Микробиологический мониторинг объединяет усилия Микробиологов Лечащих врачей Эпидемиологов ИК Клинических фармакологов СИСТЕМА ИНФЕКЦИОННОГО КОНТРОЛЯ СИСТЕМА ИНФЕКЦИОННОГО КОНТРОЛЯ

Структура возбудителей НИ в ОРИТ (РЕВАНш 2006 г) Enterobacteriaceae 32,0% P. aeruginosa 27,3% Staphylococcus spp. 18,8% Acinetobacter baumannii 10,4% Enterococcus spp. 5,7% Stenotrophomonas maltophilia 1,5% Другие 4,3%

Изменение структуры Гр (-) инфекций в ОРИТ 1996 год P. aeruginosa E. coli Klebsiella P. mirabilis Enterobacter Acinetobacter baumannii 2006 год P. aeruginosa Acinetobacter Klebsiella E. coli Enterobacter Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia

Фармакокинетика антибиотиков -Абсорбция -Метаболизм -Распределение в биологических жидкостях и тканях -Выведение из организма

Фармакодинамика антибиотиков Активность антибиотика или зависимость между концентрацией антибиотика в плазме или тканях и его антимикробным эффектом. минимальная подавляющая концентрация (МПК) минимальная бактерицидная концентрация (МБК) скорость бактерицидного эффекта.

Минимальная подавляющая концентрация Минимальная концентрация антибиотика в питательной среде, при которой отсутствуют признаки размножения выделенного штамма. Характеризует степень чувствительности возбудителя к антибиотику: чем ниже МПК, тем выше чувствительность. Для получения лечебного эффекта концентрация антибиотика в крови и в очагах воспаления должна в 2–3 раза превышать МПК. Это средняя терапевтическая концентрация

Минимальная бактерицидная концентрация это минимальная концентрация антибиотика в питательной среде, при которой проявляется его бактерицидное действие по отношению к возбудителю. На практике за МБК принимают концентрацию, обеспечивающую отмирание 99,99 % клеток микробной популяции в течение периода наблюдения (как правило, в течение 8–12 ч)

Постантибиотический эффект Это задержка возобновления пролиферации микроорганизма после удаления АПБ из инкубационной среды. Антибиотики, достигающие высокой концентрации в тканях и сыворотке крови, обычно обладают высокой эффективностью. Однако даже при относительно невысокой концентрации некоторые классы антимикробных препаратов проявляют антимикробное действие, обеспечивающее достаточную эффективность.

Два типа антимикробной активности Времязависимые Дозозависимые

Препараты с времязависмым эффектом β - Лактамы

Β - лактамы Пенициллины Цефалоспорины Монобактамы Карбапенемы

Механизм действия мишенью действия бета-лактамных антибиотиков являются пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), локализованные в цитоплазматической мембране. Бета-лактамы подавляют активность транспептидазы, что приводит к прекращению образования перегородок в клетках, деление их прекращается, происходит их удлинение и формирование аберрантных форм бактериальных клеток: длинных нитеобразных у грамотрицательных бактерий, округлых мультисептальных форм и сферопластов у грамположительных бактерий.

пенициллины Природные бензилпенициллин (грам +) феноксиметилпенициллин (грам +) Полусинтетические изоксазолилпенициллины оксациллин (грам +) клоксациллин (грам +) диклоксациллин (грам +)

Аминопенициллины - ампициллин (грам +, грам -) - амоксициллин (грам +, грам -) Карбоксипенициллины - карбенициллин (грам +, грам -) - тикарциллин (грам +, грам -) Уреидопенициллины - азлоциллин (грам +, грам -, анаэробы) - мезлоциллин (грам +, грам -, анаэробы) - пиперациллин (грам +, грам -).

цефалоспорины I поколение - цефазолин (грам +) - цефалексин (грам +) - цефадроксил (грам +) II поколение - цефуроксим (грам +, грам -) - цефаклор (грам +, грам -, per os)

цефалоспорины III поколение - цефотаксим (грам +, грам -) - цефтриаксон (грам +, грам -) - цефтазидим (грам+, грам -, P. aeruginosa) - цефоперазон (грам +, грам -, анаэробы) IV поколение - цефепим (грам +, грам -) - цефпиром (грам +, грам -) V поколение - цефтобипрол (грам +, MRSA, грам -) - цефтарален (грам +, MRSA, грам -)

Ингибитор защищенные пенициллины и цефалоспорины Пенициллины - амоксициллин/клавуланат - ампициллин/сульбактам - тикарциллин/клавуланат (Тиментин) - пиперациллин/тазобактам (Тазоцин) Цефалоспорин - цефоперазон/сульбактам

карбапенемы Имипенем - грам +, грам -, включая синегнойную палочку, анаэробы Меропенем – грам +, грам -, включая синегнойную палочку, анаэробы

монобактамы Азтреонам – грам -, синегнойная палочка устойчивая к аминогликозидам.

Время зависимые АБ Минимальная зависимость от концентрации в крови (эффект от концентрации > МПК в 2-4 раза) Слабый ПАБЭ для пенициллинов и цефалоспоринов Значительный ПАБЭ для карбапенемов Цель: обеспечение максимальной длительности концентрации в крови выше МПК

Микроструйная инфузия АБ Исследования с цефалоспоринами и карбапенемами не отмечено статистически значимой разницы в клинической и бактериологической эффективности между постоянной инфузией и интермиттирующим введением. Для постоянной инфузии используется в 2 раза меньшая доза АБ

Бета-лактамазы представляют собой группу бактериальных ферментов, способных гидролизовать бета-лактамные антибиотики 1940 – E. Abraham E. Chain описали инактивацию пенициллина в бесклеточном экстракте культуры E. coli 1965 – описана бета-лактамаза ТЕМ-1 Наст. время – описано более 700 бета-лактамаз N O COOH S HN COOH S OH H2OH2O

Бета-лактамазы Цеф IЦеф IIЦеф IIIЦеф IV Карб Класс С+++-- Класс А Широкий спектр+---- Расширенный спектр++++- NmcA, Sme, Imi----+ Класс D++++- Класс В+++++

Частота продукции БЛРС госпитальными штаммами в Европе (MYSTIC) Turner PJ. 13 th ECCMID. Clin Microb Infect 2003; 9 (6)

Продукция БЛРС госпитальными штаммами Enterobacteriaceae в ОРИТ России ОРИТ 33 стационаров России (РЕЗОРТ )

Класс В – металлобеталактамазы Инактивируют все бета-лактамные антибиотики Ассоциированная устойчивость к аминогликозидам, фторхинолонам Встречается преимущественно Pseudomonas spp., может быть у любого представителя Enterobacteriaceae Сохраняют активность ??? – Азтреонам – Полимиксин

ОРИТ 33 стационаров России (РЕЗОРТ )

Чувствительность P. Aeruginosa ОРИТ 33 стационаров России (РЕЗОРТ ) Полирезистентные – 73,1% Панрезистентные – 7,8% России, 28%в Москве Панрезистентные – 7,8% России, 28% - в Москве устойчивы ко всем антибиотикам, присутствующим на рынке России устойчивы ко всем антибиотикам, присутствующим на рынке России

Чувствительность Acinetobacter ОРИТ 33 стационаров России (РЕЗОРТ ) ОРИТ 33 стационаров России (РЕЗОРТ )

Неферментирующие Гр (-) бактерии (РЕВАНш 2006 г) P. aeruginosa 27,3 % Acinetobacter 10,4% Другие 6,7%

Другие неферментирующие ГР(-) бактерии Burkholderia cepacia Режимы терапии недостаточно изучены. Меропенем, цефепим, пиперациллин, ко-тримоксазол, хлорамфеникол. Приобретенная резистентность: достаточно часто встречаются штаммы, устойчивые ко всем приведенным препаратам. Stenotrophomonas maltophilia Препарат выбора: Ко-тримоксазол – Альтернативные средства: тикарциллин/клавуланат, цефтазидим, цефоперазон/сульбактам, моксифлоксацин. однако режимы использования перечисленных препаратов недостаточно обоснованы. – Приобретенная резистентность: Ко всем альтернативным препаратам достаточно часто встречается устойчивость.

Препараты с дозозависимым эффектом Аминогликозиды Фторхинолоны

Аминогликозиды Аминогликозиды образуют необратимые ковалентные связи с белками 30S- субъединицы бактериальных рибосом и нарушают биосинтез белков в рибосомах, вызывая разрыв потока генетической информации в клетке. Стрептомицин выделен в 1944 году из актиномицета Streptomyces griseus.

аминогликозиды I поколение - стрептомицин - неомицин - канамицин II поколение - гентамицин - тобрамицин - нетилмицин (нетромицин) III поколение - амикацин - изепамицин

Фторхинолоны Ингибируют два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК-гиразу и топоизомеразу-4, фторхинолоны, нарушают синтез ДНК, что приводит к гибели бактерий (бактерицидный эффект) Влияние на РНК бактерий, на стабильность их мембран, и влияние на другие жизненно важные процессы бактериальных клеток.

Хинолоны/фторхинолоны I поколение (нефторированные хинолоны) - налидиксовая кислота - оксолиновая кислота - пипемидовая кислота II поколение (фторхинолоны) - офлоксацин - ципрофлоксацин - пефлоксацин - норфлоксацин - ломефлоксацин

фторхинолоны III поколение - левофлоксацин IV поколение - моксифлоксацин

Дозозависмые АБ Скорость гибели микроорганизмов прямо пропорциональна концентрации в крови Выраженный ПАБЭ Цель: максимальное превышение концентрации в крови над МПК

тетрациклины Природный - тетрациклин Полусинтетический - доксициклин

линкозамиды Природный - линкомицин (грам +, анаэробы) Полусинтетический - клиндамицин (грам +, анаэробы включая В. fragilis

Гликопептиды 1. Нарушают синтез микробной стенки за счет образования комплекса с ацил-Д-аланил-Д- аланином мукопептида 2. Нарушают структуру и функцию цитоплазматической мембраны 3. Нарушают синтез РНК на уровне рибосом.

Гликопептиды -Ванкомицин (грам +) -Тейкопланин (грам +)

MRSA Метициллин-резистентный стафилококк был впервые обнаружен в 1961 году в Соединённом Королевстве. Впервые его появление в США отмечалось в 1981 году среди наркоманов, использующих инъекционные наркотики. В 1997 году четыре смертельных случая было зарегистрировано с участием детей из Миннесоты и Северной Дакоты. Статистические данные свидетельствуют о растущей эпидемии, выходящей из-под контроля

Популяционные исследования заболеваемости в Сан-Франциско г. показали, что около 1300 жителей страдают от такой инфекции в течение года. В 2004 в США в связи с инфекцией золотистого стафилококка была в среднем в три раза повышена продолжительность пребывания больного в стационаре (14,3 против 4,5 дней), и в пять раз больше риска смертельного исхода (11,2 % против 2,3 %), чем у пациентов без этой инфекции.

Резистентный стафилококк Оксациллин Цефазолин Цефтриаксон Имипинем Гентамицин Клиндомицин Ванкомицин Линезолид R S R R S R S Methicillin (Oxacillin) R esistant S taphylococcus A ureus Механизм устойчивости: модификация мишени действия всех бета-лактамных антибиотиков – пенициллинсвязывающего белка Механизм устойчивости: модификация мишени действия всех бета-лактамных антибиотиков – пенициллинсвязывающего белка MRSA – устойчивы ко всем беталактамным антибиотикам MRSA – устойчивы ко всем беталактамным антибиотикам Ассоциированная устойчивость Ассоциированная устойчивость АминогликозидыЛинкозамины МакролидыТетрациклины

Распространение МRSA в России при нозокомиальных инфекциях Диапазон В среднем 1995 – – 40% 9.5% [С.В. Сидоренко] 2000 – – 89.5% 33.5% [А.В. Дехнич] 2004 – Москва 64.9% [Сидоренко и соавт] В настоящее время в ОРИТ России – 41% При выделении из крови – 63%

Антибиотикорезистентность энтерококков Распространение ванкомицин- резистентных энтерококков (VRE) Северная Америка, Европа % Россия – 3,8% Первый штамм – 2002 г, К настоящему времени выделено более 250 штаммов VRE не выявляются обычными микробиологическими методами

макролиды Природные - эритромицин (грам + включая энтерококк) - спиромицин (грам +) - джозамицин (грам +) - мидекамицин (грам +) Полусинтетические - рокситромицин (грам +) - кларитромицин (грам +) - азитромицин (грам +)

азитромицин Представитель подкласса азалидов, отличается по структуре от классических макролидов Связываясь с 50S-субъединицей рибосом, угнетает пептидтранслоказу на стадии трансляции, подавляет синтез белка, замедляет рост и размножение бактерий Бактерицидный эффект (в высоких концентрациях) Любые инфекции дыхательных путей

оксазолидиноны Линезолид (зивокс) грам + включая MRSA, MRSE, VRE, анаэробы. Оксазолидиноны обладают уникальным механизмом действия. Они угнетают образование начального комплекса синтеза белка в бактериальной клетке, в результате чего не проявляют перекрестную резистентность с другими группами антибактериальных средств.

Микробиологическая диагностика: к чему следует быть готовым? Стафилококки со сниженной чувствительностью к ванкомицину (VISA, VRSA) Стафилококки со сниженной чувствительностью к ванкомицину (VISA, VRSA) Ванкомицин-резистентные энтерококки Ванкомицин-резистентные энтерококки Энтеробактерии, резистентные в карбапенемам – МБЛ Энтеробактерии, резистентные в карбапенемам – МБЛ Панрезистентные неферментирующие бактерии Панрезистентные неферментирующие бактерии

Сдерживание резистентности Контроль и рационализация использования антибиотиков в стационаре Контроль и рационализация использования антибиотиков в стационаре Эпидемиологический контроль Эпидемиологический контроль Новые антибиотики Новые антибиотики

Контроль антибиотикорезистентности Максимальная терапия с учетом разумной достаточности – Де-эскалация – Исключить профилактическое лечение – Не лечить колонизацию – Сокращение длительности курсов АБ терапии – Интраоперационная профилактика в хирургии – Своевременное удаление инородных тел (катетеры) Контроль переноса инфекций, эпид. мероприятия Фармакодинамическое обоснование режимов дозирования Формуляр и химиотерапевтическая служба Мониторинг возбудителей и их резистентности в конкретном отделении Реальное взаимодействие микробиологической службы и клиницистов

Антибиотики АБ и вакцины больше, чем что-либо повлияли на жизнь человечества из достижений медицинской науки Проблему антибиотиков изучают микробиологи, химики, биохимики, радиобиологи, клиницисты, клинические фармакологи и др. Одна из самых динамично развивающихся групп препаратов, т.к. существующее явление биологической резистентности микробов необратимо?! Создание нового АБ – сотни миллионов долларов По мнениям мировых экспертов ~ в 75% случаев АБ назначают необоснованно

Противоречия антибактериальной терапии тяжелых инфекций Эмпирическая терапия должна перекрывать весь спектр потенциальных возбудителей Использование антибиотиков широкого спектра действия ведет к быстрой селекции устойчивости Избыточное назначение АБП ухудшает прогноз у конкретных пациентов Обеспечить максимальный эффект Избежать избыточного назначения БАЛАНС Этиологическая направленность

Антибиотики в современной медицине Антибиотики являются одной из наиболее широко применяемых групп лекарств, используемых в различных областях медицины – до 70% от объема назначений лекарств в стационаре. Затраты на антибиотики составляют в среднем % всех расходов на лекарственные средства, закупаемых многопрофильной больницей. По расходам на лечение инфекции занимают в стационарах общего профиля первое место среди всех патологий. Л.С. Страчунский, Ю.Б. Белоусов, С.Н. Козлов Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М., 2007

Почему появление резистентности изменяет исходы? ! Нет доказательств, что MR повышает вирулентность! Naimi T.S. et al. JAMA 2003; 290: ! Нет доказательств, что VR повышает вирулентность ! Bjorkman J. et al. Drug Resist Update 2000; 32: ???? Невысокая эффективность АБТ Высокая токсичность АБП Неадекватный выбор антибиотика Неадекватное дозирование АБП Отсроченность назначения АБП Несвоевременная хирургическая активность Cosgrove S.E. Antimicrob Res Pat Outcome 2006; 42: S82-S89

Неадекватный выбор АБП: глобальная проблема Турция: 43% всех назначенных АБП выбраны неправильно, в связи с чем ежедневные затраты госпиталя возросли на 996 $ Etiler BN et al Turk. J. Hosp. Infect. 4, (2000) Нидерланды: 37,4% всех назначений АБП не соответствовали рекомендациям Willemsen I Antimicrob. Agents Chemother. 51(3), (2007) Россия: Соответствие стартовой АБТ национальным и международным рекомендациям по лечению сепсиса не превышало 50%, а при нозокомиальном сепсисе – 28,6% (в Тюмени – 22,2%, Барнауле – 49,1%, Краснодаре – 50%, Уфе – 8,1%, Екатеринбурге – 33,2%, Перми – 2,6%) Руднов В.А с соавт. КМАХ, 2003, 2, том 5

Исходы неадекватной стартовой антибактериальной терапии Повышение смертности пациентов с тяжелыми инфекциями в 1,5-3 раза 1 Увеличение длительности назначения в/в антибиотиков на 5-7 дней 2 Увеличение длительности госпитализации на 4-5 дней 2 1 – Козлов Р.С. и соавт. Современные тенденции антибиотикорезистентности возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ России: что нас ждет дальше? 2 – Показано для использования антибиотиков, неэффективные против MRSA при терапии осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Kosinski M.A. et al. Update on the treatment of diabetic foot infections. Clin Podiatr Med Surg. 2007; 24 (3):

Современные принципы лечения жизнеугрожающих инфекций Незамедлительное назначение антимикробной терапии после установления инфекции В качестве стартовой терапии – применение монотерапии или комбинации АМП, активных в отношении наиболее вероятных возбудителей с учетом антибиотикорезистентности Экономические последствия неадекватной антибактериальной терапии Клинические последствия неадекватной антибактериальной терапии

мы не должны ограничиваться только сравнением цены на лекарственные препараты. Инновационное лекарство Старое лекарство BENEFIT Инновационное лекарство Старое лекарство ** * Все затраты (лекарства, госпитализация, затраты мед. персонала, диагностика, …)

мы не должны ограничиваться только сравнением цены на лекарственные препараты. Инновационное лекарство Старое лекарство BENEFIT Инновационное лекарство Старое лекарство ** * Все затраты (лекарства, госпитализация, затраты мед. персонала, диагностика, …) Спасибо За внимание