В самых сильных болезнях нужны и средства самые сильные, точно применяемые. Гиппократ- 460 г. до н.э. - презентация

1 В самых сильных болезнях нужны и средства самые сильные, точно применяемые. Гиппократ- 460 г. до н.э.

2 Рак предстательной железы (РПЖ) – самая гормоновзависимая опухоль В связи с этим гормональная терапия входит в состав основных схем лечения или применяется как самостоятельный метод лечения. Часто хирургическая кастрация противопоставляется медикаментозной

3 Терапия эстрогенами Механизмы: -«митоэээээтический арест» -прямое цитотоксическое действие -стимуляция апоптоза Ответ по ПСА: 24-80% больных Медиана 2-летней общей выживаемости: 63% Высокая кардиоваскулярная токсичность: -тромботические осложнения – до 31% -острый инфаркт миокарда – до 7% Robertson CN., et al. J Natl Cancer Inst 1996 Smith DC., et al. Urology 1998 Klotz L., et al. J Urol 1999 Oh WK., et al. J Clin Oncol 2004

4 10/2/11 « Гормонорефрактерный рак простаты » - термин, уходящий в прошлое « Гормонорефрактерный рак простаты » - термин, уходящий в прошлое Доказано сохранение чувствительности т.н. гормоноврефрактерного рака простаты к гормональным манипуляциям Доказано сохранение чувствительности т.н. гормоноврефрактерного рака простаты к гормональным манипуляциям В настоящее время выделяют андроген-независимый рак простаты Кастрационно-рефрактерный, гормонов-чувствительный Тестостерон <50 нг/дл или <1,7 нмоль/л Повышение ПСА на 50% от надира в 3 измерениях с разницей во времени 1 неделя Эффективность ГТ 2 линии Кастрационно-рефрактерный, гормонально-нечувствительный Кастрационно-рефрактерный, гормонально-нечувствительный Тестостерон <50 нг/дл или <1,7 нмоль/л Повышение ПСА на 50% от надира в 3 измерениях с разницей во времени 1 неделя Отмена антиандрогенов (бикалутамид – 6 недель, флутамид – 4 недели) «Гормонорефрактерный рак простаты»: эволюция термина

5 Критерии гормон рефрактерности Три последовательных значения показателя ПСА при ПСА1<ПСА2<ПСА3, каждое измерение показателя ПСА должно проводиться с интервалом не менее 2 недель, ПСА2 и ПСА3 1 нг/мл Кастрационный уровень сывороточного тестостерона < 0.5 нг/мл (1.72 нмоль/л) Появление новых метастатических очагов при неизменном уровне ПСА на фоне адекватной гормональной терапии

6 10/2/11 Андроген-независимый рак простаты – гетерогенная группа патологических состояний Характеристика больных Медиана общей выживаемости, месяцы Бессимптомный Нет метастазов Минимальное число метастазов Множественные метастазы 9-12 Есть клинические симптомы Минимальное число метастазов Множественные метастазы 9-12 Необходим индивидуальный мультидисциплинарный подход к лечению андроген-независимого рака простаты!

7 Механизмы гормон рефрактерности Активация факторов роста (TGF, bFGF, IGF, NGF, VEGF и PDGF), Активация онкогенов (ras, myc, bcl-2) и опухолевые супрессорные гены. Повреждение супрессорных опухолевых генов (ретинобластомы, nm-23, гена р 53). Повреждение супрессорных опухолевых генов (ретинобластомы, nm-23, гена р 53). Потеря гетерозиготности на участке генома 8 р 22. Потеря гетерозиготности на участке генома 8 р 22.

8 Shen M M, Abate-Shen C Genes Dev. 2010;24: Механизм резистентности к андрогенной абляции 2. Зависимый от андрогенных рецепторов (АР) Андроген-зависимый Гормоно-интактный Андроген-зависимый Андрогенная абляция Кастрационно-рефрактерный Амплификация АР Кастрационно-рефрактерный Мутация АР Кастрационно-рефрактерный Лиганд-независимая активация АР Кастрационно-рефрактерный Эндогенный синтез андрогенов андрогены эпителий АР строма взаимосвязь Проапопто- эээээтический сигнал Проапопто- эээээтический сигнал Проапопто- эээээтический сигнал Проапопто- эээээтический сигнал Проапопто- эээээтический сигнал Нормальный гомеостаз Апоптоз Выживаемость/пролиферация

9 Андроген-независимый рак простаты – гетерогенная группа патологических состояний Характеристика больных Медиана общей выживаемости, месяцы Бессимптомный Нет метастазов Минимальное число метастазов Множественные метастазы 9-12 Есть клинические симптомы Минимальное число метастазов Множественные метастазы 9-12 Необходим индивидуальный мультидисциплинарный подход к лечению андроген-независимого рака простаты!

10 Рецидив рака простаты после гормоновтерапии первой линии: насущные вопросы Оправдано ли дальнейшее гормональное лечение? Кастрационная терапия Кастрационная терапия Прочие гормональные манипуляции Прочие гормональные манипуляции Химиотерапия Кому? Кому? Когда? Когда? Зачем? Зачем? Рефрактерность к доцетакселу Есть ли перспективы у химиотерапии? Есть ли перспективы у химиотерапии? Есть ли альтернатива химиотерапии? Есть ли альтернатива химиотерапии? Какова оптимальная последовательность линий лекарственного лечения? Методы улучшения качества жизни

11 Пути активации АР у больных КРРПЖ аналоги соматостатина

12 Рандомизированное контролируемое исследование комбинации аналог соматостатина + ЛГРГ+ дексаметазон + золедронат vs. Золедронат + ЛГРГ у больных ГРРПЖ 38 больных метастатическим ГРРПЖ 1 группа Золедронат 2 группа: Октреотид 20 мг, дексаметазон + золедронат. Все пациенты получали аналоги ЛГРГ Результаты - 1 группа снижения ПСА не отмечено - 2 группа – у 13(65%) пациентов снижение ПСА на 50% и более Выводы: комбинированная терапия показала существенно большую эффективность

13 Комбинация аналогов ЛГРГ с аналогами соматостатина vs химиотерапия у больных ГРРПЖ: рандомизированное исследование II фазы 40 больных с ГРРПЖ рандомизированы в 2 группы. 1 группа химиотерапии: Эстрамустин 140 мгх 3 раза/день + Этопозид 100 мг 21 день 2 группа: Аналог соматостатина Ланреотид (30 мг в/м каждые 2 недели) + Дексаметазон (4 мг -> 1 мг) + АДТ ( лепрорелин /орхиэктомия). Оценка проводилась по клиническому ответу, снижению уровня ПСА, общей выживаемости, времени до прогрессии и токсичности. Dimopoulos MA, 2004

14 Выводы: Новый вид комбинированного лечения ГРРПЖ с включением аналога ЛГРГ, аналога соматостатина и дексаметазона имеет эффективность, аналогичную таковой при стандартной химиотерапии, но значительно превосходит ее по безопасности Комбинация аналогов ЛГРГ с аналогами соматостатина vs химиотерапия у больных ГРРПЖ: рандомизированное исследование II фазы

15 Октреотид - депо + аЛГРГ после Х/терапии 30 больных после прогрессии на доцетакселе- октреотид - депо как вторая линия на фоне ГТ. Среднее количество курсов,9 (2-16) Снижение ПСА на 50% у 26,7% и на 80% у 6,7% больных. Стабилизация у 53,3 % больных. Алексеев Б.Я.,Русаков И.Г., Каприн А.,Аполихин О.И.

16 Октреотид- депо + аЛГРГ + дексаметазон при РПЖ Больший клинический эффект наблюдался у больных с прогрессированием процесса по ПСА на фоне адекватной гормонотерапии, не получавших ранее цитотоксическую терапию. Алексеев Б.Я., Русаков И.Г., Каприн А.Д.,Аполихин О.И. и др г.

17 Октреотид-депо + аЛГРГ + гидрокортизон 1 5 больных.Снижение уровня ПСА отмечено в 60% случаев, стабилизация в 26,7%. Прогрессирование у двух больных.(13,3%) Снижение градации боли- 80% больных Среднее время без прогрессии -8 мес. Ганов Д.И., Варламов С.А г.

18 Динамика уровня ПСА показатель Октреотид - депо показатель Октреотид - депо до Х/Т послеХ/Т до Х/Т послеХ/Т Суммарный ответ 73,3% 46,7% Сниж. ПCA>50% 46,7% 20 % Сниж. ПСА>80% 13,3% - Стабилизация ПСА 26,7% 26,7% С.В.Мишугин с соавт.2013 С.В.Мишугин с соавт.2013

19 Доцетаксел в лечении гормоноврефрактерного РПЖ (ГР-РПЖ) Доцетаксел эффективный цитостатик для лечения различных солидных опухолей Эффективность Доцетаксела при гормоноврефрактерном РПЖ в исследованиях I-II фазы - Доцетаксел раз в 3 недели - Доцетаксел еженедельно - Доцетаксел/эстрамустин эффективность в отношении болевого синдрома 35-70% эффективность в отношении болевого синдрома 35-70% медиана выживаемости от 12 до 23 месяцев медиана выживаемости от 12 до 23 месяцев

20 Общая выживаемость Вероятность выживаемости Месяцы ТАХ 327

21 Вывод Схема Доцетаксел + Эстрамустин продемонстрировала достоверное увеличение выживаемости на 3 месяца по сравнению со стандартной схемой терапии больных ГР-РПЖ Схема Доцетаксел + Эстрамустин продемонстрировала достоверное увеличение выживаемости на 3 месяца по сравнению со стандартной схемой терапии больных ГР-РПЖ (18 мес vs 15 мес, р=0.008) при приемлемом уровне токсичности, однако не получила широкого клинического применения. при приемлемом уровне токсичности, однако не получила широкого клинического применения. SWOG 99-16

22 Костные метастазы часто выявляются у пациентов раком предстательной железы Являются основной причиной заболеваемости и смертности Наносят значительный ущерб здоровью и повышают экономические затраты на лечение Ассоциированы с болью и событиями, связанными с костной системой На сегодняшний день нет эффективного способа задержки развития костных метастазов у пациентов с раком предстательной железы и почки Предупреждение костных метастазов является жизненно-важной необходимостью у таких пациентов.

23 Роль бисфосфонатов в лечении костных метастазов: - резорба Предотвратить или отсрочить развитие костных осложнений Предотвратить или отсрочить развитие костных осложнений Уменьшить болевой синдром Уменьшить болевой синдром Улучшить качество жизни Улучшить качество жизни Лечение гиперкальциемии Лечение гиперкальциемии

24 1. Green J, Müller K, Jaeggi KA. Preclinical pharmacology of CGP 42446, a new, potent, heterocyclic bisphosphonate compound. J Bone Miner Res. 1994;9: Evans CE, Braidman IP. Effects of two novel bisphosphonates on bone cells in vitro. J Bone Miner Res. 1994;26: Derenne S, Amiot M, Barille S, et al. Zoledronate is a potent inhibitor of myeloma cell growth and secretion of IL-6 and MMP-1 by the tumoral environment. J Bone Miner Res. 1999;14: Boissier S, Ferreras M, Peyruchaud O, et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion, an early event in the formation of bone metastases. Cancer Res. 2000;60: Marion G, Serre CM, Trzeciak MC, et al. Bisphosphonates inhibit the platelet-aggregating activity of tumor cells, a process involved during hematogenous dissemination of metastatic cells. (Abstract T330). Bone. 1998;23:S279. ( золедроновая кислота ) - механизм действия Резорба - снижает резорбцию кости путем ингибирования гиперактивности остеокластов Резорба - снижает резорбцию кости путем ингибирования гиперактивности остеокластов Механизм действия Функциональное подавление зрелых остеокластов Функциональное подавление зрелых остеокластов Ингибирование созревания остеокластов 2 Ингибирование созревания остеокластов 2 Ингибирование мобилизации остеокластов к месту резорбции кости 2 Ингибирование мобилизации остеокластов к месту резорбции кости 2 Подавление продукции цитокинов (IL-1, IL-6) 3 Подавление продукции цитокинов (IL-1, IL-6) 3 Ингибирование инвазии и адгезии опухолевых клеток к костному матриксу 4,5 Ингибирование инвазии и адгезии опухолевых клеток к костному матриксу 4,5

25 Рак предстательной железы. Использование бисфосфонатов на разных стадиях заболевания nРПЖ с метастазами в кости n позволяет отсрочить время до появления костных осложнений, улучшить качество жизни nРПЖ без метастазов в кости - местно- распространенный рак (после или на фоне кастрации) n увеличивает плотность костного матрикса, предотвращает развитие переломов на фоне остеопении

26 Резюме по нежелательным явлениям Частота, n (%) Золедроновая кислота (N = 945) n (%) Деносумаб (N = 943) n (%) Нежелательные явления (НЯ)918 (97) 916 (97) Наиболее частые НЯ в исследуемых группах Анемия 341 (36)337 (36) Боль в спине 287 (30)304 (32) Снижение аппетита 274 (29)267 (28) Тошнота 245 (26)272 (29) Слабость 222 (24)257 (27) НЯ 3 и 4 степени по классификации NCI-CTC или 5 НЯ 672 (71)718 (76) Серьезные НЯ 568 (60)594 (63) НЯ, которые привели к прекращению терапии 138 (15)164 (17)

27 Нежелательные явления, имеющие особый интерес Частота, n (%) Золедроновая кислота (N = 945) Деносумаб (N = 943) Инфекционные НЯ375 (39.7)402 (42.6) Инфекционные серьезные НЯ108 (11.4)130 (13.8) Острофазовые реакции (в течение первых 3 х дней) 168 (17.8)79 (8.4) НЯ со стороны почек*153 (16.2)139 (14.7) Суммарный коэффициент возникновения остеонекроза нижней челюсти (ОНЧ) 12 (1.3)22 (2.3) Первый год 5 (0.5)10 (1.1) Второй год 8 (0.8)22 (2.3) Гипокальциемия 55 (5.8)121 (12.8) Возникновение новой злокачественной опухоли 10 (1.1)18 (1.9) *Включают почечную недостаточность, повышение уровня креатинина в крови, острую почечную недостаточность, снижение почечной функции, повышение в крови мочевины, хроническую почечную недостаточность, олигурию, гиперкреатининемию, анурию, азотемию, снижение клиренса креатинина, снижение диуреза, отклоняющийся от нормы уровень креатинина крови, протеинурия, снижение скорости клубочковой фильтрации и нефрит. P = 0.09

28 Кабазитаксел –Джевтана Еще один химиотерапевэээээтический препарат группы таксанов

29 Исследование III фазы сравнения кабазитаксела с митоксантроном при метастатическом резистентном к кастрации раке предстательной железы (TROPIC): дизайн Первичная конечная точка: Общая выживаемость Общая выживаемость Вторичные конечные точки: Выживаемость без прогрессирования,* ответы со стороны PSA, прогрессирование со стороны PSA, относительное снижение риска, ответы со стороны болевого синдрома, прогрессирование со стороны болевого синдрома и время до прогрессирования Выживаемость без прогрессирования,* ответы со стороны PSA, прогрессирование со стороны PSA, относительное снижение риска, ответы со стороны болевого синдрома, прогрессирование со стороны болевого синдрома и время до прогрессирования (n=378) Резистентный к кастрации рак предстательной железы Прогрессирование на терапии доцетакселом или после нее Функциональный статус по ECOG 0-2 Фракция выброса левого желудочка >50% Кабазитаксел в дозе 25 мг/м 2 каждые 3 недели Преднизон 10 мг/сут Митоксантрон Преднизон 10 мг/сут (n=377) *Выживаемость без прогрессирования определялась как промежуток времени между рандомизацией и прогрессированием со стороны PSA, появления радиологических признаков прогрессирования, прогрессирования со стороны болевого синдрома или смертельного исхода. de Bono JS, et al. The Lancet. 2010;376: Рандомизация

30 TROPIC: общая выживаемость (популяция «назначенного лечения») Соотношение рисков (95% ДИ)=0,70 (0,59-0,83) P<0, % пациентов Месяцы Медиана (месяцев) Кабазитаксел 15,1 Митоксантрон 12,7 6 ДИ = доверительный интервал de Bono JS, et al. The Lancet. 2010;376:

31 TROPIC: гематологические проявления токсичности % пациентов Митоксантрон (n=371) Кабазитаксел (n=371) Любая степеньстепень 3/4 Любая степеньстепень 3/4 Нейтропения Фебрильная нейтропения–1–8 Лейкопения Анемия Тромбоцитопения de Bono JS, et al. The Lancet. 2010;376:

32 Pregnenolone ACTH Corticosterone 17α-OH- pregnenolone DHEA-S Androstenedione Testosterone Cortisol Абиратерон Aldosterone Deoxy- corticosterone 11-Deoxy- cortisol

33 Схема синтеза тестостерона. Добавление ингибитора CYP-17 абиратерона ацетата ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОН ТЕСТОСТЕРОН DHT 11-Дезокси- кортизол ХОЛЕСТЕРОЛ 17α-гидрокси- прегненолон 17α-гидрокси- прегненолон 17α-гидрокси- прогестерон 17α-гидрокси- прогестерон АНДРОСТЕНДИОН ПРЕГНЕНОЛОН ПРОГЕСТЕРОН 5α-редуктаза Абиратерон CYP17 17αгидроксила за CYP17 17αгидроксила за CYP17 C17,20- лиаза CYP17 C17,20- лиаза Кортизол Альдостерон Кортик остерон Дезокси- кортикостеро н Ренин- ангиотензинов ая система АКТГ Блокада CYP17 влечет за собой повышение уровня минералкортикортикоидов, а это – причина гипертензии, гипокалемии и задержки жидкости. Attard G, et al. BJU Int. 2005;96:

34 Abiraterone Абиратерона ацетат, 1000 мг в день, per os Абиратерона ацетат, 1000 мг в день, per os Плацебо, 4 табл.в день, per os Плацебо, 4 табл.в день, per os Общая выживаемость Первичная конечная точка Первичная конечная точка Пациенты с метастатическим раком предстательной железы, ранее получавшие химиотерапию, включавшую таксаны. Рандомизация 2:1 N=1195 Пациенты с метастатическим раком предстательной железы, ранее получавшие химиотерапию, включавшую таксаны. Рандомизация 2:1 N=1195 Преднизон 5 мг 2 раза в день, per os Преднизон 5 мг 2 раза в день, per os Преднизон, 5 мг 2 раза в день, per os Преднизон, 5 мг 2 раза в день, per os Лечение до прогрессии Лечение до прогрессии Дизайн исследования Рандомизированное, мультицентровое плацебо контролируемое, двойное слепое исследование фазы III 147 исследовательских центров в 13 странах мира

35 COU-AA-301: эффективность Общая выживаемость HR (95% CI): 0.74 ( ) p < AA медиана выживаемости(95% CI): 15.8 мес ( ) Плацебо, медиана выживаемости (95% CI): 11.2 мес ( ) Выживаемость (%) Время (месяцы) AA Placebo AA Плацебо Fizazi et al. ECCO-ESMO Abstract 7000 Ryan et al. AACR Conference 2012; Abstract LB-434 (Oral presentation)

36 Абиратерона ацетат (n = 797) Плацебо (n = 398) 95% CIЗначение P Медиана времени до прогрессии, мес (0.46, 0.73) < Общий клинический ответ, определяемый по изменению уровня ПСА 38.0%10.1%< de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO) COU-AA-301: эффективность HR

37 Абиратерона ацетат (n = 791) Плацебо (n = 394) Все степени Степени 3/4Все степени Степени 3/4 Задержка жидкости 30.5%2.3%22.3%1.0% Гипокалемия 17.1%3.8%8.4%0.8% Изменение активности печеночных ферментов 10.4%3.5%8.1%3.0% Гипертензия 9.7%1.3%7.9%0.3% Нежелательные явления со стороны сердечно- сосудистой системы 13.3%4.1%10.4%2.3% de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO) COU-AA-301: безопасность

38 Абиратерона ацетат (n = 791) Плацебо (n = 394) Все степени Степени 3/4Все степени Степени 3/4 Серьезные НЯ37.5%32.1%41.4%35.3% НЯ, приведшие к досрочному прекращению исследования 18.7%10.5%22.8%13.5% НЯ, приведшие к смерти 11.6%14.7% de Bono et al. Ann Oncol 2010: Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO) COU-AA-301: безопасность

39 Изучение эффективности абиратерона ацетата у пациентов, не получавших химиотерапию Исследование COU-AA хемо-наивных пациентов с КРРПЖ Медиана периода наблюдения 22,2 месяца Две группы пациентов: 39 Абиратерон (1000 мг/сут) + преднизон (10 мг/сут) Плацебо + преднизон (10 мг/сут) VS [Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation) Ryan et al. N Engl J Med 2013; 368(2): ]

40 Подтверждённый мКРРПЖ Подтверждённая прогрессия по критериям PCWG2 Продолжающаяся андрогенная депривация ECOG 0 или 1 Отсутствие или незначительная симптоматика Обязательна предшествующая терапия антиандрогенами Исключено МТС поражение внутренних органов (легкие, печень и.т.д.) COU-AA-302 Критерии отбора пациентов 40

41 Мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование 3 фазы, проводимое в 151 центре 12 стран Европы, Северной Америки, Австралии AA 1000 мг в день Преднизон 5 мг 2 р/день (n = 546) AA 1000 мг в день Преднизон 5 мг 2 р/день (n = 546) Первичные: рВБП ОВ Вторичные: Время до назначения опиатов(боль, связанная с РПЖ) Время до начала ХТ Время до ухудшения соматического статуса ВДП по ПСА Конечные точки Плацебо ежедневно Преднизон 5 мг 2 р/день (n = 542) Плацебо ежедневно Преднизон 5 мг 2 р/день (n = 542) Р А Н Д О М И З А Ц И Я 1:1 Р А Н Д О М И З А Ц И Я 1:1 С прогрессирующим мКРРПЖ, не получавшие ХТ (планировалось N = 1088) Пациенты Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation) COU-AA-302: дизайн исследования

42

43 Параметр Абиратерон + преднизон (n=546) Преднизон (n=542) p value Медиана общей выживаемости, мес 35,330,1p=0,0151 Время до радиологического прогрессирования, мес 16,58,2P <0,0001 Медиана времени до начала химиотерапии, мес 26,516,8 P<0,0001 Медиана времени до ПСА- прогрессирования, мес 11,15,6P<0, Исследование COU-AA-302. Результаты Абиратерон достоверно снижает риск смерти на 21% по сравнению с преднизоном (p=0,01) у хемо-наивных пациентов с КРРПЖ

44 COU-AA-302 (до доцетаксела): абиратерон улучшает ВБП, улучшение ОВ Ryan et al. N Eng J Med 2013: 368: Таким образом, увеличение выживаемости при применении абиратерона EMEA: показано у пациентах с без или мало симптомным течением после неудачи АДТ,

45 Факторы, влияющие на выбор первой линии лечения при метастатическом КРРПЖ Таксотер: Бессимптомные и с симптомами Индекс Глисона 8-10 Короткий ответ на АДТ Быстрый рост ПСА (время удвоения < 3 мес.) Повышенная уровень ЩФ Висцеральные метастазы Абиратерон: Умеренные симптомы или их отсутствие Индекс Глисона < 8 Более длительный ответ на АДТ Только метастазы в кости

46 AA + PPlacebo + P Медиана (мес.) HR (95% CI)P Value Время до назначения опиатов (боль из-за РПЖ) NR (0.57, 0.83) Время до начала ХТ (0.49, 0.69) < Время до ухудшения соматического состояния (0.71, 0.94) Время до ПСА- прогрессии (0.42, 0.57) < Data cut off 20/12/2011 Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation) Вторичные конечные точки. Превосходство терапии АА.

47 AA + P (n = 542) % Placebo + P (n = 540) % Все 3-4 степень Все 3-4 степень Усталость Задержка жидкости Гипокалиемия АГ СС расстройства Трепетание предсердий Повышение АЛТ Повышение АСТ В большинстве случаев подъем АСТ и АЛТ наблюдался только в первые 3 месяца терапии. Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation) Длительное применение Абиратерона не выявило новых побочных действий

48 Sources: 2. ZYTIGA ® Global Value Dossier Update Version 2.0 (December 2012), p. 124: Figure 3 from abbreviated CSR (dated October ), p.20 N=1088, ITT population HR: 0.79; 95% CI: ; p=0.015 Общая выживаемость 1 Абиратерон обеспечивает 3 х-летнюю выживаемость пациентам с мКРРПЖ (not significant according to pre-specified criteria) 35.3 % общей выживаемости Время до смерти (месяцы ) Контрольная группа Зитигa ® Зитига обеспечивает выживаемость более 35 месяцев с момента регистрации мКРРПЖ Назначение Зитиги снижает риск смерти на 25%

49 Абиратерон отдаляет время до назначения химиотерапии Sources: Zytiga ® Global Value Dossier Update Version 2.0 (December 2012), p : Graph is Figure 6 from abbreviated CSR (dated October ), p месяцев - медиана времени до начала химиотерапии + 9,7 месяцев до начала цитотоксической химиотерапии в сравнении с контрольной группой Время до назначения цитотоксической химиотерапии N=1088, ITT population HR=0.61; 95% CI: 0.51, 0.72; p< Месяцы (от момента рандомизации) 9.7 месяцев отсрочки % пациентов с мКРРРПЖ без цитотоксической химиотерапии Контрольная группа Зитигa ®

50 Абиратерон значимо отдаляет время усиления болевого синдрома и назначения анальгетиков Sources: Zytiga ® Global Value Dossier Update Version 2.0 (December 2012), p : Graph is Figure 5 from abbreviated CSR (dated October ), p.24 Время до назначения наркотических анальгетиков для снятия раковой боли – маркер прогрессии РПЖ Зитига значимо отдаляет время усиления болевого синдрома – через 24 месяца 62% пациентов в группе Зитига не принимали анальгетики % пациентов без использования опиатов Пациенты, не принимающие наркотические анальгетики N=1088, ITT population HR=0.71; 95% CI: 0.59, 0.85; p= Медиана времени до назначения опиатов не достигнута в группе Зитига ® Месяцы (от момента рандомизации) Контрольная группа Зитигa ®

51 % пациентов без ухудшения по FACT-P > 4 месяцев отсрочки Время до ухудшения по общей шкале FACT-P* *FACT-P включает следующие субшкалы: эмоциональное благополучие, функциональная оценка терапии, функциональное благополучие, шкала РПЖ, физическое благополучие, социальное/семейное благополучие и общий результирующий индекс Абиратерон позволяет дольше сохранять хорошее функциональное состояние Медиана времени до ухудшения общего состояния по шкале FACT- P составила 12.7 месяцев в группе Зитига ® Зитига ® обеспечивает дополнительные 4.3 месяца до ухудшения общего состояния N=1088, ITT population HR=0.78; 95% CI: 0.66, 0.92; p=0.003 Sources: Zytiga ® Global Value Dossier Update Version 2.0 (December 2012), p. 134; Месяцы (от момента рандомизации) Контрольная группа Зитигa ®

52 Абиратерон безопасность 52 Нежелательные явления (НЯ) Общие Ассоциированные с увеличением синтеза минералокортикоидов - задержка жидкости - гипокалиемия - сердечные осложнения - гипертензия - нарушение функций печени

53 AA + P (n = 546) Placebo + P (n = 542) RR (95% CI)P Value Снижение ПСА 50%62%24%NA< N=220N=218 RECIST: УОО Полный ответ Частичный ответ Стабилизация Прогрессия 36% 11% 25% 61% 2% 16% 4% 12% 69% 15% (1.591, 3.247) < Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation) Биохимический и клинический ответ

54 AA + PPlacebo + P Медиана (мес.) HR (95% CI)P Value Время до назначения опиатов (боль из-за РПЖ) NR (0.57, 0.83) Время до начала ХТ (0.49, 0.69) < Время до ухудшения соматического состояния (0.71, 0.94) Время до ПСА- прогрессии (0.42, 0.57) < Data cut off 20/12/2011 Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation) Вторичные конечные точки. Превосходство терапии АА.

55 AA + P (n = 542) % Placebo + P (n = 540) % Все 3-4 степень Все 3-4 степень Усталость Задержка жидкости Гипокалиемия АГ СС расстройства Трепетание предсердий Повышение АЛТ Повышение АСТ В большинстве случаев подъем АСТ и АЛТ наблюдался только в первые 3 месяца терапии. Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation) Длительное применение Абиратерона не выявило новых побочных действий

56 Преимущества Абиратерона у пациентов с прогрессией на фоне АДТ до химиотерпаии Абиратерон – обеспечивает медиану общей выживаемости на уровне 35,3 месяца* Абиратерон – обеспечивает медиану времени до регистрации рентгенологической прогрессии на уровне 16,5 месяцев* * В сравнении с преднизоном 56

57 У пациентов с мКРРПЖ, ранее не получавших химиотерапию, Абиратерона ацетат : Откладывает прогрессию заболевания Увеличивает общую выживаемость Продлевает время до появления клинических симптомов Хорошо переносится при длительном приеме Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation) COU-AA-302: выводы

58 Рекомендованная доза абиратерона ацетата Рекомендованная доза абиратерона составляет 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) – 1 раз в день: Следует принимать по крайней мере через 2 часа после приема пищи и не принимать пищу в течение по крайней мере 1 часа после приема абиратерона ацетата Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой Абиратерона ацетат следует принимать совместно с низкими дозами преднизона. Рекомендованная доза преднизона составляет 10 мг/сут (по 5 мг 2 раза в день)

59 Критерии для назначения препарата Абиратерон Метастаэээээтический резистентный к кастрации РПЖ Прогрессия заболевания на фоне проводимой андрогенной депривации до назначения химиотерапии Прогрессия заболевания после химиотерапии таксанами 59

60 408 мКРРПЖ пациентов из 19 центров Сумма Глисона при установке диагноза: 8-10: 51.2% 7 : 36.1% <7 : 12.7% Медиана времени терапией абиратерона: 6.1 месяцев факторы прогноза плохого ответа на терапию абиратерона ацетата: – однофакторный: возраст, Глисона, количество метастазов, исходный уровень ПСА, длительность ГТ – многофакторный анализ: Сумма Глисона 8-10 является фактором прогноза плохого ответа на терапию абиратерона ацетата. *French ATU – Azria et al. ASCO GU 2012 Факторы прогноза ответа на терапию 2 линии у больных мКРРПЖ (2) Программа CUP во Франции

61 Факторы прогноза ответа на терапию 2 линии у больных мКРРПЖ (3) 44 КРРПЖ получали в Royal Marsden Hospital абиратерона ацетат после химиотерапии доцетакселом: -Из 7 больных, у которых отмечалось прогрессирование на фоне терапии доцетакселом, ни у одного не наблюдалось эффекта при лечении абиратероном Однако, в исследовании TROPIC 63% больных, включенных после прогрессирования при лечении доцетакселом, ответили на кабазитаксел Mukherji, 2012; De Bono, 2012 PSA change at Week 12, % Individual patients прек доц от прог прекр доц от токс

62 Какие критерии выбора препарата 2 линии терапии мКРРПЖ могут быть использованы в клинической практике? Кабазитаксел Сумма Глисона – 8-10 баллов 1 Длительность ответа на андроген- депривационную терапию – менее 16 мес 2 Прогрессирование на фоне терапии доцетакселом 3 Исходный уровень тестостерона <5,0 нг/дл; андростендиона <23,7 нг/дл; ДГЭА <16 мкг/дл 4 Абиратерон Умеренный болевой синдром или его отсутствие 5 Длительная эффективность андроген-депривационной терапии 2 Не более одной линии химиотерапии до назначении абиратерона 1 1. Azria D, et al. abstract 149. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl 5). 2. Loriot Y, et al. abstract 213. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl 5) 3. de Bono JS, et al; for the TROPIC Investigators. Lancet. 2010;376(9747): Ryan CJ, et al. Proceedings of the 103rd meeting of the American Association for Cancer Research:Abstract LB de Bono JS, et al. N Eng J Med. 2011;364(21):

63 Энзалутамид (MDV3100) у больных КРРПЖ MDV3100 – антиген с наибольшей афинностью (тропностью) к андрогеновым рецепторам Рандомизированное исследование III фазы, включившее 1199 больных КРРПЖ после ХТ Рандомизация 2:1 (энзалутамид 160 мг/сутки или плацебо) Первичная конечная точка – общая выживаемость Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. N Engl J Med Sep 27;367(13): Общая выживаемость Время до ПСА- прогрессии Радиологическая БРВ Энзалутам ид 18,4 мес 13,6 мес

64 Альфарадин у больных КРРПЖ Альфарадин: радиофармпрепарат на основе изотопа радия-223, способный к селективному накоплению в костных очагах, является источником α-излучения Рандормизированное исследование III фазы, включившее 921 больного КРРПЖ Рандомизация 2:1 (радий-223 дихлорид в дозе Бк/кг или плацебо) Первичная конечная точка – общая выживаемость Общая выживаемость Время до появления симптомов поражения костей Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. N Engl J Med Jul 18;369(3):

65 Альфарадин (n=614) Плацебо (n=307) ОР (95% ДИ) p Медиана времени до появления симптомов поражения костей, мес 15,69,8 0,66 (0,52-0,83)<0,001 Медиана времени до повышения уровня щелочной фосфатазы, мес 7,43,8 0,17 (0,13-0,22)<0,001 Медиана времени до повышения уровня ПСА, мес 3,63,40,64 (0,54-0,77) <0,001 Число больных, у которых отмечено снижение уровня фосфотазы 30% от исходного уровня 47%3%-<0,001 Альфарадин у больных КРРПЖ Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. N Engl J Med Jul 18;369(3):

66 Кабозантиниб у больных КРРПЖ Кабозантиниб (XL184) – пероральный таргетный ингибитор тирозинкиназ с афинностью к рецептору VEGF-2 и MET Рандомизированное исследование II фазы, включившее 171 больного КРРПЖ Рандомизация кабозантиниб в дозе 100 мг/сутки или плацебо Первичные конечные точки: объективный ответ и безрецидивная выживаемость Smith DC, Smith MR, Sweeney C, et al. J Clin Oncol Feb 1;31(4): Кабозантиниб (n=14) Плацебо (n=17) Безрецидивна я выживаемост ь Эффективност ь препарата одинакова как в группе больных до, так и после химиотерапии доцетакселом Безрецидивна я выживаемост ь

67 Медиана безрецидивной выжиаемости: -В группе кабозантиниба: 23,9 недель -В группе плацебо: 5,9 недель Частота ответов на терапию в группе кабозантиниба: -Полный ответ: 12% -Частичный ответ: 68% Кабозантиниб у больных КРРПЖ Smith DC, Smith MR, Sweeney C, et al. J Clin Oncol Feb 1;31(4):412-9.

68 Тасквинимод у больных КРРПЖ Таквинимод -пероральный таргетный ингибитор тирозинкиназ Рандомизированное исследование II фазы, включившее 201 больного КРРПЖ с минимальными симптомами заболевания Рандомизация 2:1 (тасквинимод в дозе 0,25 мг/сутки с эскалацией до 1 мг/сутки или плацебо) Pili R, Häggman M, Stadler WM, et al. J Clin Oncol Oct 20;29(30): Безрецидивна я в ыживаемость Тасквинимод (n=134) Плацебо (n=67) Медиана БРВ : 7,6 мес Медиана БРВ : 3,3 мес

69 Вакцинотерапия. Сипулеуцел-Т у больных КРРПЖ Сипулеуцел-Т (APC8015) – вакцина, способная индуцировать имунный ответ Т-хелперов к простатической кислой фосфотазе Рандомизированное исследование III фазы, включившее 127 больных бессимптомным метастатическим КРРПЖ Рандомизация 2:1 (сипулеуцел-Т или плацебо каждые 2 недели) Первичная конечная точка: безрецидивная выживаемость Small EJ, Schellhammer PF, Higano CS, et al. J Clin Oncol Jul 1;24(19):

70 Выбор лечения у больных мКРРПЖ 70 Золедроновая кислота 1 1 Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–68 2 Tannock I, et al. N Engl J Med 2004;351(15):1502–12 3 Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363(5):411–22 4 de Bono J, et al. Lancet 2010;376(9747):1147–54 5 Fizazi K, et al. J Clin Oncol 2010;28:18s (abstr LBA 4507) 6 de Bono J, et al. NEJM [in press] Доцетаксел 2 Кабазитаксел 4 Абиратарон 6 MDV3100- энзалутамид Сипулеусел- T 3АЛЬФАРАДИН ? Cabazitaxel is approved by the FDA only Деносумаб октреотид -депо

71 Последовательность лечения Гормональная терапия первой и второй линий, включая абиратерон Октреотид – депо –( аналог соматостатина ) после регистрации кастратрезистентной формы на фоне гормонотерапии и бисфосфонатов (Резорба ) и глюкокортикоидов Абиратерона ацетат или 1-я линия химиотерапии – доцетаксел на фоне гормонотерапии Абиратерона ацетат или кабазитаксел Возможное возвращение к одному из предыдущих вариантов лечения например- октреотид-депо.

72 Будь внимателен, терпелив, милосерден. Изо всех сил и до последней минуты борись за жизнь человека. А. П. Чехов