Собор возвели на месте старого кафедрального собора Санта-Репарата, который к концу XIII столетия, согласно документам того времени, начал обрушаться, насчитывая девять веков своего существования. Собор являлся местом проповедей Савонаролы, а также в соборе во время заговора Пацци в 1478 г. было совершено покушение на Лоренцо Медичи и его брата Джулиано. Организатором покушения был папа Сикст IV. В результате нападения Джулиано Медичи был убит, а Лоренцо спасся в одной из ризниц собора.

Строился собор около шести веков под руководством, как минимум, шести архитекторов. Арнольфо ди Камбио разработал проект и начал строительство стен. Он спроектировал три широких нефа, оканчивающихся под куполом восьмиугольной формы, причём средний неф был расположен на месте старой Санта Репарата. После смерти Арнольфо ди Камбио в 1302 г. строительство собора приостановилось на тридцать лет. В 1330 г. в Санта-Репарата обрелись мощи святого Зиновия Флорентийского, что придало работам новый стимул. В 1331 г. гильдия торговцев шерстью взяла на себя попечение над строительством и назначила на пост главного архитектора Джотто, который вместо продолжения строительства собора начал в 1334 г. строительство колокольни. Когда Джотто умер в 1337 г., был возведён лишь первый её ярус. В 1348 г. работы были прекращены в связи с чумой. С 1349 г. работы возобновились под руководством ряда архитекторов. К 1375 г. старая церковь Санта-Репарата была снесена, к 1380 г. был окончен неф, а к 1418 г. оставалось только закончить купол.

В интерьере собора выделяются необычные часы, созданные Уччелло в 1443 г. и идущие по сей день. Стрелка этих часов движется против обычного направления. На стенах собора изображены английский кондотьер Джон Хоквуд, итальянский наёмник Никколо да Толентино, Данте. В соборе установлены бюсты известных органистов, философов. Джотто похоронен на территории собора. Главный неф Купол