Гетероциклы. Ч. I

Классструктураназвание Насыщенные гетероциклы тетрагидрофуран (ТГФ, THF) Ароматические гетероциклыфуран Трехчленные гетероциклы эпоксид, этиленоксид, оксиран Четырехчленные гетероциклыоксетан Пятичленные гетероциклы пиррол, фуран, тиофен Шестичленные гетероциклы пиридин, пиперидин Конденсированные гетероциклы хинолин, индол Гетероциклы с несколькими гетероатомами пиримидин, пиперазин. морфолин Гетероциклические соединения (гетероциклы) органические соединения, содержащие циклы, в состав которых наряду с углеродом входят и атомы других элементов

Пятичленные гетероциклы Название Насыщенные гетероциклы Ненасыщенные гетероциклы азоткислородсераазоткислородсера систематическое Азолидин ОксоланТиолан АзолОксол Тиол тривиальное Пирролидин Тетрагидро -фуран Тетрагидро- тиофен Пиррол ФуранТиофен Структура Шестичленные гетероциклы Насыщенные гетероциклы Ненасыщенные гетероциклы азоткислородсераазоткислородсера систематическое Азинан ОксанТиан АзинОксиний Тииний тривиальное Пипери- дин Тетрагидро- пирон Тетрагидро- тиопирон Пиридин Пирилий Тиопири- лий Структура Номенклатура

2-амино-5-бромпиридин -дихлорпиррол 1,2-дихлорпиррол 2-метил-5-нитро-3-фенилтиофен -хлорпиридин тетрабромфуран

Строение гетероциклических соединений р-электроны атома азота не находятся в сопряжении с С=С связями кольца. Атом азота – электронно акцептор !! р-электроны атома азота находятся в сопряжении с С=С связями кольца. Атом азота – электронно донор !! p= 6, т.е. p=4n + 2 (без электронов N:)p= 6, т.е. p= 4n + 2 (с электронами N:)

Самое важное следствие – ароматичность !! Не находится в сопряжении Находится в сопряжении Акцептор, сильное основание/ сильный нуклеофил Электронная плотность понижена, слабый нуклеофил Следует ожидать: высокую основность подобно аминам; Низкую активность в реакциях S E по ароматическому кольцу сравнительно с бензолом, но повышенную в S N реакциях: Пиридин - π –дефицитный гетероцикл Донор, слабое основание/ слабый нуклеофил Электронная плотность повышена, сильный нуклеофил Следует ожидать: низкие основные свойства, но выраженную N-H кислотность; высокую активность в реакциях S E по ароматическому кольцу: Пиррол, фуран, тиофен - π -избыточные гетероциклы

Повышенная электронная плотность на атомах углерода Пониженная электронная плотность на атомах углерода

Кислотно-основные свойства Пиридиний-катион (пиридиний хлорид X=Cl) Характерны основные свойства ! Пирролят калия Характерны кислотные свойства ! Пиридин образует кристаллические соли с кислотами N-окись пиридина (твердое солеобразное вещество)

Взаимодействие пиридина с электрофильными реагентами N-алкилпиридиний N-ацилпиридиниевые соли Ацилирующий агент Пиридинсульфотриоксид (сульфирующий агент) Тетрафторборат нитропиридиния (некислотный нитрующий агент) Бромид 1-бромпиридиния SNSN Br 2

Взаимодействие пиридина с электрофильными реагентами Реакции S E проходят по 3-ему положению цикла и труднее, чем для бензола Стабильность: 3- > 2- 4-

Взаимодействие пятичленных гетероциклов с электрофильными агентами Реакция S E – идут очень быстро. Активней, чем бензол ! Пиррол более активен в S E, чем фуран и тиофен Реакции S E проходят по 2-ому положению цикла, т.к. 2- -комплекс стабильней, чем 3-. Общий порядок активности ароматических соединений в реакциях S E : (пиррол > фуран > тиофен >> бензол > пиридин

Нитрование Ацилирование Реагент: ацетил нитрат Реагенты: галоидангидриды кислот, ангидриды кислот в присутствии мягких кислот Льюиса Ацилирование протекает в отсутствии катализатора

Сульфирование

Галогенирование Реагенты: SOCl 2, Cl2, Br 2, KI/H 2 O 2

порфирин корин Витамин В12 Фрагмент гемоглобина

Нуклеофильное замещение в пиридине S N Ar Вспомним! Ареновый механизм (S N Ar) (substitution nucleophilic aromatic) Эти реакции идут намного легче, чем в аренах. Не нужно жесткие условия.

Нуклеофильное замещение гетероатома в пиридиновом цикле Скорости реакций замещения атома хлора МеО-группой при 50 0 С (относительно хлорбензола) Нуклеофильное замещение происходит быстрее по 2 и 4-положениям пиридинового цикла. Почему ? S N Ar Промежуточные комплексы при замещении 2 – и 4-положений более стабильны, чем при замещении 3-положения

Нуклеофильное замещение атома водорода в пиридине Аминирование пиридинов. Реакция Чичибабина (1905 г.) Алкилирование и арилирование пиридинов Образование Н 2

Бензоаннелированные гетероциклы хинолин изохинолин индол Хинин – алкалоид (лекарство для лечения малярии)

pKa = 4.94 не в сопряжении Основные свойства Реакции S N Реагент Продукт HNO 3, конц. H 2 SO 4, 0 0 С 30%-ный олеум, 90 0 С Br 2, AlCl 3, 75 0 C Реакции S E Реакции S E проходят по 5- и 8- положениях цикла Химические свойства хинолина

в сопряжении Депротонирование Электрофильное замещение Реагент Продукт NaNH 2 /NH 3 ж NaH/ DMF, 20 0 C MeMgBr/Et 2 O, 20 0 C Атака Е + ? Вводимые группы Реагенты и условия -NO 2 PhCO 2 NO 2, (бензоил нитрат), MeCN. 0°C -BrN-бромсукцинимид, CCl 4, 80°C -ClN-хлорсукцинимид, MeOH, 20°C -CHOPOCl 3, DMF реакция Вильсмейера-Хаака -SO 3 HSO 3 -пиридин, пиридин, -СOMe/AcOH(MeCO) 2 O, Реакции S E по 3-положению цикла pKа = 16.2

Окисление индола Индол легко окисляется кислородом воздуха с образованием индоксила, склонного к радикальной димеризации Индигофера красильная

Индолы. Отдельные представители

Производные индола, проявляющие биологическую активность (нейромедиаторы) ЛСД (N,N-диэтиламид лизергиновой кислоты) – сильнейший синтетический галлюциноген Псилоцин – галлюциноген, содержится в мексиканском мухоморе Буфотенин – галлюциноген, встречающийся в поганках и коже некоторых жаб

обладает противоопухолевой активностью, успокаивающе влияет на центр. нервную систему, оказывает гипотензивное действие Рауфольфия змеиная иохимбин Дерево Йохимбе Производные индола, проявляющие биологическую активность Резерпин Применяется при нарушении мужской потенции Индометацин – нестероидный противовоспалительный препарат

Синтез Фишера (синтез индолов) Нобелевская премия 1902 г. Эмиль Фишер (1883 г.) Катализаторы реакции Фишера: протонные кислоты в толуоле, кислоты Льюиса (ZnCl 2, PCl 3 ), ионообменные смолы (Amberlist-15), спиртовые растворы HCl, SOCl 2 Карбонильная компонента:альдегиды, кетоны, кетокислоты, кетоэфиры, дикетоны