Клинические испытания медицинских изделий

Нормативные документы Постановление Правительства российской Федерации от «Об утверждении правил государственной регистрации медицинских изделий» Приказ Минздрава России от 9 января 2014 г. N 2 н «Об утверждении Порядка проведения оценки соответствия медицинских изделий в форме технических испытаний, токсикологических исследований, клинических испытаний в целях государственной регистрации медицинских изделий» Приказ Минздрава России от н «Об утверждении Положения о совете по этике в сфере обращения медицинских изделий» Приказ Минздрава России от «Об утверждении состава совета по этике в сфере обращения медицинских изделий» Национальный стандарт «Руководство по проведению клинических испытаний медицинских изделий» ГОСТ Р ИСО и ГОСТ Р ИСО Национальный стандарт «Оценка функциональных характеристик медицинских изделий для диагностики in vitro» ГОСТ Р ЕН

Правила государственной регистрации медицинских изделий (ПП РФ 1416 от ) п. 4 Клинические испытания - разработанное и запланированное систематическое исследование, предпринятое, в том числе с участием человека в качестве субъекта для оценки безопасности и эффективности медицинского изделия п. 26 Клинические испытания медицинского изделия проводятся на основании: - разрешения на проведение клинических испытаний, - заключения об этической обоснованности проведения клинических испытаний, выданного советом по этике п. 27 Перечень медицинских организаций, имеющих право проводить клинические испытания медицинских изделий, и реестр выданных разрешений на проведение клинических испытаний медицинских изделий опубликовываются и размещаются на официальном сайте п. 29 О клинических испытаниях медицинского изделия заявитель уведомляет регистрирующий орган в течение 5 рабочих дней с начала их проведения

Приказ Минздрава России от н п. 36 Клинические испытания медицинских изделий для оценки их безопасности и эффективности проводятся: в форме исследований (анализ и оценка клинических данных); в форме испытаний с участием человека п. 37 Испытания МИ с участием человека проводятся в следующих случаях: новый вид медицинского изделия; применение новых сложных и (или) уникальных и (или) специальных методов профилактики, диагностики и лечения заболеваний и состояний, а также применение новых сложных медицинских технологий; если при проведении анализа и оценки клинических данных не подтверждены эффективность и безопасность медицинского изделия.

Программа клинических испытаний п.39 При рассмотрении представленной документации на медицинское изделие согласовываются программа и продолжительность клинических испытаний медицинского изделия. Продолжительность клинических испытаний определяется назначением и сложностью медицинского изделия. Программа клинических испытаний составляется заявителем совместно с медицинской организацией, осуществляющей проведение клинических испытаний медицинского изделия, в соответствии с требованиями, указанными в технической и эксплуатационной документации производителя, а также требованиями нормативной документации.

Оценка соответствия медицинских изделий для диагностики in vitro п.47. Клинические испытания медицинских изделий для диагностики in vitro проводятся в лабораторных условиях с применением образцов биоматериала пациентов, взятых в ходе лечебно-диагностического процесса (далее - клинико-лабораторные испытания) для проверки функциональных свойств и (или) эффективности медицинского изделия при использовании его в соответствии с назначением, предусмотренным документацией производителя. Клинико-лабораторные испытания медицинских изделий для диагностики in vitro в виде аналитических систем, проводимые в отношении медицинского изделия вместе с принадлежностями, наборами реагентов и калибраторов, необходимыми для применения медицинского изделия по назначению могут проводиться в рамках одного испытания.

Приложения 4, 5 к порядку проведения оценки соответствия медицинских изделий - акты оценки результатов КИ МИ утвержденная программа КИ МИ; протоколы КИ или результаты оценки и анализа данных, включая графики, снимки, выписки из историй болезни, табулированный, статистически обработанный материал; подробные данные по использованию МИ в медицинской практике, данные отдаленных результатов наблюдения (при наличии).

Основные замечания по протоколам клинических замечаний для МИ ИВД программа испытаний не охватывает все аспекты назначения или не отвечает назначению МИ ; не обоснован объем выборки; не обоснован выбор референтного метода; не подтверждена правильность полученных результатов; не проведен или не полностью проведен анализ полученных результатов и имеющихся данных: -не определены диагностические характеристики (или, наоборот, определены только диагностические характеристики); -не проведена статистическая обработка данных; -в анализ не включены имеющиеся данные производителя

Статистическая обработка материалов клинических испытаний МИ ИВД (1) Когда вообще применим статистический подход? (2) Какую статистическую обработку результатов необходимо выполнить? (3) Какое количество лабораторных исследований (тестов) должно быть выполнено в ходе испытаний?

Оценка диагностической чувствительности при клинических испытаниях наборов реагентов для диагностики in vitro, предназначенных для выявления целевых маркеров в пробе Диагностическая чувствительность – число лиц, точно классифицированных по результатам исследования, как находящихся в определенном состоянии, деленное на число лиц в этом состоянии[1]. Допускается применение термина «диагностическая чувствительность» как характеристики способности диагностического исследования in vitro идентифицировать присутствие в пробах пациента целевого маркера, связанного с целевым состоянием [2, 3] При этом в информации, предоставляемой потребителю, должно быть в явной форме указано, к определению какого маркера (анализа) относится характеристика диагностической чувствительности, а также должны быть приведены данные о степени связи (корреляции) присутствия целевого маркера с целевым состоянием пациента. 1. ГОСТ Р «Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Часть 3. Правила оценки клинической информативности лабораторных тестов.» 2. ISO :2009 (ГОСТ Р ИСО проект, одобренный техническим комитетом по стандартизации ТК 380 "Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы ин витро") 3. Decision 2009/108/EC – Решение Еврокомиссии по общим техническим спецификациям медицинских изделий для диагностики in-vitro

Статистические оценки применимы для случайных процессов! В диагностики in vitro случайными являются, в частности: -матричные эффекты (интерферентный, кросс-реактивность и т.п.); -вариабельность анализа (различная активность|концентрация – разные стадии заболевания, разные генотипы, мутации и т.п.); -случайные составляющие погрешности аналитической аппаратуры/аналитического процесса. Как следствие, результаты изменений (исследований) содержат статистическую погрешность, которая должна быть оценена для принятия обоснованного решения о клинической эффективности медицинского изделия для диагностики in vitro.

Типичный случай 1: исследуется эффективность выявления инфекционного агента в пробах пациентов; правильный результат в 100% случаев. Какова статистическая достоверность результатов испытаний? Формула, описывающая нижнюю границу интервала, в котором находится «истинное» значение диагностической чувствительности с доверительной вероятностью C = 95%: D% = (1-C/100) (1/n) * 100%, где n – число измеренных проб. Примеры значений: Форма записи (для испытаний с n=100): диагностическая чувствительность с доверительной вероятностью 95% (97.0% - 100%) nD%

Типичный случай 2: исследуется эффективность выявления инфекционного агента в пробах пациентов; правильный результат получен в D 0 % случаев (D 0 % не равно 100%). Какова статистическая достоверность результатов испытаний? Приближенная формула, описывающая интервал, в котором находится «истинное» значение диагностической чувствительности с доверительной вероятностью C = 95%: D% = D 0 % ± 1.96 * [D 0 % *(100- D 0 %)/n] (1/2), где n – число измеренных проб. Примеры значений: Форма записи (для испытаний с n=400): диагностическая чувствительность с доверительной вероятностью 95% (89.3% %) nD0%D0%D-%D+%

Точное решение для нижней границы интервала для разных объемов выборки

Требования к количеству проб при клинических испытаниях в Европейском союзе для МИ класса риска 3 COMMISSION DECISION of 3 February 2009 amending Decision 2002/364/EC on common technical specifications for in vitro-diagnostic medical devices Пример: Anti-HIV-1/2 Определение диагностической чувствительности 500 проб, включая различные субтипы + не менее 20 серо конверсионных панелей Определение диагностической специфичности 5000 проб доноров проб больных проб с потенциальными интерферонами

Пример: результаты клинических испытаний ВОЗ. МИ: INSTI HIV-1/HIV-2 Antibody Test ( bioLytical Laboratories), отчет PQDx Формулировка результатов с учетом статистической погрешности: «В испытаниях на 1079 образцах проб пациентов, получена диагностическая чувствительность (с доверительной вероятностью 95% ) 100% (99.1% - 100%) и диагностическая специфичность (с доверительной вероятностью 95%) 99.7% (98.9% - 100%) в сравнении с референтным методом»