Введение в эволюционную и медицинскую геномику, часть II ФББ МГУ, весна 2008 Лекция 3. - презентация

1 Введение в эволюционную и медицинскую геномику, часть II ФББ МГУ, весна 2008 Лекция 3

2 Журнальный клуб 18 марта: 1. Jimenez-Sanchez G, Childs B, Valle D. Human disease genes. Nature Feb 15;409(6822):853-5.Jimenez-Sanchez G, Childs B, Valle D. 2. Steward RE, MacArthur MW, Laskowski RA, Thornton JM. Molecular basis of inherited diseases: a structural perspective. Trends Genet Sep;19(9): Review. Steward RE, MacArthur MW, Laskowski RA, Thornton JM. 3. Di Rienzo A. Population genetics models of common diseases. Curr Opin Genet Dev Dec;16(6):630-6.Di Rienzo A. 4. Kryukov GV, Pennacchio LA, Sunyaev SR. Most rare missense alleles are deleterious in humans: implications for complex disease and association studies. Am J Hum Genet Apr;80(4): Kryukov GV, Pennacchio LA, Sunyaev SR. 5. Levy S, et al. The diploid genome sequence of an individual human. PLoS Biol Sep 4;5(10):e254.Levy S, et al.

3 Figure How to identify a human disease gene. There is no single pathway to success, but the key step is to arrive at a plausible candidate gene, which can then be tested for mutations in affected people. Human Molecular Genetics 2, Strachan and Read © BIOS Scientific Publishers Ltd, 1999

4 Стратегии поиска генов заболеваний Functional/Candidate Gene Cloning: Either a known protein that is responsible for an inherited disorder or a protein that is considered a likely candidate based on the symptoms and biochemistry of the disease (Protein -> Gene seq -> Location, PCR, mutations, etc.) Positional-Candidate Gene Cloning: The disease gene is mapped to a chromosome location with polymorphic markers. Once the chromosome location is narrowed down, the human genome database is consulted for the genes within this region. From this list of genes, a likely candidate(s) is selected and a mutation detection assay is run with PCR probes based on the gene sequence derived from the database J. Pasternak. An Introduction To Human Molecular Genetics - Mechanisms Of Inherited Diseases (Wiley, 2005)

5 Сложные заболевания: примеры Аутизм Астма Диабет Ожирение Алкоголизм Гипертония Шизофрения

6 Особенности сложных заболеваний 1.Неполная пенетрантность (Не всякая генетическая предрасположенность проявляется как болезнь) 2.Различный возраст развития заболевания 3.Действие факторов окружающей среды (Образ жизни, диета) 4.Полигенное наследование, в т.ч. эпистатические взаимодействия Легкий обман: пп характерны также для моногенных заболеваний, так что остается Сухой остаток : С.з. имеют наследственную компоненту, но наследуются более сложно, чем «по Менделю» // Где тут легкий обман?

7

8 Evolution revisited: упрощенный взгляд на болезнетворные аллели Моногенные заболевания -Сильный эффект аллелей -Мутационно-отборное равновесие Сложные заболевания -Слабый эффект аллелей => слабый отбор -Давление отбора в некоторых случаях изменялось в ходе эволюции образа жизни и среды обитания

9 Common disease / common variant CD/CV Hypothesis : Частые аллели (>1%) составляют значительную долю среди аллелей предрасположенности, и для их поиска применимы ассоциативные исследования, например, с помощью HapMap* : * Громкий проект 2002 г.

10 Common disease / rare variant CD/RV Hypothesis : Редкие аллели (

11 Botstein & Risch Nat Genet (2003) 33:228 Подтверждения гипотезы CD/CV ?

12 Age-related macular degeneration Характерные образования в центральной части (macula) сетчатки, вызывающие нарушения зрения Macular degeneration gene: The genes for the complement system proteins factor H (CFH) and factor B (CFB) have been determined to be strongly associated with a person's risk for developing macular degeneration. The mutation in CFH( Tyr402His ) reduces the affinity of CFH for CRP and probably also alters the ability of factor H to recognise specific glycosaminoglycans.complement systemfactor H Recurrence ratios for siblings of an affected individual are three- to sixfold higher than in the general population, but Family-based analysis has resulted in only modestly significant evidence for linkage.

13 Age-related macular degeneration J.Maller et al., Nat Genet (2006) 38 (9):1055-9: Генотипирование 1,536 tagSNPs у 1,238 пациентов и 934 контролей Риск: 7.6/2.7 Риск: ~15

14 Age-related macular degeneration J.Maller et al., Nat Genet (2006) 38 (9):1055-9: Полиморфизм в локусе, содержащем гены системы комплемента C2 и CFB, также ассоциируется с AMD: BF:R32Q + rs (C2:intron10) BF:L9H + C2:E318D Эти два редких протективных варианта принадлежат разным гаплотипам

15 Age-related macular degeneration

16 (i) there can exist common alleles of substantial effect on common disease (in AMD, these explain at least half of all risk to siblings); (ii) these can be found outside of candidate genes and outside of coding regions ; (iii) for such alleles, association offers much greater power and reproducibility than linkage (association results much stronger than similarly sized linkage studies); (iv) even for late-onset diseases with partial heritability, common genotypes can strongly influence individual risk ; (v) there need not be epistasis among, or phenotypic sub- stratification by, genes of substantial population effect. Выводы: J.Maller et al., Nat Genet (2006) 38(9):1055-9

17 Влияние редких аллелей на уровень холестерина высокой плотности Низкой уровень холестерина высокой плотности (HDL-C, «хорошего» холестерина): основной фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний Гомозиготы по некоторым мутациям в этих белках не имеют HDL-C вовсе: 1.Apolipoprotein AI (APOA1), the major protein component of HDL; 2.The adenosine triphosphate binding cassette transporter A1 (ABCA1): efflux of cholesterol from cells to HDL particles; 3.Lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT): catalysis of the formation of cholesteryl esters in HDL

18 Влияние редких аллелей на уровень холестерина высокой плотности J.Cohen et al., Science (2004) 305: The hypothesis: rare sequence variations contribute significantly to low plasma levels of high density lipoprotein cholesterol (HDL-C) Results: Of the 128 individuals with low plasma levels of HDL-C, 21 (16%) had sequence variants not present in the high HDL-C group. In contrast, only 3 (2%) of the individuals in the high HDL-C group had sequence variants not found in the low HDL-C group. Thus, one of six individuals with HDL-C levels below the fifth percentile in the Dallas Heart Study had a rare mutation in ABCA1 or APOA1

19 Влияние редких аллелей на уровень холестерина высокой плотности J.Cohen et al., Science (2004) 305:869-72