ЭКО при гипофизарном гипогонадизме. Двойная стимуляция. Стимуляция яичников у онкологических пациенток. Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н. Клиника репродукции. - презентация

1 ЭКО при гипофизарном гипогонадизме. Двойная стимуляция. Стимуляция яичников у онкологических пациенток. Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н. Клиника репродукции «ГЕНЕЗИС» Кафедра акушерства и гинекологии ГОУСПБГПМУ

2

3 ВОЗ I группа (низкие ФСГ и ЛГ) Синдром Калльмана – гипогонадизм, аносмия (невозможность различать запахи), низкая секреция ЛГ-РГ, низкий ЛГ и ФСГ, встречается в 4 раза чаще у мужчин, чем у женщин Синдром Калльмана – гипогонадизм, аносмия (невозможность различать запахи), низкая секреция ЛГ-РГ, низкий ЛГ и ФСГ, встречается в 4 раза чаще у мужчин, чем у женщин Нормосмическая гипогонадотропная недостаточность чаще встречается у женщин, описаны случаи реверсии Нормосмическая гипогонадотропная недостаточность чаще встречается у женщин, описаны случаи реверсии

4

5 Роль кисспептина, нейрокинина В и динорфина в регуляции репродуктивной функции человека. Lehman M., Coolen L., Goodman L. Миниобзор: клетки секретирующие кисспептин, нейрококинин В и динорфин – центральная точка контроля секреции ЛГ-РГ. Endocrinology, т. 151, стр , 2010

6

7

8 Нормосмический изолированный дефицит ЛГ-РГ (аутосомно-доминантный тип наследования) Тип наследования% от всех случаев МутацияФенотип Аутосомно- доминантный < 5%FGFR1Волчья пасть, заячья губа, агенезия зубов, брахидактилия Аутосомно- доминантный < 5%PROK2Может быть ассоциирован с синдромом Каллмана Аутосомно- доминантный < 5%PROKR2Ожирение, воронкообразная деформация грудной клетки, облысение, неврологические нарушения высокое небо Аутосомно- доминантный 5%-10%CHD7 Аутосомно- доминантный < 5%FGF8Высокое небо, заячья губа, облысение Связанно с Х хромосомой ?DAX1 мутация/делеция Врожденная гипоплазия надпочечников

9 Нормосмический изолированный дефицит ЛГ-РГ (аутосомно-рецессивный тип наследования) Тип наследования% от всех случаев МутацияФенотип Аутосомно- рецессивный 5%-40%GNRHR 4q13.2 Изолированное нарушение секреции ЛГ-РГ Аутосомно- рецессивный < 5%GNRH1 8p21.2 Аутосомно- рецессивный 2%-5%KISS1R 19p13.3 Аутосомно- рецессивный < 5%KISS 1q32.1 Аутосомно- рецессивный < 5%TAC3 12q13-q21 Аутосомно- рецессивный < 5%TACR3 4q24

10

11

12 Гипогонадотропная аменорея, изолированная форма гипогонадотропного гипогонадизма. Рост пациенток обычно в пределах нормы, адренархе – рост волос в пубертатном возрасте не нарушен за счет продукции андрогенов надпочечниками. Рост пациенток обычно в пределах нормы, адренархе – рост волос в пубертатном возрасте не нарушен за счет продукции андрогенов надпочечниками. Первичная аменорея с низкими уровнями ФСГ и ЛГ (менее 1 Ед/Л), отсутствие признаков развития молочных желез, пролактин и ТТГ в пределах нормы, АМГ в пределах нормы или несколько ниже, обычно выше 1 нг/мл. Объем яичников и ЧАФ может быть уменьшено. Первичная аменорея с низкими уровнями ФСГ и ЛГ (менее 1 Ед/Л), отсутствие признаков развития молочных желез, пролактин и ТТГ в пределах нормы, АМГ в пределах нормы или несколько ниже, обычно выше 1 нг/мл. Объем яичников и ЧАФ может быть уменьшено. Кариотип всегда нормальный, хромосомные аномалии обычно сопровождаются гипергонадотропным состоянием. Кариотип всегда нормальный, хромосомные аномалии обычно сопровождаются гипергонадотропным состоянием. Девочки с подросткового возраста получают ГЗТ, в виде пероральных контрацептивов или комбинации препаратов эстрогенов и гестагенов. Девочки с подросткового возраста получают ГЗТ, в виде пероральных контрацептивов или комбинации препаратов эстрогенов и гестагенов. Индукция овуляции начинается после отмены ГЗТ. Индукция овуляции начинается после отмены ГЗТ. Доза препаратов определяется уровнем АМГ и возрастом пациентки, продолжительность увеличена на 3-4 дня, по сравнению с нормогонадотропными пациентками. Доза препаратов определяется уровнем АМГ и возрастом пациентки, продолжительность увеличена на 3-4 дня, по сравнению с нормогонадотропными пациентками.

13 Клинические данные -1 Случай Возраст, годы Рост, вес, ИМТ Размер яичников, мм Е2, пм./л ЛГ, Е/л ФСГ, Е/Л АМГ, нг/мл Ст. доза см 54 кг 19 Пр.- 16 х 13 Лев.-17 х 13 90, см 58 кг 23 Пр.-16 х 9 Лев.- 16 х ,260,751,98 0,

14 Клинические данные -2 Пациентка Дней стим.Получ. ооцитов Пер. эмбрионов Замор. эмбрионов Исход дев Зам. 9 нед 46XX Прогр. Бер. 34 нед., мальчик

15 GNRHR gonadotropin-releasing hormone receptor [ Homo sapiens (human) ] (3 exons) GNRHR EXON 1, gaaaaagctc tcaagaatga agctgctctt aaaacatctg accttagcca acctgttgga 7021 gactctgatt gtcatgccac tggatgggat gtggaacatt acagtccaat ggtatgctgg 7081 agagttactc tgcaaagttc tcagttatct aaagcttttc tccatgtatg ccccagcctt 7141 catgatggtg gtgatcagcc tggacc G/A ctc cctggctatc acgaggcccc tagctttgaa 7201 aagcaacagc aaagtcggac agtccatggt tggcctggcc tggatcctca gtagtgtctt 7261 tgcaggacca caggtaagcc attatacaca aacttatttg gatatggtga tcatagattt 7321 cctatctaaa tttgatataa ggtcttatca aaggaagtac tgtattacct ttaagagctt 7381 gggttctgga agtcagagag tgaagtttaa ttctggctct gttctgttac cttgggcaaa 7441 cttcttaacc tctctggttt cagttccttt accgataaaa tgtaacatgg gggttaatgc 7501 ttacttaata ctgcttttgt gatgaataaa taaataaagt agctcacata atctctatta АОМ g G/A; p. 139 r/h heterozygote ИТП g G>A; p. r139h homozygote Pathogenic: Exon АОМ G/A 7167 ИТП G>A 7167

16 Вариант p. Arg139His (r139h) локализуется в консервативной последовательности соединяющей третью трансмембранную и вторую внутриклеточную петли рецептора гонадорелина; приводит к полной утрате функции рецептора (GNRHR gonadotropin-releasing hormone receptor [ Homo sapiens (human) Gene ID: 2798 ).

17 Variant p. Arg139His is localized in a conserved motif between the third transmembrane part and the second intracellular loop It leads to a full loss of receptor ligand binding activity Functional analysis p. Arg139His in GnRHR R139H

18

19 Физиологические основы двойной стимуляции

20

21

22

23

24

25

26

27 ПЭТ-КТ у пациентки с неходжкинской лимфомой области шеи

28 Так выглядит яичник через 2 дня после пункции. При сочетании заморозки ткани яичника и овариальной стимуляции проводят лапароскопию и заморозку ткани и только затем стимуляцию.

29 Токсичность препаратов химиотерапии для яичников и яичек Высокий риск Средний риск Низкий риск Циклофосфамид ЦисплатинаВинкристин Ифосфамид КарбоплатинМетотрексат Хлорметин ДоксорубицинДактиномицин Бусульфан Блеомицин Мельфалан Меркаптопурин Хлорамбуцил Винбластин Sonmezer M, Oktay K. Fertility preservation in female patients. Hum Reprod Update May- Jun;10(3):

30 Влияние различных схем химиотерапии на уровень АМГ у пациенток с лимфомами. ABVD – адриамицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин Non ABVD – схемы включающие циклофосфамид Decanter C. и др. «Исследование АМГ у молодых женщин поучивавших химиотерапию для лечения лимфом: предварительные результаты», RBM online, т. 20, стр , 2010 Измерение каждые три месяца

31 Anderson R., Cameron D. «Измерение АМГ может предсказывать долговременную функцию яичников и костную массу у пациенток после химиотерапии с ранним раком молочной железы», JCEM, т. 96(5), стр , 2011 АМГ лучше чем возраст предсказывает вероятность аменореи после применения химиотерапии (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил) у пациенток с раком молочной железы.

32 Яичник до химиотерапии Яичник после химиотерапии

33 Пациентка К., 36 лет В 2009 году проведена электроэксцизия шейки матки по поводу дисплазии шейки матки тяжелой степени (CIN 3). Через полгода появились мажущие выделения, по поводу которых неоднократно обращалась в различные онко-гинекологические отделения Санкт-Петербурга. Были проведены многочисленные УЗ-исследования и осмотры. В 2009 году проведена электроэксцизия шейки матки по поводу дисплазии шейки матки тяжелой степени (CIN 3). Через полгода появились мажущие выделения, по поводу которых неоднократно обращалась в различные онко-гинекологические отделения Санкт-Петербурга. Были проведены многочисленные УЗ-исследования и осмотры. В 2010 году пациентка обратилась в клинику Ассута, Тель-Авив, Израиль, где онкогинеколог обнаружил образование около двух сантиметров между маткой и прямой кишкой. При обследовании методом позитронной эмиссионной томографией (ПЭТ-РЕТ) и биопсией был подтвержден диагноз рак шейки матки II B ст. и были назначены 6 курсов химиотерапии карбоплатина + таксол. В 2010 году пациентка обратилась в клинику Ассута, Тель-Авив, Израиль, где онкогинеколог обнаружил образование около двух сантиметров между маткой и прямой кишкой. При обследовании методом позитронной эмиссионной томографией (ПЭТ-РЕТ) и биопсией был подтвержден диагноз рак шейки матки II B ст. и были назначены 6 курсов химиотерапии карбоплатина + таксол. После этого в июне 2011 в клинике Ассута была проведена операция трахлэктомии с обследованием лимфоузлов органов малого таза. Поражения лимфоузлов не обнаружили и диагноз остался без изменений. После этого в июне 2011 в клинике Ассута была проведена операция трахлэктомии с обследованием лимфоузлов органов малого таза. Поражения лимфоузлов не обнаружили и диагноз остался без изменений. Несмотря на диагностированное сохранение функции яичников менструальная функция не возобновилась и наблюдался выраженный склероз цервикального канала. Несмотря на диагностированное сохранение функции яичников менструальная функция не возобновилась и наблюдался выраженный склероз цервикального канала. Матка пациентки

34

35 Пациентка К, 36 лет В июле 2012 года в клинике Ассута была проведена попытка овариальной стимуляции по длинному протоколу, с применением препаратов триптореллина в дозе 0,1 мг ежедневно подкожно и препаратов рекомбинантного ФСГ (Гонал-Ф) и человеческого менопаузального гонадотропина (Менопур) в ежедневной дозе 450 м Ед в течении 12 дней. После этого была произведена пункция фолликулов и получено 6 ооцитов. В июле 2012 года в клинике Ассута была проведена попытка овариальной стимуляции по длинному протоколу, с применением препаратов триптореллина в дозе 0,1 мг ежедневно подкожно и препаратов рекомбинантного ФСГ (Гонал-Ф) и человеческого менопаузального гонадотропина (Менопур) в ежедневной дозе 450 м Ед в течении 12 дней. После этого была произведена пункция фолликулов и получено 6 ооцитов. Несмотря на высокий уровень эстрадиола, роста эндометрия не наблюдалось, пройти цервикальный канал не удалось и полученные после оплодотворения методом ИКСИ 4 эмбриона были заморожены. Несмотря на высокий уровень эстрадиола, роста эндометрия не наблюдалось, пройти цервикальный канал не удалось и полученные после оплодотворения методом ИКСИ 4 эмбриона были заморожены. Пациенты столкнулись с проблемой невозможности проведения процедуры суррогатного материнства на территории Израйля и проблемы транспортировки биоматериалов в Россию. Пациенты столкнулись с проблемой невозможности проведения процедуры суррогатного материнства на территории Израйля и проблемы транспортировки биоматериалов в Россию.

36 Пациентка К., 36 лет В августе 2012 года пациентка обратилась в клинику «Генезис» для проведения программы суррогатного материнства. Уровень АМГ составил 1,9 нг/мл. В августе 2012 года пациентка обратилась в клинику «Генезис» для проведения программы суррогатного материнства. Уровень АМГ составил 1,9 нг/мл. Пациентке в Израиле в начале августа была сделана инъекция Дифферелина – Депо 3,75 мг – 60% от ампулы. Через 28 дней после инъекции была произведена контролируемая овариальная стимуляция препаратами рФСГ и ЧМГ в ежедневной дозе 500 м Ед ФСГ. Было получено 8 ооцитов и после оплодотворения методом ИКСИ – 6 эмбрионов. Пациентке в Израиле в начале августа была сделана инъекция Дифферелина – Депо 3,75 мг – 60% от ампулы. Через 28 дней после инъекции была произведена контролируемая овариальная стимуляция препаратами рФСГ и ЧМГ в ежедневной дозе 500 м Ед ФСГ. Было получено 8 ооцитов и после оплодотворения методом ИКСИ – 6 эмбрионов. Параллельно проводилась подготовка эндометрия суррогатной матери препаратами эстрадиола. Были перенесены 2 эмбриона А8 и А6 на третий день после оплодотворения. Параллельно проводилась подготовка эндометрия суррогатной матери препаратами эстрадиола. Были перенесены 2 эмбриона А8 и А6 на третий день после оплодотворения. Через 28 дней после переноса были в полости матки были определены 2 плодных пузыря с отчетливым сердцебиением в каждом. Через 28 дней после переноса были в полости матки были определены 2 плодных пузыря с отчетливым сердцебиением в каждом. На сроке 8 недель был диагностирован «синдром исчезающей двойни» и родился один здоровый мальчик, доношенным сроком 3500 гр., 52 см. На сроке 8 недель был диагностирован «синдром исчезающей двойни» и родился один здоровый мальчик, доношенным сроком 3500 гр., 52 см. В сентябре 2013 года были пересажены 2 размороженные бластоцисты IVАА и IIIBBдругой суррогатной матери, наступила одноплодная беременность, родилась девочка 3100 гр., 51 см. В сентябре 2013 года были пересажены 2 размороженные бластоцисты IVАА и IIIBBдругой суррогатной матери, наступила одноплодная беременность, родилась девочка 3100 гр., 51 см.