Хлорпроизводные бензолсульфамида. Сульфамиды, сульфаниламиды как лекарственные средства.

План 1.Одержання, властивості, аналіз, застосування, умови зберігання лікарських засобів похідних кислоты. 1.Одержання, властивості, аналіз, застосування, умови зберігання лікарських засобів похідних бензолсульфокислоты. 2.Одержання, властивості, аналіз, застосування, умови зберігання лікарських засобів похідних. 2.Одержання, властивості, аналіз, застосування, умови зберігання лікарських засобів похідних алкілуреїдів. 3.Одержання, властивості, аналіз, застосування, умови зберігання лікарських засобів похідних групи аміду сульфанілової кислоты.

Сульфатная кислота – H 2 SO 4 HO–SO 2 –OH HO–SO 3 H Бензолсульфокислота (бензол сульфатная кислота, бензин сульфатная кислота, сульфобензойная кислота) – продукт замещения одной группы –ОН в молекуле сульфатной кислоты на бензиновое ядро – С6Н5: С6Н5–SO2–OHС6Н5–SO3H Графическая формула:

Введение сульфогруппы –SO3H в ароматическое ядро придает веществу кислотных свойств, способствует растворимости его в воде и понижает токсичность. Бензолсульфокислота образует ряд производных, среди которых имеются важные лекарственные средства – производные амидов (хлорамин, пантоцид) и алкилуреидов (хлорпропамид, бутамид, букарбан, глибенкламид).

Хлорпроизводные амидов бензолсульфокислоты Амид бензолсульфокислоты – С6Н5–

Хлорпроизводные амидов бензолсульфокислоты имеют общую формулу где R – H, COOH R1 – Na, Cl Замена одного обо двух атомов Гидрогена в бензолсульфамидной группе на Хлор приводит к образованию нестойких соединений – хлораминов, которые легко разлагаются с выделением активного хлора, который проявляет окислительные свойства. Поэтому хлорамины имеют выраженные антисептические и дезинфицирующие свойства.

Известны различные хлорамины. 1. Хлорамин Б и дихлорамин Б (буква Б означает, что исходным сырьем для синтеза является бензол, вырабатывается у нас)

2. Хлорамин Т и дихлорамин Т (буква Т означает, что исходным сырьем для синтеза является толуол, вырабатывается за рубежом).

Дихлорамины имеют большее содержание активного хлора. Сущность действия хлораминов состоит в том, что они в водной среде гидролизуют с образованием гипохлорит ной кислоты HClO, которая проявляет сильные окислительные свойства за счет кислородного распада: HClO HCl + O 2HClO 2HCl + O2 или выделения активного хлора Cl2: 2HOCl Cl2 + Н2O2 Cl2 + Н2O + О или 4HOCl 2Cl2 + 2Н2O + О2

Аналогичное действие имеют гипохлориты, например, натрия гипохлорит NaClO, который в воде гидролизует до гипохлорит ной кислоты: NaClO + НОН NaОН + НСlO Но преимущество хлораминов перед гипохлоритами состоит в том, что они не образуют щелочи NaОН, которая разъедает поверхность раны.

ХлораминСhloraminumСHLORAMINE C7H7ClNNaO2S, 3H20 М. м. = 281,7 г/моль

Химическое название: натрия N-хлор-4- метилбензол-сульфонимида тригидрат, N- хлорбензол сульфамид-натрия тригидрат. Хлорамин содержит не менее 98,0 % и не более 103,0 % натрия N-хлор-4-метилбензол- сульфонимида тригидрату.

Получение Синтез хлорамина из толуола. Схема синтеза состоит из ряда стадий. а) Получение п-хлорангидрида толуолсульфокислоты (п-толуолсульфохлорида) при взаимодействии толуола С6Н5СН3 с хлорсульфоновой кислотой (хлорангидрид сульфатной кислоты) HO–SO2–Cl:

б) Получение амида п-толуолсульфокислоты (п- толуолсульфамида) в результате взаимодействия п- толуолсульфохлорида с аммиаком NH3:

Осадок толуолсульфамида отфильтровывают и промывают водой от хлоридов. в) Хлорирование п-толуолсульфамида при оброботке его раствором натрий гипохлорита NaClO:

В реакционной смеси не должно быть избытка NaClO, так как образующаяся при его гидролизе щелочь NaOН (см. выше) изменяет протекание реакции в сторону образования соединения, не имеющего активного хлора, а атом Гидрогена амидогруппы проявляет раздражающее действие. Чтобы не допустить этой реакции, в третьей стадии синтеза к реакционной смеси прибавляют концентрированный раствор натрий хлорида NaCl.

Свойства Описание. ГФУ. Кристаллический порошок белого обо белого с желтоватым оттенком цвета. ГФ ІХ. Хлорамин Б. Белый или желтоватый кристаллический порошок со слабым запахом хлора. Растворимость. Легко растворим в воде Р, растворим в 96 % спирт Р, практически нерастворим в эфире Р. ГФ ІХ и др. л-ра. Хлорамин Б. Растворим в воде (20 ч.), легче в горячей воде, растворим в спирте (25 ч.) с образованием мутноватых растворов. Очень мало растворим в эфире и хлороформе. Содержит 25–29 % активного хлора* (* активный хлор – это хлор Cl2, который способен вытеснять из калий йодида KI свободный йод I2).

На воздухе хлорамин разлагается под действием углекислого газа СО2 и слышен запах хлор(І) оксида Cl2O: При быстром нагревании хлорамин разлагается со взрывом и вспышкой.

Идентификация А. Гидролиз препарата и действие водного раствора на индикаторы. H3C–С6Н4–SO–NСl–ONa + HOH H3C– С6Н4–SO2–NH2 + NaСlO NaClO + НОН NaОН + НСlO 2HClO 2HCl + O2 2HClO 2HCl + O2 4HOCl 2Cl2 + 2Н2O + О2 В. Прокаливание препарата в тигле и выявление в фильтрате хлорид-ионов. Cl– + Ag+ AgCl Cl– + Ag+ AgCl

С. Прокаливание препарата в тигле и выявление в фильтрате сульфат-ионов SO42– + Ba2+ BaSO4 D. Прокаливание препарата в тигле и выявление в фильтрате ионов Натрия (реакция b)

Нефармакопейная реакция 1. ГФ ІХ. Реакция с раствором калий йодида в присутствии хлороформа (идентификация хлора – продукта хлорного распада).

Испытания на чистоту 1. Прозрачность раствора. 2. Цветность раствора. 3. рН раствора S. 4. Ортопроизводные. 5. Остаток, нерастворимый в этаноле.

Количественное определение Йодометрия, титрование по заместителю Cl2 + 2KI I2 + 2KCl; I2 + 2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6. Еm(C7H7ClNNaO2S, 3H20) = М. м./2

Хранение В воздухонепроникном контейнере, у захищеном от света, сухом и прохладном месте, при температуре от 8 С до 15 С. Применение. Наружное антисептическое и дезодорирующее средство. Применяют для лечения инфицированных ран (1,5–2 % растворы – промывание ран, смачивание тампонов и салфеток), дезинфекции рук (0,25–0,5 % раствор), оброботки неметаллического инструментария, обеззараживания предметов ухода за больными (1–3 % раствор), при туберкулезной инфекции (5 % раствор). Для дезинфекции иногда используют активированные растворы хлорамина: добавление аммиака NH3, аммоний сульфата (NH4)2SO4 или аммоний хлорида NH4Cl усиливает бактерицидные свойства растворов.

Пантоцид Pantocidum PantocidumHalazonePantosept* C7H5Cl2NO4S М. м. = 270,09 г/моль Не менее 50 % активного хлора

Химическое название: N-дихлор-п- карбоксибензолсульфамид, п- дихлорсульфамидобензойная кислота. Это производное дихлорамина. Получение Синтез пантоцида из толуола. Схема синтеза состоит из ряда стадий (напоминает синтез хлорамина). а) Получение хлорангидрида толуолсульфокислоты при взаимодействии толуола С6Н5СН3 с хлорсульфоновой кислотой (хлорангидридом сульфатной кислоты) HO–SO2–Cl:

б) Получение амида толуолсульфокислоты в результате взаимодействия п- толуолсульфохлорида с аммиаком NH3: Осадок толуолсульфамида отфильтровывают и промывают водой от хлоридов. в) Окисление толуолсульфамида при оброботке его хромовой смесью (раствор калий дихромата K2Cr2O7 и концентрированная сульфатная кислота H2SO4) до п-сульфамид о бензойной кислоты:

г) Пропускание газа хлора Cl2 через щелочной раствор п-сульфамид о бензойной кислоты до полного осаждения пантоцида: Свойства Описание. Белый порошок со слабым запахом хлора.

Растворимость. Очень мало растворим в воде и разбавленных кислотах, легко растворим в растворах едких и углекислых щелочей. Натриевая соль пантоцида легко растворима в воде. Поэтому таблетки пантоцида всегда содержат 50 % безводного натрия карбоната.

Идентификация 1. Гидролиз препарата и действие водного раствора на индикаторы. 2HClO 2HCl + O2 4HOCl 2Cl2 + 2Н2O + О2

2. Реакция с раствором калий йодида в присутствии хлороформа (идентификация хлора – продукта хлорного распада). Испытания на чистоту Количественное определение

Йодометрия, прямое титрование по заместителю Хранение В плотно укупоренном контейнере, предохраняющем от действия света, в сухом и прохладном месте (чтобы не допустить разложения препарата и уменьшения содержания активного хлора).

Применение. Активное антисептическое средство. Применяют главным образом для обеззараживания воды (поэтому слышен слабый запах хлора), используя таблетки, содержащие пантоцид 0,0082 г, натрия карбонат безводный Na2CO3 0,0036 г и натрия хлорид NaCl 0,1082 г. Одна таблетка содержит 3 мг активного хлора. Для обеззараживания воды применяют по 1 таблетке пантоцида на 0,5–0,75 л воды, а при сильном заражении воды на тот же объем воды используют до 2 таблеток пантоцида. Обеззараживание происходит в течение 15 минут. Используют пантоцид также для дезинфекции рук (1– 1,5 % растворы), спринцеваний и оброботки ран (0,1–0,5 % растворы).

Лекарственные средства – производные алкилуреидов бензолсульфокислот Бензолсульфокислота – С6Н5–SO2OH

Мочевина (карбамид) – амид карбонатной кислоты Н2СО3

Уреиды –N-ацилпроизводные мочевины:

Алкилуреиды бензолсульфокислоты:

Алкилуреиды бензолсульфокислоты понижают уровень сахара в крови и поэтому применяются для лечения диабета ІІ типа (инсулинонезависимого диабета). Известно более 15 тысяч сульфамидных препаратов с гипогликемическим действием, среди которых важное место занимают сульфонилмочевины и их производные (хлорпропамид, бутамид, букарбан, глибенкламид).

Хлорпропамид Chlorpropamidum Chlorpropamide Катанил Диабарил Диабет C 10 H 13 ClN 2 O 3 S М. м. = 276,74 г/моль Не менее 99,0 % Химическое название: N-(п-хлорбензол сульфонил)-N- пропил мочевина.

Получение 1. Синтез хлорпропамида из хлорбензола. а) Получение хлорангидрида п- хлорбензолсульфокислоты (п- хлорбензолсульфохлорида) при взаимодействии хлорбензола С6Н5Сl с хлорсульфоновой кислотой (хлорангидридом сульфатной кислоты) HO–SO2–Cl:

б) Получение амида п-хлорбензолсульфокислоты (п- хлорбензол сульфамида) в результате взаимодействия п-хлорбензолсульфохлорида с аммиаком NH 3 :

в) Конденсация п-хлорбензол сульфамида с мочевиной H2N–CO–NH2 и пропиламином С3Н7NH2:

2. Синтез хлорпропамида из хлорбензола с использованием фосгена. Синтез состоит из ряда стадий. а) см. метод 1 – получают:

б) Конденсация п-хлорбензол сульфамида с фосгеном Cl–CO–Cl

в) Конденсация с пропиламином С 3 Н 7 NH 2 :

Свойства Описание. Белый кристаллический порошок без запаха и вкуса. Температура плавления 126–130 С. Растворимость. Практически нерастворим в воде, растворим в спирте, ацетоне, бензоле и хлороформе, мало растворим в эфире, растворим в растворах едких щелочей*. *Наличие сульфамидной группы –SO2–NH– обусловливает кислую реакцию спиртовых растворов, а также растворимость таких препаратов в воде.

Идентификация 1. Щелочной гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза.

2. Кислотный гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза.

3. Минерализация препарата и выявление Сульфура и Хлора. а) Выявление в фильтрате сульфат-ионов SO42– + Ba2+ BaSO4 б) Выявление в фильтрате хлорид-ионов Cl– + Ag+ AgCl AgCl + 2NH4OH = [Ag(NH3)2]Cl + 2H2O [Ag(NH3)2]Cl + 2HNO3 AgCl + 2NH4NO3

4. УФ-спектроскопия. Определение удельного показателя поглощения растворов хлорпропамида в этаноле или хлоридной кислоте. Испытания на чистоту 1. Общие примеси хлоридов – в пределах эталонов. 2. Сульфаты (недопустимая примесь). 0,3 г препарата взбалтывают с 30 мл воды и фильтруют. Фильтрат не должен давать реакции на сульфаты. 3. Потеря массы при высушивании. 0,5 г препарата сушат при 100–105 С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %. 3. Потеря массы при высушивании. 0,5 г препарата сушат при 100–105 С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %. 4. Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытания на тяжелые металлы.

Количественное определение 1.Алкалиметрия, прямое титрование спиртового раствора. Em (C10H13ClN2O3S) = М. м.

2. Гравиметрия. Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно укупоренном контейнере, предохраняющем от действия света, в сухом, защищенном от света месте (чтобы не допустить гидролиза препарата). В. р. д. внутрь 0,3 г. В. с. д. внутрь 1,0 г. Применение. Гипогликемическое (сахаропонижающее, антидиабетическое) средство. Действие производных сульфонилмочевины связано со стимуляцией ими -клеток поджелудочной железы, сопровождающейся мобилизацией и усилением выброса эндогенного инсулина, а также увеличением количества инсулинчувствительных рецепторов на клетках- мишенях. Одной из важных особенностей этих препаратов является их эффективность при пероральном применении. Эти препараты обычно назначают больным при легких формах сахарного диабета в возрасте старше 35 лет.

По химическому строению и фармакологическому действию хлорпропамид близок к бутамиду, однако более активен и оказывает сахаропонижающее действие в меньших дозах. Антибактериального эффекта не проявляет. Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (пик концентрации в крови достигается через 2–4 часа). Медленно выделяется почками, главным образом в неизмененном виде. Длительность действия после однократного приема составляет 24–36 часов, поэтому хлорпропамид можно принимать 1 раз в сутки. Назначают внутрь утром перед едой (или во время завтрака), начиная с 0,5 г препарата 1 раз в день. В случае плохой переносимости препарат назначают непосредственно после еды. Некоторым больным рекомендуют в вечерние часы еще принимать другие препараты этой группы (сульфонилмочевины). Хлорпропамид в вечернее время принимать не рекомендуется.

При нормализации уровня сахара в крови дозу препарата уменьшают до 0,125 г через каждые 2 недели. При замене инсулина хлорпропамидом ориентировочная доза 0,25 г хлорпропамида вместо 20 ЕД инсулина. Противопоказания: нарушение функции печени и почек, а также лицам пожилого возраста. Не рекомендуется принимать препарат при инсулинозависимом диабете (диабете І типа). Форма выпуска: таблетки по 0,1 г и 0,25 г.

БутамидButamidumTolbutamide*TolbutamidumDiabetolDiabetamid C12H18N2O3S М. м. = 270,35 г/моль Не менее 99,0 % Химическое название: N-(п-метилбензолсульфонил)-N- бутилмочевина.

Получение 1. Синтез бутамида из толуола. Схема синтеза состоит из ряда стадий (напоминает синтез хлорпропамида и хлорамина). а) Получение хлорангидрида п- толуолсульфокислоты (п- толуолсульфохлорида) при взаимодействии толуола С6Н5СН3 с хлорсульфоновой кислотой (хлорангидридом сульфатной кислоты) HO–SO2–Cl:

б) Получение амида п-толуолсульфокислоты (п- толуолсульфамида) в результате взаимодействия п-толуолсульфохлорида с аммиаком NH3:

в) Конденсация Na-п-толуолсульфамида с бутилизоцианатом* С4H9–N=C=O, а затем взаимодействие с хлоридной кислотой HCl:

Бутилизоцианат С4H9–N=C=O получают из бутанола С4H9OН при взаимодействии с фосфор(V) оксохлоридом POCl3, а затем калий цианатом K–O–CΞN (изомерен с изоцианатом K–N=C=O) с помощью таких реакций: 3С4H9OН + POCl3 = 3HCl + (С4H9O)3P=O – трибутилфосфат

Свойства Описание. Белый кристаллический порошок без запаха или с очень слабым запахом, слегка горького вкуса. Температура плавления 126–130 С. Растворимость. Практически нерастворим в воде, растворим в 95 % спирте, легко растворим в ацетоне и хлороформе, мало растворим в эфире.

Идентификация 1. Щелочной гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза.

2. Кислотный гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза.

3. Минерализация препарата и выявление Сульфура. SO42– + Ba2+ BaSO4 4. УФ-спектроскопия. Испытания на чистоту 1. Общие примеси хлоридов – в пределах эталонов. 2. Сульфаты (недопустимая примесь). 0,3 г препарата взбалтывают в течение 2 минут с 30 мл воды и фильтруют. Фильтрат не должен давать реакции на сульфаты. 3. Потеря массы при высушивании. Около 0,5 г препарата (точная навеска) сушат при 100–105 С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 0,5 %.

4. Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытания на тяжелые металлы.

Количественное определение 1. ГФ Х. Алкалиметрия, прямое титрование спиртового раствора Em (C12H18N2O3S) = М. м. 2. Гравиметрия.

Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно укупоренном контейнере, в сухом месте. В. р. д. внутрь 1,5 г. В. с. д. внутрь 4,0 г. Применение. Гипогликемическое (антидиабетическое) средство. Бутамид – один из основных представителей пероральных гипогликемизирующих производных сульфонилмочевины. Понижение уровня сахара наиболее выражено в первые 5–6 часов после прийома препарата и продолжается до 12 часов (после однократного применения).

Назначают в начале лечения по 2 г в сутки: 1 г (2 таблетки по 0,5 г) утром за 1 час до еды и 1 г – в 5–6 часов вечера. Увеличение дозы свыше 2 г к нарастанию эффекта обычно не приводит. При нормализации уровня сахара в крови поддерживающая доза – по 0,5 г утром и во второй половине дня. Если больной принимал инсулин (не менее 40 ЕД в сутки), то бутамид назначают в дозе 1 г 2 раза в сутки, а инсулин уменьшают наполовину. Если инсулина больному требуется менее 10 ЕД в сутки, то применяя бутамид, инсулин можно отменить. Лечение больных бутамидом производят под тщательным наблюдением врача (определенная диета, систематический анализ крови на содержание сахара, общий анализ крови).

Противопоказания: зоболевания печени и почек, лейкопения, острые инфекционные болезни, при беременности и лактации, в детском и юношеском возрасте, оперативных вмешательствах, при аллергических рекакциях на сульфаниламидные препараты. Форма выпуска: таблетки по 0,25 г и 0,5 г.

Букарбан Машк. Bucarban Букарбан Машк. Bucarban Карбутамид* Carbutamide* Надизан Оранил Diabecid C11H17N3O3S М. м. = 271,35

Химическое название: N-(п- аминобензолсульфонил)-N-бутилмочевина или N-(4-аминобензолсульфонил)-N-н- бутилкарбамид. Букарбан по химическому строению отличается от бутамида наличием аминогруппы –NH2 в п-положении бензенового цикла (вместо метильной группы –СН3).

Получение 1. Синтез букарбана из ацетанилида.

Ацетанилид получают ацетилированием анилина с помощью ацетатной кислоты СН 3 СООН или ацетангидрида (СН 3 СО) 2 О:

Схема синтеза состоит из ряда стадий (напоминает синтез хлорпропамида и хлорамина). а) Взаимодействие ацетанилида Н3С–СО–NH– С6Н5 с хлорсульфоновой кислотой (хлорангидридом сульфатной кислоты) HO–SO2–Cl с образованием хлорангидрида п- ацетилсульфаниловой кислоты (ацетсульфанилхлорида):

б) Конденсация п-aцетсульфанилхлорида с калий цианатом K–O–CN (изомерен с изоцианатом K– N=C=O) с образованием п- ацетаминобензолсульфонилизоцианата:

в) Реакция с н-бутиламином С4H9NН2 c последующим гидролизом ацетилбукарбана с образованием букарбана:

Свойства Описание. Белый кристаллический порошок. Температура плавления 140–143 С. Растворимость. Нерастворим в воде, легко растворим в щелочах (наличие в молекуле сульфамидной группы –SО2–NH–) и разбавленных минеральных кислотах ( наличие в молекуле аминогруппы –NH2), растворим в спирте.

Идентификация 1. Реакция на первичную ароматическую аминогруппу (ГФУ) (получение азокрасителя с помощью реакции диазотирования с последующим азосочетанием).

2. Щелочной гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза. 3. Кислотный гидролиз препарата и идентификация продуктов гидролиза.

4. Минерализация препарата и выявление Сульфура. SO42– + Ba2+ BaSO4 5. ИК-спектроскопия.

Количественное определение 1.Нитритометрия, прямое титрование 2NaNO2 + 2KI + 4HCl I2 + 2NO + 2KCl + 2NaCl + 2H2O Еm (C11H17N3O3S) = М. м.

2. Алкалиметрия, прямое титрование спиртового раствора Em (C11H17N3O3S) = М. м.

Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно укупоренном контейнере, в сухом месте. Применение. Оральное антидиабетическое (гипогликемическое) средство.Букарбан проявляет более сильное гипогликемическое действие по сравнению с бутамидом, но более токсичен. В связи с наличием в молекуле аминогруппы –NH2 при бензеновом цикле, что характерно для сульфаниламидных препаратов антибактериального действия, этот препарат может вызывать изменения микрофлоры кишечника и желудочно-кишечные нарушения. Кроме того, он чаще вызывает кожно-аллергические явления и нарушения кровообразования. Применяют орально по 0,5–3 г в день. Показания и дозы такие же, как для бутамида. Возможна комбинация с инсулином.

Лечение больных букарбаном производят под тщательным наблюдением врача (систематический анализ суточной мочи и крови на содержание глюкозы, общий анализ крови не реже 1 раз в 2 недели). Противопоказания такие же, как для бутамида. Форма выпуска: таблетки по 0,5 г в упаковке по 50 шт.

Глибенкламид дополн. 1 GlibenclamidumGLIBENCLAMIDE Maninil* Daonil*Глюкобене C23H28ClN3O5S М. м. = 494,0 г/моль

Химическое название: 1-[[4-[2-[(5-хлор-2- метоксибензоил)амино]этил]фенил]сульфони л]-3-циклогексилкарбамид Глибенкламид содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % 1-[[4-[2-[(5-хлор-2- метоксибензоил)амино]этил]фенил]сульфони л]-3-циклогексилкарбамида, в пересчете на сухое вещество. Свойства Описание. Кристаллический порошок белого или почти белого цвета. Описание. Кристаллический порошок белого или почти белого цвета.

Растворимость. ГФУ, дополн. 1. Практически нерастворим в воде Р, умеренно растворим в метиленхлориде Р, мало растворим в 96 % спирте Р и метаноле Р. Др. л-ра. Растворяется в разбавленных растворах гидроксидов щелочных металлов. Др. л-ра. Растворяется в разбавленных растворах гидроксидов щелочных металлов.Идентификация А. Определение температуры плавления. В. УФ-спектроскопия. С. ИК-спектроскопия. D. Тонкослойная хроматография.

Е. Флуоресценция раствора субстанции в сульфатной кислоте. Испытания на чистоту Испытания на чистоту 1. Прозрачность раствора. Раствор субстанции в 96 % спирте Р должен быть прозрачным. 1. Прозрачность раствора. Раствор субстанции в 96 % спирте Р должен быть прозрачным. 2. Цветность раствора. Раствор субстанции в 96 % спирте Р должен быть прозрачным. 2. Цветность раствора. Раствор субстанции в 96 % спирте Р должен быть прозрачным. 3. Сопутствующие примеси полупродукта синтеза определяют методом тонкослойной хроматографии (см. реакцию идентификации D). На хроматограмме испытуемого раствора пятно, соответствующее примеси глибенкламида, не должно быть интенсивнее пятна на хроматограмме раствора сравнения (0,4 %); любое пятно, кроме основного и пятна, соответстующего примеси глибенкламида, не должно быть интенсивнее пятна на хроматограмме раствора сравнения (0,2 %). 3. Сопутствующие примеси полупродукта синтеза определяют методом тонкослойной хроматографии (см. реакцию идентификации D). На хроматограмме испытуемого раствора пятно, соответствующее примеси глибенкламида, не должно быть интенсивнее пятна на хроматограмме раствора сравнения (0,4 %); любое пятно, кроме основного и пятна, соответстующего примеси глибенкламида, не должно быть интенсивнее пятна на хроматограмме раствора сравнения (0,2 %).

4. Общие примеси тяжелых металлов – в пределах эталона. Не более 0,002 % (20 ppm). 5. Потеря массы при высушивании. Около 1,0 г препарата (точная навеска) сушат при 100–105 С до постоянной массы. Потеря в массе не должна превышать 1,0 %. 6. Сульфатная зола. Сульфатная зола из 1,0 г препарата не должна превышать 0,1 % и должна выдерживать испытания на тяжелые металлы.

Количественное определение Алкалиметрия, прямое титрование спиртового раствора Еm(C23H28ClN3O5S) = М. м.

Хранение В плотно укупоренном контейнере, в защищенном от света месте. Применение. Гипогликемическое (антидиабетическое) средство ІІ поколения. Подобно другим антидиабетическим производным сульфонилмочевины, глибенкламид является стимулятором -клеток поджелудочной железы. В отличие от других противодиабетических препаратов проявляет большую активность, быстрее всасывается, относительно хорошо переносится. Максимальная концентрация в крови наступает через 1–2 часа, длительность действия 8–12 часов. Снижает тромбогенные свойства крови, проявляет гипохолестеринемическое действие. Принимают внутрь после еды 1–2 раза в день, начиная с 0,0025 г. Форма выпуска: таблетки по 0,005 г (5 мг) по 20 штук в упаковке.

Лекарственные средства – производные амида сульфаниловой кислоты (Сульфаниламидные препараты) Сульфаниловая кислота (п- аминобензолсульфокислота) – продукт замещения группы –ОН в молекуле сульфатной кислоты H 2 SO 4 на остаток анилина – C 6 H 5 –NH 2. Она не является лекарственным веществом.

– амид сульфаниловой кислоты (сульфаниламид) – источник для получения большого количества лекарственных препаратов, которые близки по химической структуре и лечебным действием – сульфаниламидных препаратов, общая формула которых

где R – радикалы (алифатические или гетероциклические) в сульфамидной группе – SO2NH2 R1 – радикал (алифатический, ароматический или гетероциклический) в ароматической аминогруппе – NH2.

История развития химиотерапии Появление сульфаниламидов относится к 30-х годам XX ст. в связи с поиском красителей для текстильной промышленности. В 1908 г. Гельмо синтезировал п-аминобензолсульфамид H2N–C6H4–SO2–NH2 (вошел потом в медицинскую практику под названием белый стрептоцид) и на его основе получали азокрасители для текстильной промышленности, не подозревая его биологической активности. В 1909 г. был получен краситель хризоидин (очень устойчив), а в 1913 г. было доказано его бактерицидное действие и предложен лекарственный препарат под названием пиридиум.

Лечебный эффект таких красителей дал толчок для развития робот в этом направлении. Этому содействовало и то, что в 30-х годах ХХ ст. была сильная пандемия крупозного воспаления легких, особенно в странах Азии (Индия, Индонезия и др.). Сильным лекарственным средством для борьбы с стрепкокковой инфекцией оказался азокраситель пронтозил, синтезированный в 1932 г. венгерским ученым Домагком:

Это стало началом развития химиотерапии – поиска таких веществ, которые выборочно действуют на патогенные микроорганизмы, вызывающие инфекционные зоболевания, и в таких дозах практически не действуют на макроорганизм. Термин химиотерапия впервые ввел П. Эрлих и он в 1891 г. использовал метиленовую синьку для лечения малярии (краситель не только фиксируется возбудителями, а и убивает их, т.е. проявляет бактерицидное действие). Основные положения химиотерапии сформулировал в 1891 г. русский ученый Романовский. Следующим этапом в развития химиотерапии было создание П. Эрлихом препаратов сальварсанового ряда (сальварсан, неосальварсан) для лечения спирохетных инфекций (сифилис, возвратный тиф), протозойных зоболеваний (малярия, лейшманиоз, амебная дизентерия).

В 1941 г. ввели в медицинскую практику антибиотик пенициллин и так началась эра антибиотиков. Первым сульфаниламидом в СССР был красный стрептоцид, который похожий на зарубежный пронтозил. При восстановлении красного стрептоцида получили сульфаниламид – стрептоцид, который начали применять в медицинской практике с 1936 г.

На основе стрептоцида синтезировано более 20 тысяч сульфаниламидов, однако с лечебной целью применяется их небольшое количество. Была установлена связь между химическим строением и физиологическим действием и сделаны такие выводы: Необходимо наличие в молекуле сульфанилового радикала который обеспечивает физиологический эффект.

2. Если аминогруппа H2N– в положении 4 или ее атомы Гидрогена заместить такими радикалами, при которых в организме не может снова образовываться свободная ароматическая H2N- группа, то такое соединение является физиологически неактивным. 3. Перемещение H2N-группы из положения 4 в положения 2 или 3 бензольного ядра приводит к полной потере активности. 4. Введение в бензольное ядро дополнительных заместителей разрушает или значительно уменьшает активность соединения.

5. При замещении Гидрогена сульфамидной группы –SO2–NH2 различными радикалами физиологическое действие увеличивается или уменьшается в зависимости от характера радикала. Лучшие препараты по активности можно получить, если эти субституэнты имитируют некоторые составные части витаминов. Так, в состав витамина В1 (тиамина) входят тиазоловый и пиримидиновый циклы, поэтому такие сульфаниламиды (норсульфазол, сульфазин) более активны по сравнению с незамещенным сульфаниламидом.

Механизм действия сульфаниламидов объясняет много теорий, но общепринятой является теория конкурентной борьбы, которая базируется на открытии английским ученым Вудсом (1940 г.) антагонистического действия ряда продуктов, которые содержат п-аминобензойную кислоту (ПАБК)

ПАБК близка по структуре с сульфаниламидами и с другой стороны является фактором роста микроорганизмов: из ПАБК синтезируется в микробной клетке фолиевая и дигидрофолиевая кислоты. При введении сульфаниламидов нарушается биосинтез дигидрофолиевой кислоты, так как сульфаниламидная молекула является биохимическим имитатором ПАБК. При этом для вытеснения 1 молекулы ПАБК необходимо 23 тысяч молекул сульфаниламида. Поэтому используют ударные дозы этих препаратов.

Недостаточные дозы сульфаниламидов при лечении не способны прервать инфекционный процесс, причем микробы могут адаптироваться к частичному нарушению обмена в клетке. Значение сульфаниламидных препаратов для развития химиотерапии очень большое. Они открыли эру в создании лекарственных препаратов, которые действуют на стрепто-, пневмо-, стафило- и менингококки, кишечную палочку и поэтому широко применяются для лечения инфекционных зоболеваний, вызванных этими возбудителями.

Классификация и химическая структура сульфаниламидных препаратов Общие методы синтеза сульфаниламидов Впервые в СССР стрептоцид из ацетанилида синтезировали О. Ю. Магидсон и М. В. Рубцов. В общем, для получения сульфаниламидов используют различные органические соединения общей формулы

то есть производные анилина C 6 H 5 –NH 2, в которых защищена аминогруппа –NH 2 -группа (чтобы защитить ее от изменений в процессе синтеза), например реакцией ацилирования, то есть ацетанилид

Метод 1. Первый метод состоит из трех основных стадий. 1). Сульфирование ацетанилида хлорсульфоновой кислотой (хлорангидридом сульфатной кислоты HO–SO 2 –Cl) с получением хлорангидрида ацетилсульфаниловой кислоты: ацетилсульфанилхлорид

2). Конденсация продукта с аммиаком NH3 или соответствующим амином R–NH2 с образованием ацетилсульфаниламидов: Эту стадию необходимо проводить в слобощелочной среде, чтобы нейтрализовать образующуюся хлоридную кислоту HCl, так как она может вступать в реакцию с амином(R–NH2·HCl) и тогда основная реакция конденсации может не происходить.

3). Омыление ацильной группы (так как ацелированные сульфаниламиды терапевтического эффекта не имеют) путем кипячения с минеральными кислотами (HCl, H 2 SO 4 – кислотный гидролиз) или щелочью (получают Na–соль сульфаниламида).

Метод 2. Исходное сырье – сульфаниловая кислота. сульфаниловая кислотаNa п-аминобензолсуфонат ацилирование H2 N-группы

Na п-ацетиламинобензолсульфонат п-ацетиламинобензолсульфохлорид

алкиламид п-N-ацетилсульфаниловой кислоты алкилсульфаниламид

Метод 3 (наиболее рациональный и экономичен). Исходное сырье – фосген Cl–CO–Cl(отравляющий газ) и анилин C6H5NH2, из которых получают карбметоксианилид*. *В отличие от ацетилсульфаниламидов, карбометоксисульфаниламиды значительно легче гидролизуют даже при нагревании с 8 % раствором щелочи NaOH при 75–80 ºС или с раствором кальций гидроксида Ca(OH)2. Образовавшиеся при этом Na–соли сульфаниламидов разлагают нейтрализацией хлоридной кислотой HCl.

Химические свойства и реакции идентификации сульфаниламидов І. Амфотерность сульфаниламидов и их растворимость в кислотах и щелочах Общая формула большинства сульфаниламидов

они содержат в молекуле аминогруппу –NH2, проявляющую основные свойства и замещенную сульфамидную группу, проявляющую кислотные свойства. Поэтому большинство сульфаниламидов являются амфотерными соединениями. а). Как основания, они растворяются в кислотах с образованием солей типа

Однако эти соли в воде сильно гидролизованы и практически не существуют. б). В кислотной сульфамидной группе атом Гидрогена может замещаться на металл с образованием солей (см. норсульфазол-натрий, сульфацил-натрий, сульфазина серебра соль). Поэтому сульфаниламиды могут растворяться и в щелочах и карбонатах щелочных металлов:

Легко растворяются и в разбавленных кислотах и в щелочах: уросульфан, норсульфазол, сульфадимезин, сульфадиметоксин. Если радикал R в сульфамидной группе имеет сильно выраженные основные свойства, то такой препарат в щелочах не растворяются. Пример – сульгин, который содержит остаток гуанидина: Если радикал R в сульфамидной группе имеет сильно выраженные основные свойства, то такой препарат в щелочах не растворяются. Пример – сульгин, который содержит остаток гуанидина:

Наоборот, в молекуле фталазола аминогруппа заблокирована остатком фталевой кислоты то есть содержится карбоксильна группа –СООН и поэтому препарат растворим в щелочах и карбонатах щелочных металлов и нерастворим в кислотах.

Также легко растворим в растворе натрий гидроксида NaOH салазодиметоксин, содержащий остаток 5-аминосалициловой кислоты:

ІІ. Реакции на ароматическое ядро За счет наличия ароматического ядра сульфаниламиды могут галогенироваться, нитроваться, сульфироваться. Например, реакцию бромирования в общем виде можно предстивть таким уравнением: За счет наличия ароматического ядра сульфаниламиды могут галогенироваться, нитроваться, сульфироваться. Например, реакцию бромирования в общем виде можно предстивть таким уравнением:

ІІІ. Реакции на первичную ароматическую аминогруппу Большинство сульфаниламидов содержат свободную первичную ароматическую аминогрупу – NH2, поэтому вступают в реакцию диазотирования (с NaNO2 в среде НСl) с образованием соли диазония с последующим азосочетанием (со щелочным раствором β-нафтола) с образованием азокрасителя красного цвета.

соль диазония азокраситель красного цвета

Сульфаниламиды, которые содержат вторичную аминогруппу –NH– дают эту реакцию только после предварительного гидролиза (стрептоцид растворимый, фталазол, салазодиметоксин).

IV. Выявление Сульфура в молекуле сульфаниламида Наличие Сульфура в молекулах сульфаниламидов идентифицируют после минерализации субстанции путем окисления концентрированной нитратной кислоты HNO3 или сплавления с 10- кратным количеством калий нитрата KNO3.

Образующиеся при этом сульфат-ионы SO42– выявляют с помощью реакция с раствором барий хлорида BaCl2 в среде разбавленной хлоридной кислоты HCl. Для этого остаток после минерализации растворяют в воде и фильтруют. К 5 мл фильтрата прибавляют 1 мл кислоты хлоридной разбавленной Р и 1 мл раствора барий хлорида Р1 BaCl2 ; образуется белый осадок: SO42– + Ba2+ BaSO4 SO42– + Ba2+ BaSO4 Осадок нерастворим ни в минеральных кислотах, ни вщелочах.

V. Взаимодействие с солями тяжелых металлов Благодаря кислотным свойствас сульфамидной группы, сульфаниламиды образуют из солями тяжелых металлов (CuSO4, CoCl2, FeCl3 и др.) окрашенные комплексы, которые растворимы или нерастворимы в воде. Для этого препарат растворяют в 0.1 М растворе натрий гидроксида NaOH, а затем прибавляют соль тяжелого металла. При этом необхолимо избегать избытка щелочи NaOH, так как могут выпасть в осадок гидроксиды тяжелых металлов металлов.

VI. Реакция с реактивом Легаля При добавлении реактива Легаля – раствора натрия нитропруссида Na2[Fe(CN)5NO] в присутствии натрий гидроксида NaOH с последующим подкислением образуются красные или красно-коричневые растворы или осадки. Сульфадимезин в этой реакции образует фиолетовое окрашивание. VII. Пиролиз субстанций сульфаниламидов При нагревании субстанций сульфаниламидов в сухой пробирке образуются плавы различного цвета и разные летучие продукты.

VIIІ. Лигниновая проба (для экспресс- анализа) Реакция на первичную ароматическую аминогруппу: на кусочек газетной неотбеленной бумаги наносят несколько кристаллов испытуемой субстанции и смачивают несколькими каплями хлоридной кислоты HCl; появляется оранжево-желтое окрашивание азометиновых красителей (Шиффовых оснований).

IX. УФ-спектроскопия Снимают УФ-спектр раствора субстанции в определенном растворителе и сравнивают его с УФ-спекктром ФСО данного сульфаниламида. X. ИК-спектроскопия ИК-спектр субстанции, снятый в дисках с калий бромидом KBr, должен соответствовать спектру ФСО данного сульфаниламида. Количественное определение сульфаниламидов Для количественного определения сульфаниламидов используют различные методы.

1. Нитритометрия Этот метод можно использовать для количественного определения большинства сульфаниламидов, в молекулах которых содержится свободная ароматическая аминогруппа: стрептоцида, сульфацил- натрия, сульгина, уросульфана, норсульфазола, норсульфазол-натрия, сульфадимезина, сульфадиметоксина, сульфапиридазина и др. В основе определения лежит диазотирование свободной ароматической аминогруппы:

Em = M.м.

Для количественного определения стрептоцида растворимого, фталазола, салазодиметоксина и др., в молекулах которых нет свободной ароматической аминогруппы, метод нитритометрии можно применить только после предварительного гидролиза

Сущность методики. К раствору субстанци прибавляют 10 мл кислоты хлоридной разбавленной Р HCl, 1 г калий бромида KBr и при постоянном перемешивании титруют 0,1 М раствором натрий нитрита NaNO2, прибавляя его вначале со скоростью 2 мл/мин, а в конце титрования (за 0,5 мл до точки эквивалентности) по 0,05 мл через минуту. Титрование проводят при температуре не выше 18–20 С, а в некоторых случаях требуется охлаждение до 0–10 С.

Точку эквивалентности определяют с помощью внутренних индикаторов (тропеолина 00 – до желтого окрашивания, смеси тропеолина 00 и метиленового синего (4 капли и 2 капли) – переход красно- фиолетового окрашивания до голубого, нейтрального красного – до синего окрашивания), наружных индикаторов (йодкрахмальной бумаги – до синего окрашивания) или потенциометрически (без применения мндикаторов). Параллельно проводят контрольный опыт.

Избыточная капля титранта NaNO2 реагирует с КI йодкрахмальной (йодидкрахмальной) бумаги в среде HCl с образованием йода I2 и потому йодкрахмальная бумага синеет. 2NaNO2 + 2KI + 4HCl I2 + 2NO + 2KCl + 2NaCl + 2H2O При использовании индикаторов титрование обычно проводят 3 раза первое титрование – пробное второе – медленное прибавление титранта NaNO2, особенно вблизи точки эквивалентности третье – слепая проба.

2. Алкалиметрия в среде органического растворителя Метод пригоден для количественного определения субстанций кислотного характера, которые мало растворимы в воде. Органический растворитель экстрагирует из водной фазы нерастворимую субстанцию и тем самым в процессе титрования не будет наблюдаться помутнение.

Сущность метода состоит в том, что навеску субстанции сульфаниламида (например, норсульфазола) растворяют в растворе спирта, нейтрализованному по тимолфталеину, (или используют водно- ацетоновый раствор) и титруют стандартным раствором натрий гидроксида NaOH в присутствии индикатора тимолфталеина.

Em = M.м.

3. Алкалиметрия, неводное титрование Этот метод используется для количественного определения фталазола, фтазина, салазопиридазина и др. Сущность методики (ГФ Х). Навеску субстанции фталазола (проявляет слобокислотные свойства) помещают в сухую коническую колбу, растворяют в диметилформамиде (ДМФА, основный растворитель), нейтрализованному непосредственно перед титрованием по тимоловому синему.

С этой целью к ДМФА прибавляют 2–3 капли тимолового синего (раствор тимолового синего в ДМФА имеет красно-вишневое окрашивание) и по каплям титрант – 0,1 М раствор NaOH в смеси метанола СН3ОН и бензена С6Н6 до синего окрашивания. При прибавлении субстанции сульфаниламида окрашивание становится желтым. Полученный раствор титруют 0,1 М раствором натрий гидроксида NaOH в смеси метанола и бензена С6Н6 (1:4) в присутствии индикатора тимолового синего до синего окрашивания.

Em = M.м./2

4. Ацидиметрия в присутствии органического растворителя. Этот метод можно использовать для количественного определения Na-солей сульфаниламидов – сульфацил-натрий, норсульфазол-натрий, этазол-натрий и др. Титрование проводят стандартным раствором хлоридной кислоты HCl в присутствии органических растворителей (смесь спирта и ацетона) и индикатора метилового оранжевого (до розового окрашивания).

Химизм процесса в общем виде можно представить таким уравнением:

5. Броматометрия, обратное титрование, с йодометрическим окончанием 5. Броматометрия, обратное титрование, с йодометрическим окончанием Определенный объем аликвоты исследуемого раствора субстанции помещают в колбу с притертой стеклянной пробкой, прибавляют избыток стандартного раствора калий бромата КBrO3, кристаллический калий бромид KBr, подкисляют кислотой хлоридной Р HCl (или сульфатной H2SO4), закрывают пробкой и оставляют на 15 мин, периодически перемешивая. KBrO3 + 5KBr + 6HCl = 3Br2 + 6KCl + 3H2O

Выделившийся бром Br2 реагирует с субстанцией сульфаниламида (реакция на бензиновое кольцо) с образованием дибромпроизводного:

Затем прибавляют раствор калий йодида KI. Не прореагировавший бром Br2 реагирует с калий йодидом KI с образованием иода I2: Br2 + 2KI = I2 + 2KBr Выделившийся йод I2 титруют стандартным раствором натрий тиосульфата Na2S2O3 в присутствии крахмала до исчезновения синего окрашивания (прибавляют крахмал под конец титрования): I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6 I2 + 2 е 2I– 2S2O32– – 2 е S4O62– Параллельно проводят контрольный опыт. Еm = М. м./4

6. Йодохлорометрия, обратное титрование К определенному объему исследуемого раствора сульфаниламида прибавляют избыток стандартного раствора йодомонохлорида ICl, который реагирует с субстанцией согласно уравнению (йодирование бензенового цикла идет в свободных о-положениях от Н2N- группы):

Не прореагировавший йодомонохлорид ICl реагирует с калий йодидом KI с образованием йода I2, который титруют стандартным раствором натрий тиосульфата Na2S2O3 (индикатор – крахмал). ICl + KI = I2 + KCl I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6 Параллельно проводят контрольный опыт. Еm = М. м./4

7. Аргентометрия, метод Мора Некоторые сульфаниламиды (напр., норсульфазол) легко образуют соли при титровании раствором AgNO3 (кислотные свойства сульфамидной группы –SO2– NH–): Некоторые сульфаниламиды (напр., норсульфазол) легко образуют соли при титровании раствором AgNO3 (кислотные свойства сульфамидной группы –SO2– NH–):

Как известно, при применении метода Мора необходима нейтральная среда. Образующаяся нитратная кислота HNO3 будет способствовать растворению Ag-соли (смещает реакцию влево). Поэтому титрование проводят в присутствии буры (натрий тетробората декагидрат) Na2B4O7 10Н2О, которая нейтрализует HNO3: Na2B4O7 + 2HNO3 + 5Н2О = 4H3BO3 + 2NaNO3

В качестве индикатора используют раствор калий хромата K2CrО4. Титрование проводят до оранжево-красного осадка: избыточная капля титранта AgNO3 реагирует с индикатором K2CrО4 с образованием осадка Ag2CrО4 оранжево- красного цвета: 2AgNO3 + K2CrО4 Ag2CrО4 + 2КNO3 Еm = М. м.

8. Куприметрия Метод основан на способности сульфаниламидов образовывать окрашенные комплексы с щелочным раствором купрум сульфата CuSO 4. Поэтому к раствору Na-соли сульфаниламида прибавляют даже не титрованный раствор купрум сульфата CuSO 4 и натрий гидроксида NaOH.

Затем прибавляют раствор сульфатной кислоты H2SO4, которая приводит к разрушению комплекса и освобождению эквивалентного количества CuSO4. Потом прибавляют раствор калий йодида KI: 2CuSO4 + 4KI Cu2I2 + I2 + 2K2SO4 Выделившийся йод I2 титруют стандартным раствором натрий тиосульфата Na2S2O3 в присутствии крахмала (прибавляют под конец титрования, до обесцвечивания раствора) : I2 + 2Na2S2O3 = 2NaI + Na2S4O6 Em = 2М.м.

9. Гравиметрия после минерализации препарата При минерализации субстанции сульфаниламида с помощью концентрированной нитратной кислоты HNO3 или сплавления с 10-кратным количеством калий нитрата KNO3 Cульфур переходит в сульфат-ионы SO42.

Их количественно осаждают с помощью растворимой соли Бария ВаCl2: SO42– + Ba2+ BaSO4 Полученный осадок BaSO4 фильтруют, высушивают, прокаливают до постоянной массы и взвешивают. По массе BaSO4 вычисляют содержание сульфаниламида.

10. Метод Кьельдаля (классический) – определение Нитрогена в препарате. С этой целью субстанцию минерализуют кипячением в специальном приборе в присутствии K2SO4, CuSO4 и концентрированной сульфатной кислоты H2SO4. При этом Нитроген переходит в аммоний гидрогенсульфат NH4HSO4, который при взаимодействии со щелочью NaOH образует аммиак NH3: NH4HSO4 + 2NaOH NH3 + Na2SO4 + 2H2O

Полученный аммиак NH3 отгоняют в колбу- приемник с ортоборатной (борной) кислотой H3BO3: NH3 + H3BO3 NH4BO2 + H2O 2NH3 + 4H3BO3 (NH4)2B4O7 + 5H2O Образовавшиеся соли (метоборат NH4BO2 и тетроборат аммония (NH4)2B4O7) титруют стандартным раствором хлоридной кислоты HCl в присутствии смешанного индикатора (смесь метилового красного и метиленового синего (2:1): NH4BO2 + HCl + H2O NH4Cl + H3BO3 (NH4)2B4O7 + 2HCl + 5H2O 2NH4Cl + 4H3BO3 Эквивалентная масса препарата зависит от числа атомов Нитрогена в молекуле субстанции. Эквивалентная масса препарата зависит от числа атомов Нитрогена в молекуле субстанции.

11. Колориметрия Метод основан на получении окрашенных продуктов различных реакций (азокрасителей, комплексов с тяжелыми металлами и др.). 12. Спектрофотометрия в УФ- или видимой области спектра. Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно укупоренном контейнере, в сухом, прохладном, защищенном от света месте. В. р. д. для взрослых внутрь 2 г. В. с. д. для взрослых внутрь 7 г.

Применение. Химиотерапевтические антибактериальные средства. Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие, которое связано с нарушением образования микроорганизмами необходимых для их развития ростовых факторов – фолиевой и дигидрофолиевой кислот и других веществ, в молекулу которых входит п-аминобензойная кислота (ПАБК). Сульфаниламиды, которые по строению напоминают ПАБК, являются ее имитаторами, то есть используются микробной клеткой вместо ПАБК и тем самым нарушают в ней обменные процессы.

Действуют на стрепто-, пневмо-, стафило- и менингококки, кишечную палочку и поэтому широко применяются для лечения инфекционных зоболеваний, вызванных этими возбудителями. Для достижения терапевтичесого эффекта сульфаниламиды необходимо принимать в дозах, достаточных для предупреждения использования микроорганизмами ПАБК, содержащейся в таканях. При недостаточных дозах или слишком раннем прекращении лечения возможно появление устойчивых штаммов возбудителей, не поддающихся в дальнейшем действию сульфаниламидов.

Необходимо учитывать, что некоторые препараты, в молекулу которых входит остаток ПАБК (например, новокаин), могут оказывать выраженное антисульфаниламидное действие. Многие сульфаниламидные препараты (стрептоцид, норсульфазол, сульфазин, сульфадимезин, сульфапиридазин, сульфадиметоксин и др.) относительно легко всасываются и быстро накапливаются в крови и органах в бактериостатических концентрациях и поэтому применяются для лечения различных инфекционных болезней.

Другие сульфаниламиды (фталазол, фтазин, сульгин) трудно всасываются, относительно долго находятся в кишечнике в высоких концентрациях, выделяются преимущественно с калом, и поэтому применяются при инфекционных зоболеваниях желудочно-кишечного тракта. Уросульфан выделяется в значительных количествах почками и поэтому применяется преимущественно при инфекциях мочевых путей. К сульфаниламидам короткого действия (концентрация в крови уменьшается на 50 % менее чем за 8 часов) относятся: стрептоцид, норсульфазол, этазол, сульфадимезин.

Сульфазин – сульфаниламид среднего действия (концентрация в крови уменьшается на 50 % за 8– 16 часов). К препаратам длительного действия (депо-сульфаниламиды, концентрация в крови уменьшается на 50 % менее чем за 24–48 часов) относятся: сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин. Концентрация сульфалена – препарата сверхдлителного действия, сохраняется в крови до 7 дней. Скорость выведения из организма в значительной мере определяет величину дозы и частоту приема препарата. Плохо всасывающиеся препараты можно назначать одновременно с хорошо всасывающимися. Сульфаниламиды можно комбинировать с антибиотиками.

При приеме сульфаниламидов могут наблюдаться аллергические реакции и побочные явления: тошнота, рвота, дерматиты, нарушения функции почек. Вследствие плохой растворимости сульфаниламидов и их ацетильных производных (особенно в кислой моче), могут образовываться в почках кристаллы, которые могут закупорить мочевые пути. В связи с медленным выделением из организма возможно кумулирование побочных явлений (диспепсические явления, изменения крови, аллергические реакции). Поэтому рекомендуется принимать эти препараты только по предписанию врача. Для предупреждения указанных осложнений при приеме сульфаниламидов больные должны получать обильное щелочное питье.

Противопоказано применение указанных препаратов больным с токсико- аллергическими реакциями, возникающими при приеме какого-либо сульфаниламида. Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,3 г и 0,5 г (стертоцид), 0,2 г и 0,5 г (сульфадиметоксим), 0,25 г и 0,5 г (норсульфазол, сульфадимезин, этазол), 0,5 г (сульфазин, уросульфан, сульфапиридазин, сульфамонометоксин), 0,2 г (сульфален), 0,35 г (бисептол); мазь и линимент стрептоцида и стрептоцида растворимого 5 %, сульфазина серебрянной соли 1 %; ампульный раствор этазол-натрия 10 % и 20 % в/в и в/м и сульфацил-натрия 30 % для иньекций, 20 % (очные капли); очные пленки с сульфапиридазин-натрием и др.