Diana M Escolar Доктор медицины Чикаго, июнь 2014

HT-100 представляет собой запатентованный, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, с отсроченным высвобождением галофугинон гидробромид (HF) HF является низкомолекулярным соединением, одобренным FDA для ветеринарных целей:для профилактики кокцидиоза у цыплят. HT-100 исследуется в Соединенных Штатах как улучшенная форма HF для повышения толерантности и биодоступности при МДД. HT-100 нацелен на многие патологические пути при МДД: фиброз, воспаление и регенерация мышц Активность препарата при мышечной дистрофии, не зависит от мутации или мышечного типа HT-100 применение при МДД в качестве монотерапии или в комбинации с другими методами лечения для начальных и поздних стадий болезни для ВСЕХ мальчиков, независимо от мутации

Аномальная рубцовая ткань, которая накапливается мышце

Фиброз уменьшает генерацию мышечной силы из-за нарушения мышечной архитектуры Результаты фиброза в аномальной (сниженной) регенерации мышц Увеличение расстояния между кровеносными сосудами в мышцах уменьшает доставку кислорода и питательных веществ, необходимы для клеток, чтобы выжить и восстановиться. Аномальная структура внеклеточного матрикса создает плохую платформу pдля сателлитных клеток Фиброз увековечивает хронические воспалительные процессы, которые в свою очередь обуславливают ненормальные процессы регенерации соединительной ткани место нормальных мышечных клеток

Фиброз уменьшает толерантность к физической нагрузке Снижение кровоснабжение Снижение поставок необходимых питательных веществ к мышце во время увеличения потребности в энергии (глюкозы и жирных кислот) Фиброз затрудняет влияние других экспериментальных терапевтических подходов Генная терапия Клеточная терапия Пропуск экзонов

Уменьшает фиброз Уменьшает фиброз при МДД, независимо от мутации или мышечной типа (скелетная и сердечная мышца) Непосредственно блокирует аномальные пути фиброза в мышцах При уменьшении в воспаления Антифибротический эффект только в фиброзной ткани Нет эффекта в соединительной ткани, которая существует в виде обычных компонентов в каждом органе Снижение воспаления, тем самым предотвращение некроз мышц и вырождения Прямо и косвенно улучшает регенерацию мышц

Молодые MDX мыши Уменьшает фиброз в диафрагме и сердце Уменьшает дегенерацию мышц и увеличивает регенерацию мышц в диафрагме Предотвращает нарушения движения стенок сердца Профилактический эффект. Старые MDX мыши Снижение фиброза в скелетных мышцах, диафрагме и сердечной мышце. Улучшенная работоспособность в результате снижения повреждения мышечного волокна Улучшение функции внешнего дыхания Положительные результаты в моделях других мышечных дистрофии, а также другие болезнях с развитием фиброза.

Многочисленные исследования местного применения HF, что свидетельствует о борьбе с фиброзом у людей Четыре исследования перорального введения HF у людей, в том числе два исследования с длительным сроком дозирования Возрастающая доза у здоровых добровольцев (N = 26) Дробная доза у здоровых добровольцев (N = 8) Солидные опухоли (п = 24) Рак мочевого пузыря (п = 24)

HF: В соответствии с доклиническими и клиническими исследованиями: ограничение дозы составляет GI переносимость (тошнота и рвота) HT-100 разработан для решения этой проблемы : кишечнорастворимые таблетки с покрытием минуют желудок, где происходит реакция переносимости Успешные исследования в наиболее уязвимых животных моделях

Открытое, нерандомизированное, одноцентровое (САD) и многоцентровое (MAD) исследование с возрастанием дозы (HALO-DMD-01) Многоцентровое (5 сайтов) N = 30 (макс) Несколько когорт дозы (до 5), 6 субъектов в каждой Минимум 3 субъекта / когорта возраст 7-10, амбулаторных, так и на стабильной дозе кортикостероидов Ежедневный режим дозирования во время MAD этапа. Гибкая конструкция позволяет, в случае необходимости, снизить дозу (нижняя индивидуальная доза) при одновременном повышении ежедневного объема воздействие в когорте 4 и 5 6-месячное продление исследования (HALO-DMD-02) Несколько поисковых конечных точек, в том числе ранние биомаркеры, мышечная сила и функция, сердечная и легочная функция.

Первичный Чтобы оценить безопасность и переносимость однократных и множественных доз HT-100 при пероральном ведении мальчикам с МДД Вторичный Для оценки фармакокинетического профиля НТ-100 после перорального введения одной и нескольких возрастающих доз у мальчиков с МДД. Для оценки безопасности, переносимости и ранних эффектов HT-100 вводят непрерывно в течение 4 недель.

ВКЛЮЧЕНИЕ 6-20 лет Способность к передвижению или ее отсутствие. Диагностика МДД с помощью биопсии, генетического тестирования или семейной истории Устойчивая терапия кортикостероидами или не принимают кортикостероиды ИСКЛЮЧЕНИЕ Любое существенное изменение в Профилактике / лечение ингибиторами ангиотензин- превращающего фермента в течение 3 месяцев Или какие-либо лекарства, которые могут повлиять на функцию мышц в течение 1 месяца Или профилактика / лечение гормоном роста человека в течение 18 месяцев Порок развития церебральных артерий или вен FVC 460 мс, если блокада ножки пучка Гиса присутствует. История тяжелых аллергических или анафилактических реакций

17 субъектов, возраст от 6 до 15, были зачислены в 3 когорты в 5 центрах. Субъекты из когорты 1 (N = 6) и когорты 2 (N = 6) с имеют завершена HALO-DMD-01 и когорта 3 (N = 5) завершили SAD фазу HALO-DMD-01. Открытое расширенное исследование (HALO- DMD-02) было начато в ноябре 2013 года. - Когорта 1 (N = 6) до 92 дней получала непрерывное дозирование и когорта 2 (п = 6)- до 30 дней.

На сегодняшний день профиль клинической безопасности НТ-100 в HALO-DMD-01 и HALO-DMD-02 на основе данных с дозами от 0,3 до 1,2 мг / день в течение периода 92 дня: Нет SAE Нет класса 3 или 4 АЕ Нет ни одного серьезного GI или сердечно- сосудистого АЕ Нет клинически значимы AE, или клинически значимых лабораторных отклонений.

Биохимические маркеры внеклеточного оборота Биомаркеры прогрессирования заболевания и активности Биохимические маркеры синтеза коллагена и деградация и мышечная масса PN1P, C1M, Pro-C3, C3M, P6NP и C6M Другие биомаркеры мышечного моделирования Биомаркеров состава ткани: Электрический миография (EIM) Визуализация биомаркеров фиброза в сердце: МРТ сердца(CMR)

HT-100 показывает обнадеживающую биологическую активность при МДД HT-100 влияет на биомаркеры фиброза и деградация HT-100, по-видимому, и далее влияет на биомаркеры повреждения мышц Эти обнадеживающие данные показывают, что HT-100 может иметь желаемые эффекты

HT 100-программа выполнена в конце декабря 2013 года, в то время как данные по дополнительным исследованиям по токсикологии,которые были выполнены, анализируются Новая форма позволяет испытывать более высокие дозы, ранее не возможные Дополнительное изучение доклинических токсикологических параметров предприняты в конце 2013 Цель: оценить пределы охвата, дозы у человека Токсичность у собак, получавших высокие дозы: в 2-4 раза токсических доз в GLP исследовании - Токсичность не является неожиданной, но скорость развития симптомов была неожиданной, побуждая отправить сообщение IND