Антитромботическая терапия.. Гемостаз – процессы, направленные на сохранение крови в сосудистом русле, предотвращение кровоточивости и восстановление. - презентация

1 Антитромботическая терапия.

2 Гемостаз – процессы, направленные на сохранение крови в сосудистом русле, предотвращение кровоточивости и восстановление кровотока в случае окклюзии сосуда тромбом.

3 Тромбоциты 1. Тромбоциты не имеет ядра – поэтому в ней нет ресинтез белка 2. Тромбоцит живет в кровотоке 7 дней 3. Тромбоциты, которые подверглись воздействию антиагреганта с необратимым действием, не могут восстановить свою функцию.

4

5 Стадии гемостатического процесса Нарушение целостности сосудистой стенки Локальная вазоконстрикция Адгезия и активация тромбоцитов Формирование тромбоцитарного тромба Стабилизация тромба фибрином Растворение тромба после регенерации поврежденной сосудистой стенки

6 Тромбообразование Серый тромб Тромбоциты Моноциты Фактор фон Виллебранда Фибрин Красный тромб Фибрин – образование фибринового матрикса Эритроциты

7 Адгезией называется процесс прилипания тромбоцитов к субэндотелиальным структурам, являющийся первичной реакцией на возникновение дефекта эндотелия. Активация тромбоцитов – процесс, характеризующийся изменением формы тромбоцитов, секрецией содержимого гранул (выделение АДФ, серотонина, 4-го фактора тромбоцитов, тромбоцитарного фактора роста), синтезом тромбоксана А2 (TxA2), активацией гликопротеидных (GP) рецепторов. Агрегация тромбоцитов – процесс стабилизации тромбоцитарного тромба тромбином, фибриновыми нитями, изменение формы тромбоцитов от дисковидной к сферической с псевдоподиями, слипание тромбоцитов друг с другом.

8 Тромбоцитарный тромб Повреждение эндотелия Обнажение компонентов субэндотелиального матрикса Ф. Виллебранда Адгезия Активация Тканевой тромбопластин Активация свертывающей системы Тромбин Реакция высвобождения TxA2АДФ Необратимая агрегация Фибриноген-фибрин Гепарин, гирудин Аспирин Блокаторы IIb/IIIa Дипиридомол Тиклопидин, клопидогел

9 Тромбоз. Активация тромбоцитов. Alexander JH, Harrington RA, 1997 Тромбоцит Коллагеновый Тканевой фактор Тромбин TxA 2 АДФ Адреналин Дефект эндотелия Дефект эндотелия

10 Тромбоз. Агрегация. Alexander JH, Harrington RA, 1997 Дефект эндотелия Фибриноген VWF VWF GP II b/ III a Рецептор GP I b рецептор

11 Тромбоцитарный агрегат (серый тромб, гемостатическая пробка Рескома) способен остановить кровотечение в капиллярах и мелких венулах, однако его прочность недостаточна, чтобы остановить кровотечение при больших повреждениях сосудистой стенки или противостоять высокому давлению в артериальной системе.

12 Причины тромбов резистентности сосудистой стенки. Отрицательный электрический заряд тромбоцитов и клеток эндотелия вызывает их взаимное отталкивание. Синтез клетками эндотелия простациклина (PgI2) и эндотелий- зависимого фактора расслабления (NO) – мощных антитромбоцитарных факторов. Локализация фермента, расщепляющего АДФ - АДФазы на мембранах эндотелия (АДФ – сильный фактор агрегации тромбоцитов). Локализация на клетках эндотелия тромбомодуллина – гликопротеида, связывающего тромбин и стимулирующего расщепление факторов свертывания крови. Локализация на мембранах эндотелия натурального гепарина и гепариноидов. Синтез клетками эндотелия тканевого и урокиназного активаторов плазминогена.

13 Классификация Антитромбоцитарные препараты Препараты, тормозящие адгезию Препараты, тормозящие агрегацию Ингибиторы циклооксигеназы (аспирин, сульфинпиразон) Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен, пирмагрел) «Двойные» антагонисты тромбоксана А2 (ридогрел) Блокаторы гликопротеидных комплексов IIb/IIIa (абциксимаб, тирофибан, эпифибатид) Модуляторы системы аденилатциклаза/цАМФ (дипиридамол) Препараты с иным механизмом действия (тиклопидин, клопидогрел) Антикоагулянты Прямого действия Зависимые от АТ III Нефракционированный гепарин Фракционированные гепарины Независимые от АТ III Гирудин и гирудиноподобные (бивалирудин, гируген) Олигопептиды (аргатробан, иногатран, ново стан, эфегартан) Непрямого действия Производные кумарина (варфарин) Производные индандиона (фениндион)

14 АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ СРЕДСТВА (АНТИАГРЕГАНТЫ) Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты: 1) ингибиторы циклооксигеназы: ацетилсалициловая кислота, индобуфен, трифлузал 2) блокаторы тромбоксана: пикотамид, ридогрел, вапипрост Препараты, увеличивающие содержание цАМФ в тромбоцитах: 1) ингибиторы ФДЭ тромбоцитов: дипиридамол, трифлузал 2) стимуляторы аденилатциклазы: илопрост Блокаторы АДФ-рецепторов (тиенопиридины): тиклопидин; клопидогрель Антагонисты IIb/IIIa гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов: абциксимаб; эптифибатид, тирофибан, ламифибан 14

15

16

17 Антитромботическая терапия (антитромбоцитарная терапия). Золотой стандарт - аспирин – необратимо блокируя циклооксигеназу в тромбоцитах, предотвращает образование тромбоксана A 2 и агрегацию тромбоцитов – при ИМ аспирин снижает риск смерти на 20-25% – при нестабильной стенокардии аспирин уменьшает риск фатального и не фатального ИМ на 71% во время острой фазы, на 60% в первые 3 месяца и на на 52% за 2 года – первая доза мг, затем мг/сут

18 Ацетилсалициловая кислота 1899 год – синтез АСК Goffman, начало промышленного производства аспирина концерном Bayer год – описание антиагрегантных свойств АСК Weiss и Aledort е годы XX века – серия клинических исследований, подтверждающих эффективность аспирина при атеросклеротических поражениях сосудов

19 Аспирин Арахидоновая кислота Циклоксигеназа PgG2 и PgH2 (циклические эндопероксиды) Тромбоксансинтетаза Тромбоксан А2 Агрегация тромбоцитов

20 АСПИРИН Необратимо ингибирует ЦОГ 1 снижается образование ТХА 2 Быстро всасывается в желудке и тонком кишечнике Пиковая концентрация в плазме через минут У кишечно-растворимых форм пик в плазме через 3-4 часа Подавляет функцию тромбоцитов через 60 минут Период полужизни всего минут Из –за необратимости действия на тромбоциты эффект длится весь период жизни тромбоцитов (7 дней)

21 Тиенопиридины. Клопидогрель Селективная блокада АДФ вызванной агрегации тромбоцитов Пролекарство – действует превращаясь в печени в активный метаболит Нет эффекта in vitro Необратимо модифицирует рецептор P2Y12 - стимуляцию аденилатциклазы с помощью АДФ АДФ связывающих мест без изменения аффинности Устойчивая модификация P2Y12 рецептора, зависит от длительностью приема, дозы Макс эффект в дозе 400 мг – 2 часа В дозе 75 мг/день – 4-7 дней (Т1/2 8 ч) Функция тромбоцитов восстанавливается через 7 дней после отмены

22 Клопидогрель

23 Причины невосприимчивости к клопидогрель плохая приверженность к терапии взаимодействие другими препаратами пожилой возраст повышенная масса тела сердечная недостаточность генетическая обусловленная невосприимчивость (полиморфизм гена СYP2C19 2)

24 Что делать если больной не восприимчив к клопидогрелью, т.е. что добавить аспирину вместо клопидогреля: 1. воспользоваться каким-либо другим антиагрегантом (из уже существующих) каким? - дипиридомол - противопоказан при ИБС - силостазол – в РК не зарегистрирован, в других странах имеет показания только для профилактики венозных тромбозов 2. Увеличить дозу клопидогреля ( мг нагрузочная, 150 мг ежедневная) 3. Использовать новые препараты – антиагреганты - тикагрелор -прасугрель

25 Клопидогрель и тромбоз стента (данные датского регистра, более пациентов) Отсутствие клопидогреля в первые 30 дней, после ЧКВ в 36,5 раз повышает риск тромбоза стента Отсутствие клопидогреля в период 30 дней-6 месяцев после ЧКВ в 4,6 раз повышает риск тромбоза стента Отмена клопидогреля через 6 месяцев после имплантации стента в 5,9 раз повышает риск тромбоза стента Отмена клопидогреля в первые 30 дней после ЧКВ в 36,9 раз повышает риск тромбоза стента Отмена клопидогреля в период 30 дней- 6 месяцев после ЧКВ в 21 раз повышает риск тромбоза стента

26 Прасугрель – тиклопиридин 3-го поколения СРАВНЕНИЕ С КЛОПИДОГРЕЛЕМ: Пролекарство - 1 превращение – быстро действует стабильная концентрация - сильнее ингибирует АДФ вызванную АТ – меньше «не ответчиков» · активные метаболиты прасугреля и клопидогреля одинаково подавляют функцию тромбоцитов · прасугреля более эффективный и устойчивый метаболизм · частота кровотечений и эффективность «хорошо отвечающих» на клопидогрель и у получающих прасугрель одинаковая · риск кровотечений и клиническая активность связаны с подавлением функции тромбоцитов и не зависит от вида антагониста P2Y12 рецептора

27 Больше кровотечений Не рекомендован больным с инсультом/ТИА в анамнезе Не рекомендован больным старше 75 лет Не ясна доза для больных с массой менее 60 кг Клопидогрель Прасугрель Прасугрель У больных с ИМ с подъемом ST + ЧКВ лучше клопидогрель без повышения риска кровотечений У больных с ИМ с подъемом ST + ЧКВ лучше клопидогрель без повышения риска кровотечений больных с СД эффективность прасугрель выше, чем у больных без СД без заметного повышения кровотечений больных с СД эффективность прасугрель выше, чем у больных без СД без заметного повышения кровотечений

28 ТИКАГРЕЛОР НОВЫЙ ХИМИЧЕСКИЙ КЛАСС P2Y12 ИНГИБИТОРОВ цикло-пентил-триазола-пиримидин (ЦПТП): не относится к тиенопиридинам и аналогам АТФ ПРЯМОЕ ДЕЙСТВИЕ не про лекарство, не активизируется в печени начало действия в течение 2 х часов, пик в плазме через 2-3 часа в большей степени и более устойчиво, чем клопидогрель ингибирует тромбоциты ОБРАТИМОЕ СВЯЗЫВАНИЕ степень ингибирования зависит от концентрации в плазме действие прекращается через часов функция восстанавливается у всех живущих тромбоцитов

29

30 Признаки перегрузки аденозином: - Бронхоконстрикция – одышка - асистолия, пауза - тревога, панические атаки - нарушение пуринового обмена – повышение креатинина, мочевой кислоты

31 Рекомендации Пероральная антитромбоцитарная терапия Класс Уровень Аспирин рекомендован всем пациентам в отсутствии противопоказаний в начальной нагрузочной дозе мг (для пациентов, не получавших аспирин) и в поддерживающей дозе мг/сут. длительно вне зависимости от тактики лечения. IА Ингибиторы P2Y12 рекомендованы в дополнение к аспирину на 12 месяцев в отсутствии противопоказаний таких,как повышенный риск кровотечений. IА Тикагрелор (нагрузочная доза 180 мг, 90 мг дважды в сутки) рекомендован при отсутствии противопоказаний всем пациентам со средним и высоким риском ишемических событий (например, повышенные уровни тропонина) вне зависимости от тактики лечения, включая пациентов с предшествующим приемом клопидогреля (прием которого должен быть прекращен, когда начат прием тикагрелора). IА Прасугрел (нагрузочная доза 60 мг,10 мг ежедневно) рекомендован пациентам, кому показано ЧКВ при отсутствии противопоказаний Прасугрел (нагрузочная доза 60 мг,10 мг ежедневно) рекомендован пациентам, кому показано ЧКВ при отсутствии противопоказанийIВ Клопидогрель (нагрузочная доза мг, 75 мг ежедневно) рекомендован пациентам, которые не могут получать прасугрел или тикагрелор, или кому необходима пероральная антикоагуляция. Клопидогрель (нагрузочная доза мг, 75 мг ежедневно) рекомендован пациентам, которые не могут получать прасугрел или тикагрелор, или кому необходима пероральная антикоагуляция.IВ Длительный прием ингибиторов P2Y 12. Назначение ингибиторов P2Y 12 в дополнение к аспирину более 1 года может быть рассмотрено после тщательной оценки риска ишемиии риска кровотечений у пациента. IIВ А Рекомендации по ингибированию тромбоцитов при ОКСбпST (2015)

32 Антиагреганты при тромболитической терапии Аспирин ( мг) + нагрузочная доза клопидогреля (300 мг) в возрасте до 75 лет IВIВ В возрасте старше 75 лет – клопидогрель без нагрузочной дозы (75 мг) IIaВ Адаптировано из: ESC, 2008.

33 Антиагреганты при ЧКВ Аспирин ( мг) + нагрузочная доза клопидогреля (600 мг) в возрасте до 75 лет В возрасте старше 75 лет – клопидогрель без нагрузочной дозы (300 мг)

34 Назначение антиагрегантов при ОКС без ST 1. Аспирин: начальная доза мг (разжевать) с последующей дозировкой мг/сутки пожизненно. 2. Клопидогрель 300 мг/сут. (начальная доза) с последующим приемом 75 мг/сутки в течение 1-12 месяцев (при консервативной тактике). Если планируется ранняя инвазавная тактика, нагрузочная доза клопидогреля составляет 600 мг. Назначается совместно с аспирином. 3. Если пациентам планируется проведение КШ, антиагреганты следует отменить за 5 дней до операции. Адаптировано из: Bassand J.-P. et al. Eur Heart J 2007.