Хронический лимфолейкоз. -индолентная лимфоидная опухоль В- клеточного происхождения, при которой происходит злокачественная пролиферация малых морфологически. - презентация

1 Хронический лимфолейкоз

2 -индолентная лимфоидная опухоль В- клеточного происхождения, при которой происходит злокачественная пролиферация малых морфологически зрелых лимфоцитов с тенденцией к накоплению их в костной ткани, периферической крови,лимфоидной ткани.

3 Патогенез Патогенез Лейкозные клетки при хроническом лимфолейкозе происходят из одной лимфоидной клетки в результате мутации, что подтверждается обнаружением в этих клетках трисомии 12-й пары хромосомы, как изолированно, так и в сочетании с другими хромосомными аномалиями. По мере прогрессирования заболевания появляется клональная экспансия неопластических лимфоцитов, поэтому клеточный субстрат хронического лимфолейкоза представлен морфологически зрелыми лимфоцитами, преимущественно В- лимфоцитами у 95% больных, реже Т-лимфоцитами. Характерной особенностью В-лимфоцитов является наличие моноклонального цитоплазматического иммуноглобулина, что подтверждает их раннюю стадию дифференцировки. Накопление лимфоцитов начинается в лимфоузлах и распространяется на другие лимфоидные ткани. Развивается прогрессирующая инфильтрация костного мозга, что приводит к нарушению гемопоэза и проявляется анемией, агранулоцитозом и тромбоцитопенией. В периферической крови увеличивается количество лимфоцитов с морфологическими признаками зрелых клеток, однако с функциональной неполноценностью.

4 Клинические стадии ХЛЛ. Начальная стадия. Чаще возникает бессимптомно. Выявление заболевания носит случайный характер, чаще по изменениям в общем анализе крови. Могут быть жалобы неспецифического характера: общая слабость, потливость, утомляемость, снижение трудоспособности. Возможно увеличение одного лимфоузла или группы лимфоузлов - лимфоузлы безболезненны, эластичны, подвижны, не спаяны между собой.

5 В гемограмме: чаще лейкоцитоз умеренный (20- 40*109 на л), за счет лимфоцитов (40-50%), при этом абсолютный лимфоцитоз должен быть не менее 5 на 109 /л. В крови появляются клетки лейколиза, тени Боткина-Гумпрехта. В костном мозге - лимфоидный росток составляет не менее 30% (30-40%) клеток, отмечается некоторое сужение эритроидного и мегакариоцитарного ростков. Начальная стадия может продолжаться от 2 до 8 и более лет.

6 Клинические стадии ХЛЛ. Развернутая стадия. Отмечается дальнейший опухолевый рост, лимфоидная пролиферация. Появляется часто генерализованная лимфаденопатия, Гепатоспленомегалия, похудание, склонность к инфекциям. В гемограмме - нарастание лимфоцитарного лейкоцитоза. Степень лейкоцитоза может быть разной (от 50 х 109/л до х 109 /л), редко имеет место лейкопенический вариант. В периферической крови лимфоциты составляют 60-90%, появляются более ранние формы (лимфобласты, пролимфоциты). Часто выявляется анемия, тромбоцитопения, тени Боткина-Гумпрехта.

7 o При доброкачественной форме количество лейкоцитов нарастает медленно с долгосохраняющимся кроветворением. o При опухолевой форме на фоне генерализованной лимфаденопатии одна группа лимфоузлов быстрее увеличивается, но лейкоцитоз при этой форме не высокий. o При костномозговой форме нет выраженного гиперпластического синдрома, раньше появляется тяжелая анемия, тромбоцитопения, быстрее нарастает лимфоидная пролиферация в костном мозге. o При волосато клеточном ХЛЛ лимфоциты имеют волос подобные выросты цитоплазмы, при этом варианте нет выраженной лимфаденопатии, чаще спленомегалия, лейкопенические формы.

8 Клинические стадии ХЛЛ. Терминальная стадия. 1. Нарастает интоксикация, кахексия. 2. Характерно присоединение инфекций. 3. В анализах крови - развивается тяжелая цитопения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения. 4. Возможно появление бластного криза (увеличение количества лимфобластов более 20-30% в костном мозге). 5. Чаще больные погибают не от бластного криза, а от присоединения других более грозных заболеваний, которые могут появляться и в развернутую стадию (лимфосаркомы, раки - чаще кожи, бронхогенный рак и др.).

9 Выделяют следующие клинические варианты ХЛЛ: Доброкачественная форма -незначительное увеличение числа лимфоцитов в крови, очаговый (не диффузный) рост лимфоидной ткани в КМ, невысокое содержание пролимфоцитов. Прогрессирующая форма- количество лимфоцитов в крови резко увеличено, в КМ имеется диффузная лимфоидная пролиферация.

10 В зависимости от особенностей клинической картины болезни выделяют следующие варианты ХЛЛ [Воробьев А.И.,]: опухолевый (периферические лимфатические узлы резко увеличены, плотные, малоподвижные, резко выступают над поверхностью кожных покровов); костномозговой все изменения (лимфоидная гиперплазия) локализованы в костном мозге, лимфаденопатия и спленомегалия практически не выражены; «волосатоклеточный» ХЛЛ при микроскопическом исследовании определяются лимфоциты с отростками протоплазмы в виде нитей(«волос»). селезеночный в клинической картине доминирует значительное увеличение селезенки, не свойственное ХЛЛ;

11 RAI-классификация хронических лимфолейкозов 0 стадия – изолированный лимфоцитоз (более 15,0 Г/л в периферической крови, более 40% в костном мозге). I стадия – лимфоцитоз и увеличение лимфатических узлов. II стадия – лимфоцитоз и спленомегалия и/или гепатомегалия независимо от увеличения лимфатических узлов. III стадия – лимфоцитоз, гемоглобин менее 110 г/л независимо от увеличения лимфатических узлов и органов. IV стадия – лимфоцитоз, количество тромбоцитов менее 100,0 Г/л независимо от наличия анемии, увеличения лимфатических узлов и органов.

12 Классификация по J.L Binnet

13 В клинической картине выделяют два больших синдрома. Лимфопролиферативный, обусловленный лимфаденопатией, сплено-мегалией и лимфоидной пролиферацией костного мозга: а) общие симптомы, обусловленные интоксикацией, разрастание милейкозных клеток в костном мозге, селезенке (кожный зуд, лихорадка,потливость, боли в костях, селезенке и печени); б) увеличение селезенки и печени; в) лейкемические инфильтраты в коже (лейкемиды); г) симптомы, связанные с увеличением регионарных лимфатических узлов (медиастинальных, мезентериальных); д) характерные изменения в костном мозге и периферической крови. Синдром осложнений: а) гнойно-воспалительных; б) аутоиммунных (аутоиммунная гемолитическая анемия).

14

15 Диагностика ХЛЛ 1. Осмотр и жалобы больного Кожные покровы бледной окраски, увеличенные лимфатические узлы (чаще шейные, подмышечные), Гепатоспленомегалия тяжесть в левом подреберье Повышение температуры тела, потливость, снижение массы тела, носовые кровотечения, подкожные геморрагии

16 2. Исследование периферической крови Лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз. Количество лимфоцитов может превышать 5*109/л, достигая /л. Лимфоциты малые, округлой формы, цитоплазма узкая, слабо базофильная, ядро округлое, хроматин крупноглыбчатый. Характерные признаки тени Боткина Гумпрехта (полуразрушенные ядра лейкозных лимфоцитов), нормоцитарная нормохромная анемия, ретикулоцитоз, тромбоцитопения.

17

18 3. В пунктате костного мозга выявляется увеличенное содержание лимфоцитов (более 30 %). Этот признак является патогномоничным для ХЛЛ. 4. В пунктате селезенки и лимфатического узла % клеток составляют лимфоциты, имеются единичные пролимфоциты и лимфобласты

19

20 5. Иммунофенотипирование клеток КМ и периферической крови выявляет специфические иммунологические маркеры, характерные для опухолевых клеток. Помимо общих Аг В-лимфоцитов (CD79a, CD 19, CD20 и CD22) опухолевые клетки при ХЛЛ экспрессируют Аг CD5 и CD23. Характерна слабая экспрессия поверхностного IgM, sIgD+/-. Аг CD 10 при ХЛЛ не экспрессируются.

21 6. Определение уровня иммуноглобулинов При ХЛЛ характерна слабая экспрессия поверхностных иммуноглобулинов ( чаще slgM, реже IgM+IgD с одинаковыми легкими цепями). Наблюдается гипергаммаглобулинемия со снижением концентрации нормальных иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA), что отражает нарушение гуморального иммунитета и повышает чувствительность больных ХЛЛ к инфекциям Можно обнаружить белок Бенс-Джонса в моче, значительно реже встречается моноклональный иммуноглобулин в сыворотке крови

22 7. Цитогенетический анализ Цитогенетический анализ позволяет получить данные о характеристике опухолевых клеток, которое имеет прогностическое значение У % больных хроническим лимфолейкозом обнаруживает клональные хромосомные аберрации. Наиболее часто- трисомия 12, структурные дефекты в 13,14 хромосомах. Прямая проба Кумбса и ELISA: при аутоиммунном гемолизе положительная проба Кумбса, выявление антиэритроцитарных IgG на эритроцитах. При сопутствующей аутоиммунной тромбоцитопении наличие антитромбоцитарных AT.

23 8. Рентгенологические исследования грудной клетки и костей позволяют выявить поражение лимфатических узлов средостения, костей и суставов.

24 Компьютерная томография (КТ) дает возможность обнаружить поражение лимфатических узлов в грудной полости и животе. Магнитно-резонансная томография (МРТ) особенно показана при исследовании головного и спинного мозга. Ультразвуковое исследование (УЗИ) позволяет отличить опухолевые и кистозные образования, выявить поражение почек, печени и селезенки, лимфатических узлов

25 Лечение Лечение На ранней стадии болезни при стабильном лейкоцитозе (не превышающем /л) лечение не проводят. Показано наблюдение, периодический (раз в 36 мес) контроль анализа крови. Критерий «спокойного» течения болезни (практика «wait and watch» терапия «ждать и наблюдать») длительный период удвоения лейкоцитов, отсутствие лимфаденопатии.

26 Показания к началу лечения: o появление В-симптомов (лихорадка, похудание, потливость, в отличие от отсутствия этих признаков, что обозначается А- симптомами), o нарастание лейкоцитоза до /л и выше, o увеличение лимфоузлов, o появление гепатоспленомегалии, o аутоиммунных феноменов, o учащение и тяжесть инфекционных осложнений, o трансформация в злокачественную лимфоидную опухоль.

27 Специфическая химиотерапия. 1 Глюкортикостероиды. Монотерапия ГКС при ХЛЛ показана только в случаях аутоиммунных осложнений, поскольку они усугубляют имеющийся иммунодефицит и могут стать причиной фатальных септических осложнений. Применяют преднизолон в дозе мг/сут.

28 2 Алкилирующие химиотерапевтические средства (хлорамбуцил, циклофосфамид) с или без преднизолона. Терапия алкилируюшими препаратами не вызывает полных ремиссий и рекомендована в качестве первой линии терапии только для пациентов с наличием противопоказаний к флюдарабину. Кладрибин (2CdA) с преднизолоном большая частота полных ремиссий и время безрецедивной выживаемости по сравнению с хлорбутином + преднизолон.

29 Схема: флюдарабин 25 мг/м 2 (дни 1-3) в/в и циклофосфан 250 мг/м 2 (дни 13) 35% полных клинико- гематологических ремиссий и 88% общих ответов

30 Схема: флюдарабин 25 мг/м 2 в/в (дни 1-3), циклофосфан 250 мг/м 2 (дни мабтера 375 мг/м 2 (день 1)) 77% полных клинико-гематологических ремиссий и 90% общих ответов.

31 Монотерапия мабтерой (ритуксимаб) 375 мг/м 2 еженедельно в течение 8 нед рекомендована в качестве первой линии у пациентов с ранними стадиями В-ХЛЛ.

32 Для резистентных к терапии флюдарабином пациентов Campath 30 мг, два раза в нед х 12 нед в/в. Частота полных ремиссий 19%, частичных ремиссий 68%. При устойчивости к алкилируюшим средствам также назначают комбинацию препаратов по программе СОР, включающую циклофосфамид (750 мг/м 2 в/в в 1 день), винкристин (1,4 мг/м 2 в/в в 1 день), преднизолон в дозе 40 мг/м 2 внутрь в течение 5 дней.

33 Другие полихимиотерапевтические схемы CVP (винбластин 10 мг/м 2 вместо винкристина), CHOP (COP + доксорубицин 50 мг/м 2).

34 Л

35

36