отделов кишечника.

17 Фармакодинамика наркотических анальгетиков Миоз (сужение зрачка) – возникает вследствие повышения тонуса ядра глазодвигательного нерва. Тошнота и рвота – результат активации триггерных зон рвотного центра на дне IV желудочка. Торможение секреторной активности ЖКТ. Спазм мускулатуры желчевыводящих путей и сфинктера Одди. Повышение тонуса сфинктеров мочевого пузыря. Возможное увеличение тонуса бронхов с развитием бронхоспазма. Снижение основного обмена, температуры тела, Изменения скорости выделения гипофизарных гормонов: выделение АДГ и пролактина увеличивается, что может вызвать уменьшение мочеотделения и гипергалакторею соответственно, а выделение ЛГ уменьшается (особенно при длительном применении).

18 Морфин. Если в формуле морфина заменить метильную группу на этильную группу, то получится налорфин - антагонист морфина. Если же в этой формуле разорвать кислородный мостик получается препарат - апоморфин - оказывающий центральный рвотный эффект. Гидроксилы в формуле морфина оказывают влияние на кашлевой центр, если 1 гидроксил убрать, то получится препарат кодеин, не оказывающий центральных эффектов, кроме влияния на кашлевой центр. Таким образом, можно моделировать как способность препарата вызывать эйфорию, так и влияние на кашлевой центр.

19 ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ: перед операцией и в послеоперационном периоде; тяжелые травмы; неоперабельные злокачественные новообразования (для облегчения душевных и физических страданий); при болях ишемического (инфаркт миокарда, стенокардия, эндартериит) или спастического (почечная, печеночная колика) генеза; острый отек легких; кашель; диарея; премедикация;.

20 ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Наиболее опасным недостатком морфина является хроническое отравление – морфинизм, физическая зависимость (пристрастие), которое может проявится уже после 6-10 инъекций и сопровождается явлениями абстиненции (лишения), а также толерантностью (привыканием), что обусловлено способностью морфина вызывать эйфорию (морфин активизирует в коре головного мозга центры удовольствия и радости, а также угнетает центры неудовольствия и переживаний. Создается состояние блаженства, отрешенности, отсутствие проблем. За счет этого формируется психическая зависимость. Сон при введении морфина красочный, радужный со сновидениями).

21 Острое отравление морфином и опиатами сужение зрачка (миоз) - это позволяет отличить отравление морфином от отравления снотворными. Дыхание при введении морфина резкое, неглубокое типа Чейн-Стокса. АД и при отравлении снотворными и при отравлении морфином будет низкое, но перистальтика кишечника при применении морфина будет снижена.

22 Меры помощи при остром отравлении морфином и опиатами необходимо ввести его полный антагонист (налоксон). атропин, чтобы устранить вагусные эффекты и спазмолитики для предотвращения разрыва мочевого пузыря, и предотвращения вагусных влияний на бронхи (бронхоспазм). Если интервал между введением морфина и оказанием помощи меньше 2- часов тогда имеет смысл сделать промывание желудка марганцовкой (окисляет морфин и опиаты) - в результате рециркуляции морфин в больших количествах поступает в просвет ЖКТ, где его и необходимо обезвредить.

23 Абстинентный синдром (при хроническом отравлении морфином ведущим моментом является борьба с абстинентным синдромом). абстинетный синдром проявляется через несколько часов - сначала это слезотечение, боли в эпигастральной области, тремор. активация адренергических процессов: повышение АД, на 2-3 сутки, учащение дыхания, боли в икроножных – мышцах (бета-адреноблокаторы, нейролептики, центральные м-холинолитики). при абстиненции возникает страх, тревожность, беспокойства. Применяют препараты способствующие детоксикации организма.

24 Медикаментозные программы опиатной детоксикации (медикаментозная терапия синдрома отмены) 1. Комбинированная по-симпомальная медикаментозная терапия абстинентного синдрома; 2. Использование избирательных блокаторов опиатных рецепторов – налоксона, налтрексона в комплексной терапии опиатной детоксикации; 3. Опиатная детоксикация клонидином, клонидин- налоксоном и клонидин-налтрексоном. 4. Метадоновая и метадон-клонидиновая программы; 5. Состояние наркоза.

25 «Если морфин (как и другие наркотические анальгетики) применяется ТОЛЬКО для облегчения боли, пристрастия к нему, как к наркотику НЕ ВОЗНИКАЕТ» Р. Мелзак (лауреат Нобелевской премии за фундаментальные и клинические исследования боли и обезболивания)

26 Ненаркотические анальгетики (НПВС)

27 Рекомендации ВОЗ для контроля за болью предполагают пошаговый (трехступенчатый) метод. Согласно ВОЗ, умеренная боль обычно может контролироваться с помощью неопиоидных анальгетиков, таких как ингибиторы синтеза простагландинов (парацетамол (ацетаминофен), ацетилсалициловая кислота) или НПВС, такие как ибупрофен. Начальный метод контролировать среднюю боль – применять комбинацию НПВС и слабых опиоидов (ацетаминофен-кодеин комбинированные препараты). НПВС в клинической практике

28 По некоторым оценкам каждый 7 й пациент, который обращается в поликлинику, жалуется на боли в суставах, мышцах или костях. В целом «ревматические» боли встречаются более чем у 30% населения мира # Ежедневно в мире около 30 млн. человек потребляют НПВС; # Только 100 млн. пациентов получают НПВС в аптеке по назначению врача, т.е. по выписанным рецептам, а остальные - используют безрецептурные лекарственные формы

29 На сегодня фармацевтический рынок предлагает практическому врачу 104 НПВП (INN), представленных 3009 торговыми марками. Причем этот рынок постоянно пополняется. Так, в последние годы появились 16 новых препаратов, такие как лизина ацетилсалицилат, теноксикам, мелоксикам, нимесулид, лорноксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, эторикоксиб и др. ежегодно в мире НПВП приобретаются на сумму более 6 млрд. долларов; минимум 30 млн. человек на планете каждый день потребляют НПВП, причем в связи со старением популяции это число постоянно увеличивается. НПВС в клинической практике

30 НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ (неопиоидные, малые анальгетики, антипиретики, нестероидные противо- воспалительные средства – НПВС) – это лекарственные препараты различной химической структуры, обладающие противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием и не имеющие наркогенного потенциала.

31 Классификация ненаркотических анальгетиков (по химическому строению)

32 КЛАССИФИКАЦИЯ НЕНАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ И НПВС, КАК ИНГИБИТОРОВ ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ (ЦОГ)

33 Виды действия НПВС на организм Терапевтические (лечебные) Нежелательные (побочные) Терапевтические / нежелательные Противовоспалительное; Анальгезирующее; Жаропонижающее. Антиагрегантное; Токолитическое; Иммунодепрессивное. Ульцерогенное; Гепатотоксическое; Нефротоксическое.

34 Простагландины – сильные вазодилятаторы и провоспалительные вещества которые вызывают гиперемию, отёк, боль, связанных с тканевым повреждением Гипералгезия Вазодилятация Продукция муцина в ЖКТ Агрегация тромбоцитов Релаксация гладких мышц Увеличение почечного кровотока Увеличение капиллярной проницаемости Воспалительный ответ Пирексия Кроме провоспалительного действия, простагландины обладают различными другими периферическими и центральными физиологическими действиями:

35 Две формы циклооксигеназы (ЦОГ) ЦОГ-1ЦОГ-2 Конституциональная Синтезирует простаноиды, регулирующие гомеоста- тические функции Особенно важна в: - Слизистой желудка - Почках - Тромбоцитах - Эндотелии Индуцируемая(в большинстве тканей) Синтезирует простаноиды, опосредующие воспаление, боль и лихорадку Индуцируется цитокинами преимущественно в зонах воспаления Конституциональная экспрессия преимущественно в: - Головном мозге - Почках

36 Метаболизм арахидоновой кислоты хемоаттрактанты (липополисахариды ) лейкоциты фосфолипаза А 2 Фосфолипиды клеточных мембран + Арахидоновая кислота 5-ЛОГ (в лейкоцитах и тучных клетках) ЦОГ ++ Pg G 2 гидропероксидаза + Pg Н 2 Лейкотриены Тромбоциты Тучные клетки Эндотелиальные клетки сосудов Большинство тканей (макрофаги, фибробласты и др.) Тх А 2 Pg D 2 Pg I 2 (простациклин)Pg E 2 Pg F 2α агрег. тромбоц. эксудацию агрегацию тромбоцитовсенсибил. ноцицепторы. тонус сосудов тонус сосудов (расслабляет) БОЛЬ LT B 4 и LT Е 4 LT С 4 LT B 4 LT A 4 + глутатион сильные спазмогены – бронхи, сосуды (отеки), ЖКТ

37 Арахидоновая кислота Циклооксигеназа Традиционные НПВП Простаноидов (Простагландинов/тромбоксана) Нефротоксичность Нарушение функции тромбоцитов Гастроинтестинальная токсичность Снижение воспаления, боли и лихорадки

38 Арахидоновая кислота Арахидоновая кислота

39 Арахидоновая кислота Арахидоновая кислота

40 ЦОГ-1 слизистой PGE 2 и PGI 2 Целостность слизистой (-) Традиционные НПВП

41 МЕХАНИЗМ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ Препараты в большей степени ограничивают развитие экссудативной и пролиферативной фаз воспаления, на альтерацию влияют мало. Противовоспалительный эффект связан с тем, что эти препараты: –угнетают образование из арахидоновой кислоты медиаторов боли, воспаления и лихорадки – простагландинов, в следствие снижения активности фермента циклооксигеназы 2-го типа (в здоровых тканях практически отсутствует и экспресируется только при воспалении); –угнетают синтез и высвобождение медиаторов воспаления (серотонина, гистамина) из тучных клеток; –угнетают активность гиалуронидазы – фермента, расщепляющего гиалуроновую кислоту, являющуюся основным веществом соединительной ткани, тем самым ограничивают процесс экссудации; –ингибируют синтез коллагена фибробластами грануляционной ткани, подавляют пролиферативную фазу воспаления.

42 МЕХАНИЗМ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ. Анальгетический эффект возникает через 0,5 – 2 часа и является, в основном, следствием ведущего противовоспалительного действия. Кроме периферического компонента болеутоляющего действия, у ННА имеется и центральный механизм, который связан с их влиянием на таламичекие центры, торможение которых приводит к ослаблению проведения импульсов к коре головного мозга, а также препятствуют повышению концентрации простагландинов в спинномозговой жидкости, что тормозит развитие вторичной гиперальгезии. При этом они не влияют на опиатную систему мозга, не вызывают психическую и физическую зависимость.

43 МЕХАНИЗМ ЖАРОПОНИЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ Снижают температуру тела (через часа), только если она повышена, т.е. при лихорадке, и связан с ингибированием синтеза простагландинов в центре терморегуляции в гипоталамусе. Также эти препараты значительно усиливают теплоотдачу вследствие расширения сосудов кожи, слизистых оболочек, повышения функции потовых желез. На теплопродукцию практически не влияют.

44 Противовоспалительная активность диклофенак натрия > индометацин > бутадион > ибупрофен > напроксен = мелоксикам = целекоксиб = нимесулид > ацетилсалициловая кислота. Анальгегическая активность кеторолак > диклофенак натрия > анальгин > индометацин > парацетамол > пироксикам > напроксен > ибупрофен > бутадион = мелоксикам = целекоксиб СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НПВС

45 ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НПВС

46 1. Нестероидные противовоспалительны е средства = НПВС 2. Стероидные противовоспалительные средства = ГКС = глюкокортикостероиды 3. Базисные (модифицирующие бо-лезнь - disease modifying) противовоспалительные средства: препараты золота; п/малярийные средства аминохинолонового ряда: хлорохин, гидро-хлорохин; цитостатики: цикло- фосфамид, азатиоприн, хлорамбуцил, метотрексат Пеницилламин, циклоспорин 4. Моноклональные антитела к фактору некроза опухоли (ФНО) а = антицитокининовые п/в ЛС: инфликсимаб (ремикейд) 5. ЛС для лечения остеоартроза = хондропротекторы: глюкозамин сульфат; хондроитин сульфат (структрум, хондроксид); хондроитин сульфат/ глюкозамин = хондро 6. ДРУГИЕ: Иммунодепрессанты: микофенолат мофетила; а/подагрические: аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон; Внутривенный иммуноглобулин

47 НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ Связаны с блокадой физиологической циклооксигеназы 1-типа (ЦОГ - 1) в тканях - повреждение слизистой оболочки ЖКТ (эрозии – 30%, «немые язвы» - (0.5-3%)) (ульцерогенное действие развивается при любом пути введения и связано с блокадой ЦОГ-1 и нарушением синтеза в слизистой ЖКТ трофических факторов – простагландинов); отеки; нефротоксичность, гепатотоксичность (1-4%); кожные сыпи.

48 «Побочным эффектом некоторых новейших лекарств бывает полное разорение» Неизвестный пациент с ревматоидным артритом Желудочно-кишечные (1-4%) Диспепсия, Эрозии и язвы (чаще в желудке), Поражение кишечника (возможная причина анемии), Поражение печени (обычно умер. повышение печен. ф-тов) Поражение пищевода Почечные (наиболее часто их вызывает индометацин) Нарушение клубочковой фильтрации Повышение АД Сосочковый некроз Интерстициальный нефрит Побочные эффекты НПВС (и частота их встречаемости)

49 «Побочным эффектом некоторых новейших лекарств бывает полное разорение» Неизвестный пациент с ревматоидным артритом Неврологические Головные боли (наиболее часто их вызывает индометацин ) Асептический менингит (ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, напроксен) Кожные Зуд, кожная сыпь Гематологические (наиболее часто их вызывает фенилбутазол, очень редко – индометацин) Включая агранулоцитоз Гиперчувствительность (наиболее частая причина – ацетилсалициловая кислота) БА, крапивница, пневмония Другие Ототоксичность (наиболее частая причина – ацетилсалициловая кислота) Бесплодие у женщин Стоматит, сиаладенит, кардит, васкулит, панкреатит (наиболее часто – фенилбутазон) Сульфонамидная аллергия (целекоксиб, назначение противопоказано) Бронхоспазм (ЦОГ-2 ингибиторы вызывают реже, чем «стандартные» НПВП) Побочные эффекты НПВС (и частота их встречаемости)

50 ЯЗВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ВСЛЕДСТВИЕ ТЕРАПИИ НПВП ТРИ ЯЗВЫ (ОДНА С КРОВОТЕЧЕНИЕМ) АНТРАЛЬНОМ ОТДЕЛЕ ЖЕЛУДКА, ИНДУЦИР. НПВП. ТАКИЕ ЯЗВЕННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ ЯВЛЯЮТСЯ ПРИЧИНОЙ СМЕРТЕЛЬНЫХ СЛУЧАЕВ В США И 2000 СЛУЧАЕВ В ВЕЛИКОБРИТАНИИ ЕЖЕГОДНО

51 Л СКоммментарии Наиболее безопасные Целекоксиб Сохраняют достаточную анальгетическую активность Мелоксикам Нимесулид Относительно безопасные Диклофенак Короткий период полувыведения (быстрое всасывание и быстрое выведение) Не подвергаются кумуляции при нарушении процессов метаболизма у пожилых пациентов Ибупрофен Кетопрофен Напроксен Менее безопасные (ограничить применение) Индометацин Высокий риск побочных эффектов и лекарственных взаимодействий. Применение ограничить купированием острого приступа подагры и лечением хронических болей в спине при спондилоартропатиях у лиц молодого возраста без факторов риска побочных эффектов Пироксикам Сильное угнетение ЦОГ-1 в сочетании с очень длительным периодом полувыведения – 32 ч. Нежелательно применять Кеторолак Особенно высокий риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов Полностью исключить Фенилбутазол (бутадион) Тяжелые побочные эффекты (задержка жидкости, агранулоцитоз и др.) Шкала безопасности НПВС