Наследственные опухолевые синдромы Наследственный рак молочной железы (наследственный рак молочной железы / яичника)

Наследственные раковые синдромы -Заметный объект медицинской генетики (значительно чаще «классических» наследственных заболеваний) -В отличие от многих других наследственных заболеваний, поддаются лечению! -Рак молочной железы/яичников; толстой кишки/эндометрия; щитовидной железы

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ - САМАЯ РАСПРОСТРАНЁННАЯ НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ ( > 1% ПОПУЛЯЦИИ) - ФАТАЛЬНО ВЫСОКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ОПУХОЛЯМ - НАИБОЛЕЕ ЧАСТО: РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ / ЯИЧНИКОВ; РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ / ЭНДОМЕТРИЯ; ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

материнская отцовская материнская отцовская гамета гамета гамета гамета с мутацией зигота зигота соматические клетки соматические клетки + +

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ - НАСЛЕДСТВЕННЫЙ АНАМНЕЗ - МОЛОДОЙ ВОЗРАСТ - ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ОПУХОЛЕВЫЕ СИНДРОМЫ - ПАЦИЕНТЫ: РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ, МОДИФИКАЦИЯ ПЛАНА ЛЕЧЕНИЯ - ЗДОРОВЫЕ РОДСТВЕННИКИ ПАЦИЕНТОВ: РИСК ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ % ВСЕХ ПАЦИЕНТОК с РМЖ, 20-25% ПАЦИЕНТОК с РЯ - Гены репарации ДНК (BRCA1, BRCA2): пенетрантность > 85% (фатальные!) - В России: + CHEK2, NBS1 (но пенетрантность ниже)

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ в РОССИИ - Удивительная гомогенность мутаций (BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA; почти нет мутаций BRCA2) - Дополнительные гены для РМЖ (CHEK2, NBS1) - Доступность лабораторной диагностики (?)

Аллель-специфическая ПЦР: мутация BRCA1 5382insC ~0% в популяции 3.7% РМЖ 10% «наследственного» РМЖ

Heterozygous carrier of BRCA1 5382insC mutation. ΔCt = 0.5 (threshold cycles: 24.4 and 24.9, respectively). wtmut ПЦР в режиме реального времени

BRCA1, 5382insC Обследовано 1823 женщины БРМЖ: 15/144 (10.4%) РМЖ: 32/857 (3.7%) (РМЖ у сестры или матери: 11.3%;

14.3% 9.8% 11.3%2.8% билатеральный РМЖ монолатеральный РМЖ negative positive BRCA1 5382insC и семейный анамнез (РМЖ или РЯ у матери или сестры)

21.2% 10.1% 6.1% 4.4% 1.6% 40 years years 60 years 0.0% билатеральный РМЖ монолатеральный РМЖ BRCA1 5382insC и возраст пациенток

Количество клинических признаков семейного РМЖ и вероятность обнаружения BRCA1 5382insC мутации 3 признака 2 признака 1 признак нет признаков 25.0% 15.6% 7.6% 25.0% 15.6% 7.6% 2.6%

Встречаемость BRCA1 5382insC мутаций у больных РМЖ без явных клинических признаков наследственного характера заболевания years years >/=60 years 4.5% 2.0% 1.3%

CHEK2, 1100delC Обследовано 1636 женщин БРМЖ: 8/155 (5.2%) РМЖ: 14/660 (2.1%) Здоровые женщины среднего возраста: 1/448 (0.2%) Пожилые онкологически здоровые женщины: 0/373 (0%)

NBS1 657del5 Nijmegen breakage syndrome Ген репарации ДНК Гомозиготы: тяжелейший иммунодефицит 0.5% славян являются носителями мутации

Делеция гена NBS1 0.5% популяции, 1-2% (наследственного) РМЖ

NBS1 657del5 2/173 БРМЖ (1.16%) 5/700 монолатеральных РМЖ (0.71%) 2/348 доноров среднего возраста (0.57%) 0/348 пожилых онкологически-здоровых женщин (0%)

BRCA1-ассоциированный РМЖ - ТАКТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ - РИСК ВТОРОЙ ОПУХОЛИ

BRCA1-ассоциированный РМЖ -Чувствительность к препаратам платины (Gorski et al., 2008: неоадъювантная монотерапия цисплатином - 9/10 полный морфологический ответ!!!) -Очень убедительные предклинические данные!!!

BRCA1-ассоциированный РМЖ -Плохие результаты таксан-содержащих схем (2 независимых публикации) -Убедительные предклинические данные (таксаны поражают только клетки с интактным BRCA1) -Согласуется с (единичными) собственными наблюдениями -Хороший эффект антрациклинов (но не в сочетании с таксанами!!!)

BRCA1-ассоциированный РМЖ -Часто у молодых женщин -Отказ от органосохраняющих операций

Рак яичника ~20% всех (!!!) пациенток В отличие от РМЖ, нет ассоциации с молодым возрастом, семейным анамнезом, первично- множественным характером опухолевого процесса Только BRCA1

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РМЖ / РЯ - ВЗРОСЛЫЕ РОДСТВЕННИЦЫ – ИНФОРМИРОВАНИЕ, ДНК-диагностика ? - МОНИТОРИНГ ? - ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ ОПЕРАЦИИ ? - МУЖЧИН ОБСЛЕДОВАТЬ НЕ НАДО

Мониторинг После лет или после первой опухоли… Молочная железа, яичники Интервал – под ответственность врача (не реже 1 раза в год) Метод … (низкая эффективность маммографии: предлагается МРТ!!!) Самообследование молочных желёз после 18 лет (?) Яичники: УЗИ, СА-125 Значительное количество женщин всё равно погибнут от РМЖ/РЯ !!!

Профилактические операции Мотивация: недостаточная эффективность мониторинга Стандарт медицины во всех развитых странах (Европа, США, Канада, Австралия,..) Почти «панацея» (но бывают опухоли в остаточных клетках) Мастэктомия/протезирование: после лет; технические трудности, риск осложнений, ущерба для качества жизни ит.д. Овариэктомия: после менопаузы / 40 лет считается абсолютно оправданной мерой

Химиопрофилактика Не существует средств с доказанным эффектом Нет рекомендаций по стилю жизни

BRCA-диагностика: собственный опыт 50% носительниц не имеют наследственного анамнеза 5-7% больных РМЖ, 20% (!) больных РЯ Примерно 300 пациенток с BRCA-мутациями, но лишь ~10% приводят родственниц Психологические риски генетического консультирования преувеличены

BRCA-диагностика: собственный опыт Как правило, игнорируется врачами Врачи (даже маммологи) ошибочно полагают, что BRCA-диагностика пока остаётся экспериментальной областью медицины Психологические риски генетического консультирования преувеличены Проблема профилактических операций игнорируется или извращается

ДНК-диагностика Материал: кровь Консервант: ЭДТА Забор в любое время, независимо от приёма пищи Хранение: месяц при комнатной температуре или вечно в замороженном виде Можно не кровь, а парафиновые блоки

Этические аспекты Проблема преувеличена... Впервые массовая диагностика взрослых людей Проблема страховой медицины Особенности врачебной тайны (соблюдаются права «первого» пациента) (?) Психическое здоровье обследуемых После 18 лет (?)

Показания к ДНК-диагностике ! Все (!) случаи РЯ (20-25%) ? Все (?) случаи РМЖ (5-6%) ! РМЖ: молодой возраст, билатеральность, семейный анамнез ! РМЖ: планирование органосохраняющей операции, планирование лекарственного лечения