Теория фолликулогенеза. Гормональная подготовка к стимуляции: КОК, эстрогеновый и андрогеновый прайминг. Боярский К.Ю. 9 сентября 2015 г. Преконгрессный. - презентация

1 Теория фолликулогенеза. Гормональная подготовка к стимуляции: КОК, эстрогеновый и андрогеновый прайминг. Боярский К.Ю. 9 сентября 2015 г. Преконгрессный курс г. Сочи

2

3 Август Вейсман

4 Основные этапы образования фолликулов в фетальных яичниках 1. Обособление линии предшественников первичных половых клеток (ППК) происходит в районе задней кишки желточного мешка на третьей недели развития эмбриона (5 неделя беременности) неделя беременности - начало миграции ППК вдоль задней кишки и заселение уро-генитальных гребешков (на 6 неделе: ППК - оогоний) неделя беременности - первые признаки развития по типу яичника (отсутствие экспрессии SRY гена) и мощное размножение оогоний, начало формирования синцития – количество оогоний от на 8 неделе до на 11 неделе беременности.

5 Миграция первичных половых клеток из места их зарождения до уро-генитальных гребешков

6 Основные этапы образования фолликулов в фетальных яичниках неделя беременности - первые признаки вхождения оогоний в мейоз - стадия лептотены (фактически исчезают на 26 неделе беременности ) неделя -первые признаки формирования примордиальных фолликулов путем деградации герминативного синцития и участия в образовании клеток прегранулезы из целомического эпителия и клеток предшественников теки из мезодермальных клеток неделя - появляются клетки на стадии зиготены (фактически исчезают на 26 неделе беременности), неделе на стадии пахитены (фактически исчезают на 28 неделе беременности), 18 неделе диплотена - остаются, но подвергаются мощным процессам деградации (апоптоз).

7 Формирование фетальных примордиальных фолликулов из клеток герминативного синцития

8 Основные этапы образования фолликулов в фетальных яичниках неделя беременности - наивысшее число половых клеток , находящихся на разных стадиях развития неделя беременности -остановка процесса мейоза в яичнике - все ооциты на стадии диплотены - однако процесс уменьшения числа примордиальных фолликулов продолжается и к родам в яичнике девочки их около двух миллионов, к менархе Из них в норме овулирует Согласно современным представлениям число примордиальных фолликулов остается постоянным и только тратиться.

9

10 BAKER TG. A QUANTITATIVE AND CYTOLOGICAL STUDY OF GERM CELLS IN HUMAN OVARIES. Proc R Soc Lond B Biol Sci Oct 22;158:

11

12

13 A – влияние растущих фолликулов (АМГ и др.) B – ингибирующий эффект соседних примордиальных фолликулов С – влияние внешнего фактора

14

15

16 Внимание! Примордиальные фолликулы расположены в корковом слое, непосредственно под поверхностным эпителием яичника. Руки прочь от коркового слоя яичников!!!

17

18

19

20

21

22 Dunson D. с соавт., Изменение с возрастом вероятности и продолжительности фертильного периода в течении менструального цикла, Human Reproduction, т. 17, стр , 2002

23 Nagaoka S., Hassold T., Hunt P. Анеуплоидия у человека: механизмы и новый взгляд на проблему старения. Nat Rev. Genet., т. 13, стр , 2012

24

25

26

27

28

29

30

31 Стратегия суперовуляции в программах ЭКО, по Oehninger S., Hodgen G., 1990

32 3 физиологических процесса составляющих овуляцию Переход от продукции эстрадиола к продукции прогестерона и эстрадиола Переход от продукции эстрадиола к продукции прогестерона и эстрадиола Возобновление мейоза Возобновление мейоза Выход комплекса ооцит-кумулюс за пределы фолликула Выход комплекса ооцит-кумулюс за пределы фолликула

33 Основная загадка овуляции заключается в отсутствии рецепторов к ЛГ на клетках кумулюса и ооцитах

34 Экспрессия генов в гранулеме фолликула во время овуляции

35

36

37

38

39

40

41 Гормональная подготовка к стимуляции: КОК, эстрогеновый и андрогеновый прайминг.

42 Программирование циклов ЭКО/ИКСИ – это возможность планирования работы врача и эмбриолога При использовании длинного протокола планирование легко осуществимо, так как после достижения десенситизации можно сдвигать день начала стимуляции. При использовании длинного протокола планирование легко осуществимо, так как после достижения десенситизации можно сдвигать день начала стимуляции. И хотя образование кист яичников не уменьшает вероятность наступления беременности (Feldberg D et al. Ovarian cyst formation: a complication of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy.Fertil Steril Jan;51(1):42-5), назначение пероральных контрацептивов перед длинным протоколом может помочь как избежать кист, так и уменьшить время проведения длинного протокола (Bozdag G. et al. Pretreatment with oral contraceptive pills does not influence the pregnancy rate in the long leuprolide acetate protocol. Gynecol Obstet Invest. 2012;73(1):53-7). И хотя образование кист яичников не уменьшает вероятность наступления беременности (Feldberg D et al. Ovarian cyst formation: a complication of gonadotropin-releasing hormone agonist therapy.Fertil Steril Jan;51(1):42-5), назначение пероральных контрацептивов перед длинным протоколом может помочь как избежать кист, так и уменьшить время проведения длинного протокола (Bozdag G. et al. Pretreatment with oral contraceptive pills does not influence the pregnancy rate in the long leuprolide acetate protocol. Gynecol Obstet Invest. 2012;73(1):53-7). Также при применении длинного протокола есть возможность как отложить на несколько дней назначение ХГЧ, так и сделать эту инъекцию раньше без особого влияния на частоту наступления беременности (Miller KF et al. Follicle size and implantation of embryos from in vitro fertilization. Obstet Gynecol Oct;88(4 Pt 1):583-6) Также при применении длинного протокола есть возможность как отложить на несколько дней назначение ХГЧ, так и сделать эту инъекцию раньше без особого влияния на частоту наступления беременности (Miller KF et al. Follicle size and implantation of embryos from in vitro fertilization. Obstet Gynecol Oct;88(4 Pt 1):583-6)

43 Программирование при применении антагонистов более сложная задача. При применении антагонистов стимуляция обычно начинается на 2-3 дни цикла. При применении антагонистов стимуляция обычно начинается на 2-3 дни цикла. Часто этот день трудно предсказуем и наличие доминирующего фолликула более 9-10 мм может не позволить начать стимуляцию. Часто этот день трудно предсказуем и наличие доминирующего фолликула более 9-10 мм может не позволить начать стимуляцию.

44 Возможности планирования циклов с антагонистами Стимуляция может быть начата на 2,3,4 дни цикла (Huirne J. et al. Are GnRH antagonists comparable to agonists for use in IVF? Hum Reprod Nov;22(11): ) Стимуляция может быть начата на 2,3,4 дни цикла (Huirne J. et al. Are GnRH antagonists comparable to agonists for use in IVF? Hum Reprod Nov;22(11): ) Назначение овуляторной дозы ХГЧ может быть сдвинуто на один день без ухудшения прогноза (Tremellen KP, Lane M Avoidance of weekend oocyte retrievals during GnRH antagonist treatment by simple advancement or delay of hCG administration does not adversely affect IVF live birth outcomes.Hum Reprod May;25(5): ). Назначение овуляторной дозы ХГЧ может быть сдвинуто на один день без ухудшения прогноза (Tremellen KP, Lane M Avoidance of weekend oocyte retrievals during GnRH antagonist treatment by simple advancement or delay of hCG administration does not adversely affect IVF live birth outcomes.Hum Reprod May;25(5): ). Однако откладывание на два дня значительно ухудшает частоту наступления беременности (Kolibianakis E. et al. Prolongation of the follicular phase in in vitro fertilization results in a lower ongoing pregnancy rate in cycles stimulated with recombinant follicle-stimulating hormone and gonadotropin-releasing hormone antagonists. Fertil Steril Jul;82(1):102-7). Однако откладывание на два дня значительно ухудшает частоту наступления беременности (Kolibianakis E. et al. Prolongation of the follicular phase in in vitro fertilization results in a lower ongoing pregnancy rate in cycles stimulated with recombinant follicle-stimulating hormone and gonadotropin-releasing hormone antagonists. Fertil Steril Jul;82(1):102-7).

45 Применение пероральных контрацептивов перед протоколами с антагонистами. Griesinger et al. Oral contraceptive pretreatment significantly reduces ongoing pregnancy likelihood in gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles: an updated meta-analysis. Fertil Steril Nov;94(6):

46

47

48

49 РКИ: сравнение протокола с антагонистами с предварительным назначением эстрадиола и длинного протокола Антагонисты +Е2 Длинный протокол P Частота беременности Частота беременности 29%28% НД НД A Guivarch-Levêque et al Gynecol Obstet Fertil 2010; 38:18-22 Препараты эстрадиола валериората 4 мг назначались с 25 дня цикла до дня планируемой стимуляции, что позволяло назначать препараты ФСГ в планируемый день.

50

51

52 Увеличение уровня АМГ у пациенток с уменьшенным овариальным резервом после 75 мг ДГЕАС в течение дней. Gleicher N. и др. «Улучшение показателей уменьшенного овариального резерва после назначения ДГЕАС», RBM online, т. 20, стр , 2010

53

54 Трансдермальный тестостерон в дозе 2,5-12,мг в день в течении 5-21 дня перед овариальной стимуляцией у пациенток с плохим ответом.

55

56