Лекция 20 Тема. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

За последние десятилетия среди лекарственных форм сменилось несколько поколений. 1. Традиционные лекарственные формы это таблетки, мази, суппозитории, инъекционные растворы и другие препараты с короткой биофармацевтической фазой, их биодоступность неудов­ летворительная; кроме того, они характеризуются разовым применением. 2. Пролонгированные лекарственные форм это медленно растворяющиеся таблетки, инъекционные растворы с комплексом- образовательном, масляные растворы и др. Они медленно высвобож­ дают действующие вещества и, следовательно, оказывают терапев­ тический эффект более длительно, создают депо препарата в организме. 3. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением действующих веществ. Такие формы необходимы для лекарств, употребляющихся длительно (недели, месяцы, годы), что особенно важно для лечения хронических заболеваний.

Для лекарственных форм третьего поколения характерны: непрерывная, длительная подача ЛВ (от нескольких недель до нескольких месяцев); возможность выбора скорости высвобождения ЛВ; возможность подачи в организм минимальных количеств действующих веществ, что уменьшает их расход; лекарственные вещества изолированы от внутренней среды организма, что значительно снижает их побочное действие.

Лекарственные формы третьего поколения делят на две группы: 1 системы-резервуары с программным высвобождением лекарственных веществ (С-1); 2 системы для направленной доставки лекарственных веществ (С-2).

Системы С-1 обеспечивают стабильное снабжение организма лекарственными веществами, уменьшение их побочных эффектов, содержат определенное количество лекарственных веществ, высвобождаемых из С-1 на протяжении заданного периода времени. Это так называемые системы-резервуары, состоящие из 4-х основных компонентов: резервуар для лекарственных веществ; прибор для контроля за поступлением ЛВ; источник энергии; элемент связи с биологической системой

С-2 системы направленной доставка ЛВ создают хорошие перспективы в области лекарственной терапии, связанной с направленной доставкой лекарственных веществ к заданному органу (ткани )-мишени. Данные системы позволяют значительно снизить токсичность ЛВ и экономно их расходовать (так как около 90% применяемых лекарственных средств не достигают цели), снижают побочное действие и уменьшают дозу вводимых лекарств. С-2 это липосомы, наночастицы, навокапсулы. С помощью специальных систем ЛВ может быть доставлено: в заданный орган (легкие, печень); специфические клетки органа (эндотелиальные клетки и органы); в специфические структуры клетки (лизосомы, цитоплазму и т. д.).

Терапевтическими системами (ТС) называются приспособления или дозированная лекарственная форма, высвобождающая лекарственную субстанцию с запрограммированной скоростью через определенные промежутки времени.

В зависимости от пути введения ТС можно классифицировать на системы: пероральные; трансдермальные; внутриглазные; внутриполостные (внутриматочные, ректальные ц др.); имплантационные (силиконовые); инфузионные. Доставка лекарств в заданную область организма протекает в несколько стадий: высвобождение ЛВ из системы; высвобождение ЛВ из системы; диффузия в локальный кровоток; диффузия в локальный кровоток; транспортировка к органу. транспортировка к органу.

Пероральные ТС Пероральные ТС Они представляют собой таблетки, покрытые оболочкой, с отверстиями. Их еще называют элементарным осмотическим насосом. На высвобождение ЛВ здесь влияют такие факторы: природа вспомогательных веществ; соотношение количества полимера и ЛВ; форма матричной таблетки; наличие оболочки. В зависимости от природы ВВ матрицы подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.

Пористость матрицы оказывает значительное влияние на скорость высвобождения ЛВ, которую регулируют силой давления прессования, степенью измельчения составляющих компонентов матрицы, количеством легкорастворимых веществ преобразователей. В качестве преобразователей используют натрия хлорид, ПЭГ и др.

Таблетки «Орос», выполняющие функции осмотического насоса. Они состоят из ядра с водорастворимыми лекарственными субстанциями и ВВ, а также полупроницаеморастворимой мембраной, в которой с помощью лазера делается отверстие. С проникновением воды через пленку вещество в ядре медленно растворяется. Образующийся насыщенный раствор всасывает под действием осмотического давления новую порцию воды, проникающей через мембрану, и непрерывно выдавливает раствор с действующим веществом через отверстие наружу (в желудок или кишечник) (рис. 1). Преимущество этой формы заключается в том, что введение действующих веществ не зависит от рН и от возможности точного расчета степени высвобождения.

Рис. 1. Пероральные терапевтические системы типа «ОРОС»: 1 двоаярусное устройство; 2 камера с взвесью лекарственного вещества; 3 полупроницаемая перегородка; 4 камера с осмотическим агентом 5 оболочка, проницаемая для води; 6 взвесь лекарственного вещества; 7 вода; в ядро таблетки

Глазные терапевтические системы ГТС самое современное технологическое достижение в создании лекарств продленного действия, применяющихся при лечении различных заболеваний глаз. Преимущества: точность дозирования, колеблющаяся во времени +20%; исключение попадания в глаза ВВ, которые обычно входят в состав глазных капель; стабильность рН слезной жидкости; обеспечение длительного действия во времени; снижение числа введений до одного раза в неделю; снижение расхода вещества.

Рис.2. Схема строения диффузионной терапевтической системы. 1 – мембрана, высвобождающая лекарство; 2 – резервуар с лекарственной субстанцией; 3 – окрашенный ободок

Внутриполостные терапевтические системы В эту группу входят внутриматочные, ректальные и другие виды внутриполостных терапевтических систем (ВТС). Так, пример внутриматочной ТС система «Прогестосерт», имеющей Т-образную форму и содержащая 38 мг прогестерона в виде суспензии на силиконовом масле с добавлением бария сульфата, который улучшает его радио локализацию. В эту группу входят внутриматочные, ректальные и другие виды внутриполостных терапевтических систем (ВТС). Так, пример внутриматочной ТС система «Прогестосерт», имеющей Т-образную форму и содержащая 38 мг прогестерона в виде суспензии на силиконовом масле с добавлением бария сульфата, который улучшает его радио локализацию. Данная ТС усовершенствованное противозачаточное средство, представляющая собой горизонтальное плечо и две тонкие нити, способствующие удержанию ее в матке (рис. 3.). Резервуар с ЛВ помещается в вертикальном плече. Высвобождающийся прогестерон в результате диффузии проходит через оболочку сополимера (которая и контролирует скорость его высвобождения), а затем падает в полость организма. Данная ТС усовершенствованное противозачаточное средство, представляющая собой горизонтальное плечо и две тонкие нити, способствующие удержанию ее в матке (рис. 3.). Резервуар с ЛВ помещается в вертикальном плече. Высвобождающийся прогестерон в результате диффузии проходит через оболочку сополимера (которая и контролирует скорость его высвобождения), а затем падает в полость организма.

Рис.3. Внутриполосная терапевтическая система: 1 – горизонтальное плечо; 2 – резервуар с прогестерона; 3 – оболочка, контролирующая скорость высвобождения; 4 – нейлоновые нитки

Имплантационные терапевтические системы (силиконовые системы) Данные системы применяются в виде капсул, шариков, карандашей и способствуют высокой физической, химической, биологической стабильности. Силиконы, в зависимости от вида основы, играют роль резервуара для лекарственных веществ. Скорость высвобождения равна скорости диффузии, которая зависит от концентрации лекарственных веществ в силиконе, их растворимости в нем и от толщины поверхности силикона, образующего систему.

Инфузионные терапевтические системы Инфузионные терапевтические системы (ИТС) с точки зрения строения и места применения очень разнообразны. В качестве источника энергии в них используются явление диффузии, энергия механическая или электрическая. Они могут находиться в организме (вживляться под кожу) и помещаться наружно (в области предплечья или в окружности грудной клетки).

Рис.4. Инфузионный осмотический насос 1 – дозирующее отверстие; 2 – оболочка, проницаемая для воды; 3 – осмотически активная субстанция, 4 – непроницаемая эластическая оболочка; 5 – резервуар с ЛВ

Трансдермальные терапевтические системы – это дозирующая лекарственная форма представляющая собой небольшого размера пленку. Лекарственные вещества, вводимые в организм с помощью ТТС, должны: обладать достаточной проницаемостью через кожу, чтобы достигать кровотока в необходимых количествах; быть высокоэффективными, т. е. в малых количествах оказывать терапевтическое действие; обладать хорошей толерантностью к коже; быть пригодными для профилактического, длительного применения или для заместительной терапии.

Преимущества и недостатки ТТС Преимущества: Преимущества: Быстрое действие Быстрое действие Возможность легко снять ТТС, Возможность легко снять ТТС, Обеспечивание постоянной концентрации в крови Обеспечивание постоянной концентрации в крови Пролонгировоное действие Пролонгировоное действие Улутшения компламентарності пациентов (легкий способ использования препарата). Улутшения компламентарності пациентов (легкий способ использования препарата). Уменшения необходимой дозы препарата, Уменшения необходимой дозы препарата, Недостатки Недостатки Раздражения кожи Раздражения кожи Необходимо больше времени для терапевтического действия Необходимо больше времени для терапевтического действия Небольшое количество лекарственного вещества проникает в кровяной поток через кожу. Небольшое количество лекарственного вещества проникает в кровяной поток через кожу.

В качестве подложки, на которой крепится вся ТТС, используются ткани, бумага, полимерные пленки, металлизированные покрытия, т. е. вещества, непроницаемые для ЛВ и воды. Резервуар, т. е. слой, в котором находится действующее вещество, состоит из носителя, в качестве которого используют различные полимерные материалы. В качестве веществ, способствующих растворению ЛВ, применяют этанол,, метиловый эфир этиленгликоля, глицеринмоноолеат. В качестве мембран применяют различные полимерные пленки, способствующие дозированному выходу ЛВ из резервуара и ткани, полученные из полипропилена, сополимера этилена-винилацетата, блоксополимеров, силиконовые смолы и др. Они применяются с лекарственными веществами, проникающими через кожу в общий кровоток. ЛВ диффундирует через оболочку, эпидерму и, естественно, через кожу в кровяное русло. Таким образом, ЛВ поступает постепенно, уменьшается его побочное действие.

Для улушения проникновения лекарственного вещества через кожу используют химическое,биологическое и физическое методы Биологический метод – при этом молекула лекарственного вещества подается физикому изменению. Это облегчает ее движения через роговой шар. Измененная молекула неактивна Биологический метод – при этом молекула лекарственного вещества подается физикому изменению. Это облегчает ее движения через роговой шар. Измененная молекула неактивна Химический метод - используются химические субстанции, для того чтобы помочь ЛВ проникнуть через кожный барьер Химический метод - используются химические субстанции, для того чтобы помочь ЛВ проникнуть через кожный барьер Физический метод -используется стимулы или сила, которая проводит лекарственное вещество через кожу. При этом используют три подходы Физический метод -используется стимулы или сила, которая проводит лекарственное вещество через кожу. При этом используют три подходы А) ионофорез- используют електрический ток А) ионофорез- используют електрический ток Б) сонофорез – используют ультразвуковые волны. Б) сонофорез – используют ультразвуковые волны. В) електрофорез – используют вткоковольтный мили-секудний импульс. В) електрофорез – используют вткоковольтный мили-секудний импульс.

С целью повышения избирательности воздействия лекарственных веществ на организм, их целенаправленной доставки в орган-мишень могут быть использованы мелкодисперсные магнитные материалы. Метод магнитоуправляемого транспорта лекарственных веществ основан на способности коллоидных частиц магнитного материала перемешиваться и концентрироваться в необходимом участке организма под воздействием магнитного поля. Это позволяет избирательно концентрировать магнитные частицы с нанесением на их поверхность лекарственных веществ непосредственно в тканях пораженного органа, ограниченного фокусом внешнего источника магнитного поля.

Предназначены такие формы для использования в онкологии, в которой из-за токсичности применямых при лечении препаратов всегда существовала проблема их удержания в зоне поражения организма. Попытки найти способы подобной локализации делались давно. Одним из них стал вариант транспортировки лекарства к месту опухоли вместе с током крови (что вполне реально, поскольку опухоль пронизана сетью кровеносных сосудов) и последующего торможения при помощи магнитной повязки. Само собой разумеется, что лекарство при этом должно быть магнитоуправляемым, то есть каждая его крупинка должна быть покрыта пленкой из магнитного металла. Такая капсула, остановленная в токе крови, проникает через стенки сосуда в опухоль, где и начинает после растворения магнитной оболочки выделять лекарственный препарат. Во-первых, металл, из которого выполнена оболочка, должен быть и растворимым, и абсолютно безвредным для человека. А во-вторых, размер капсулы не может превышать диаметра кровеносного сосуда, и, следовательно, пленка должна быть чрезвычайно тонкой. Что касается металла, то им может быть только железо, поскольку никель и кобальт канцерогенны, железо же, как известно, даже содержится в составе нашей крови.

Нанесение тончайшей железной пленки на крупинку препарата - процесс весьма сложный. Он требует достаточно высоких температур, при которых, к сожалению, лекарственный препарат разлагается. Была создана вакуумная плазмохимическая установка, в которой находящееся в газообразном состоянии железо оседает на поверхность крупинок. Сам же препарат не успевает при этом сильно прогреться, а следовательно, и не разлагается.