Особенности доклинических исследований дженериковых препаратов в соответствии с ГОСТ Р53434- 2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики» Докладчик: - презентация

1 Особенности доклинических исследований дженериковых препаратов в соответствии с ГОСТ Р «Принципы надлежащей лабораторной практики» Докладчик: Авдеева О.И.

2 Количество исследований сравнительной токсичности дженериков в объеме токсикологических исследований За 2007 – 2011 гг. в ЗАО «Санкт-Петербургский институт фармации» было проведено 52 исследования препаратов-дженериков, что составило 47% от общего количества токсикологических исследований Токсикологические исследования дженериков Другие токсикологические исследования

3 За гг. были исследованы препараты- дженерики фирм-производителей: Отечественные производители Зарубежные производители 14 фирм-производителей препаратов дженериков стали нашими партнерами в плане изучения сравнительной токсичности воспроизводимых препаратов

4 Воспроизведенные лекарственные препараты (дженерики) являются эквивалентами оригинальных лекарственных средств в том, что касается лекарственной формы, эффективности, способа применения, качества, характера действия и назначения. Эти препараты не должны отличаться от прототипов по эффективности и безопасности. Целью доклинических исследований дженериков является оценка ЭКВИТОКСИЧНОСТИ тестируемого препарата его прототипу.

5 Варианты заключений по результатам изучения сравнительной токсичности дженерика: 1) Дженерик эквитоксичен оригинальному препарату (идеальный вариант) 2) Дженерик более токсичен (нежелательный вариант) 3) Дженерик менее токсичен (нежелательный вариант)

6 Показатели неэквитоксичности: ЛД50 Скорость развития интоксикации, выраженность токсических эффектов Видовая специфичность токсического действия Половая специфичность токсического действия Возрастная специфичность токсического действия

7 Пример 1. Изучение сравнительной острой токсичности противоопухолевого препарата А в сравнении с препаратом В Летальные эффекты (пало/всего) препаратов при в/в введении крысам Доза, мг/кг А, самцы 0/5 3/55/5 А, самки 0/5 3/55/5 В, самцы -0/53/55/5 В, самки -0/53/55/5 ЛД 50 (по действ. в-ву) для крыс при в/в введении препаратов ПолАВ Самцы29,68 ± 4,97 мг/кг17,36 ± 6,21 мг/кг Самки29,68 ± 4,97 мг/кг17,36 ± 6,21 мг/кг

8 Пример 2. Изучение сравнительной острой токсичности ненаркотического анальгетика А в сравнении с препаратом В Летальные эффекты (пало/всего) препаратов при накожном нанесении крысам Доза, г/кг01,22,43,64,86,0 А, самцы 0/5 1/5 А, самки 0/5 1/52/5 В, самцы -0/5 1/52/5 В, самки -0/5 1/52/53/5 ЛД 50 для крыс при накожном введении препаратов ПолАВ Самцы12,05 ± 1,86 г/кг7,18 ± 1,11 г/кг Самки7,18 ± 1,11 г/кг5,45 ± 1,02 г/кг

9 Пример 3. Изучение сравнительной хронической токсичности нейролептика А в сравнении с препаратом В. Смертность животных при введении препаратов в максимальной тестируемой дозе.

10 Пример 4. Изучение сравнительной хронической токсичности гипохолестеринемического средства (статина) А с препаратом сравнения В После 30-дневного введения препараты одинаково нетоксичны. После 90-дневного введения: Тестируемый препарат 20-% летальность Повышение активности трансаминаз НЕ зафиксировано Эритропения Отрицательная динамика массы тела с 61-го дня эксперимента Препарат сравнения 20-% летальность Повышение активности трансаминаз более, чем в 2 раза Анемия Отрицательная динамика массы тела с 46-го дня эксперимента

11 Пример 5. Изучение сравнительной субхронической токсичности препаратов аскорбиновой кислоты в разных лек.формах. Влияние препаратов на некоторые биохимические показатели крови Влияние препаратов на выделительную функцию почек Осадок мочи после введения препаратов в дозе 20ТД: 1-тестир.пр-т, 2 – пр-т сравнения 12 Исследуемые показатели КонтрольТестируемый препаратПрепарат сравнения 10ТД20ТД10ТД20ТД Мочевина, ммоль/л 8,08 ± 0,286,09 ± 0,31*5,06 ± 0,22*5,72 ± 0,40*4,22 ± 0,13* Общий белок, г/л 79,9 ± 2,477,8 ± 2,468,3 ± 2,9*70,0 ± 1,8*60,4 ± 2,9* Альбумин, г/л 32,0 ± 1,431,4 ± 1,226,5 ± 1,0*25,8 ± 0,9*22,5 ± 0,7* * - статистически значимая разница по сравнению с контрольной группой при p

12 Пример 5. Продолжение. Почки крысы контрольной группы Почки крысы, получавшей тестируемый препарат в дозе 10ТД Почки крысы, получавшей препарат сравнения в дозе 10ТД Почки крысы, получавшей тестируемый препарат в дозе 20ТД

13 Пример 6. Изучение острой токсичности противовирусного препарата-дженерика В. Летальные эффекты (пало/всего) препарата при в/ж введении крысам Доза, г/кг00, В, самцы0/5 В, самки0/5 Согласно литературным данным ЛД50 для крыс при внутрижелудочном введении оригинального препарата А > 4000 мг/кг. Летальные эффекты (пало/всего) препарата при в/ж введении мышам Доза, г/кг00,511,522,533,546 В, самцы0/5 1/5 2/53/54/55/5 В, самки0/5 1/52/53/55/5 ЛД 50 самцы = 2250,0±303,4 мг/кг ЛД 50 самки = 2249,5±237,2 мг/кг

14 Пример 7. Изучение хронической токсичности противовирусного препарата С. Токсические эффекты, зарегистрированные у самцов при введении в максимальной дозе: 40%-ная летальность; Токсический гепатит умеренной активности; Умеренный периваскулярный и перицеллюлярный отек мозга и/или негативная неврологическая симптоматика; Кахексия Токсические эффекты, зарегистрированные у самок при введении в максимальной дозе: !!! Токсические эффекты и летальность животных не зарегистрирована.

15 Пример 8. Изучение субхронической токсичности ноотропного препарата А в сравнении с препаратом В. Летальность животных, получавших максимальную тестируемую дозу 2ВТД (%) при изучении сравнительной субхронической токсичности

16 Пример 9. Изучение сравнительной субхронической токсичности противопростудного препарата А. Летальность половозрелых и неполовозрелых животных при 30-ти-дневном введении тестируемого препарата (для детей) и препаратов сравнения.

17 Решение проблемы неэквитоксичности. Поиск среди субстанций, предлагаемых разными производителями, эквитоксичной оригинальному препарату. Поиск осуществляется в форме пилотного исследования с использованием минимального количества животных по одному или нескольким наиболее значимым параметрам токсичности (н-р: ЛД50, клинические, биохимические, физиологические, патоморфологические показатели в подостром эксперименте).

18 Лаборатория для проведения токсикологических исследований

19 Боксы для содержания экспериментальных животных

20 Метаболические клетки

21 Лаборатория для проведения физиологических исследований

22 Регистрация физиологических показателей

23 Система измерения артериального давления у крыс. Производитель ADInstruments Pty Ltd, Австралия. Используется для неинвазивной регистрации систолического и диастолического давления у крыс. Позволяет определить гипо- и гипертензивные эффекты препаратов

24 Компьютерный электрокардиограф для ветеринарии «Поли- спектр-8В». Производитель: ООО «Нейрософт», Россия. Используется для оценки автоматизма, проводимости и сократимости миокарда при исследовании эффективности кардиотропных препаратов

25 Биохимическая лаборатория

26 Биохимический аналитический анализатор А25 (Испания).

27 Ветеринарный гематологический анализатор ABACUS junior vet SW: Производитель – Diatron, Австрия. Прибор является полностью автоматическим ветеринарным гематологическим анализатором для подсчета клеток крови (методом Культера) и для измерения гемоглобина фотометрическим методом

28 Гистологическая лаборатория

29 Микроскоп Axio Scope A1, производство Zeiss, подключенный к компьютеру с установленной программой AxioVision 4.8

30 Спасибо за внимание!