Гемобластозы, лейкемоидные реакции. Лекцию читает Караогланова Татьяна Эдуардовна доцент кафедры патофизиологии

Гемобластозы Клоновые опухолевые заболевания системы крови, проявляющиеся гиперплазией и блоком созревания клеточных элементов, нарушением их выхода из органов кроветворения в периферическую кровь и появлением гетеротопных очагов кроветворения.

Патогенез гемобластозов Активация онкогена: инактивация антионкогена, транслокация онкогена в зону энхансера… Встраивание онкогена в точку разрыва хромосомы Образование аномальных протеинкиназ Изменение синтеза сигнальных молекул и/или рецепторов Стимуляция выработки цитокинов, стимулирующих пролиферацию ранних клеток –предшественниц и угнетающих их дифференцировку Угнетение других ростков крови, развитие анемии и тромбоцитопении

Патогенез гемобластозов Злокачественная трансформация одной стволовой клетки или клетки-предшественницы (моноклональное происхождение) Стимуляция пролиферации с одновременной блокадой дифференцировки и созревания клеток Бесконечное размножение с утратой созревания (иммортализация клетки) Образование клона незрелых клеток Опухолевая прогрессия:изменение активности генов появление новых свойств у клона (поликлоновость) Угнетение других ростков крови, генерализация бластных клеток из места кроветворения, устойчивость к химиотерапии

Диффузные системные опухоли из гемопоэтических клеток костного мозга Солидные опухоли из лимфоидных кроветворных клеток Виды гемобластозов Лейкозы Лимфомы Метастазирование

Проявления структурного атипизма Клеточный: Увеличение объема клеток Увеличение объема ядер Увеличение ядерно- цитоплазматического соотношения Изменение формы клеток и их органелл Тканевой: Наличие двух типов клеток: нормальных и опухолевых в костном мозге и в крови

Проявления атипизма роста Типы кроветворения: Нормальный Опухолевый Кроветворная ткань Увеличение бластных и незрелых ФЭК Инвазия опухолевых клеток в нормальную кроветворную ткань Метастазирование Рецидивирование Периферическая кровь: Увеличение общего числа ФЭК за счет опухолевых или нормальных клеток (не всегда!)

Согласно последней рекомендациям ВОЗ диагноз лейказа устанавливается на основании обнаружения в крови и костном мозге (иногда только в костном мозге!) бластных клеток не менее 20%

Классификация лейказов и лимфом (1) Лейкозы По характеру течения: Острые Хронические По степени дифференцировки клеток крови: Недифференцируемые Бластные: o Миелобластные o Эритромиелобластные o Миеломонобластные o Лимфобластные o Плазмобластные o Мегакариобластные Цитарные: o Эритремия o Хронический миелолейказ o Сублейкемический миелоз o Хронический лимфолейказ По иммунному фенотипу: Мембранные рецепторы клеток Хромосомные аномалии клеток

Классификация лейказов и лимфом (2) По количеству лейкацитов в периферической крови: Лейкемические - более 50-80×10 9 /л, много бластов Сублейкемические – 50-80×10 9 /л-9,0×10 9 /л, бластов 3-5% Алейкемические – 4,0-9,0×10 9 /л, бласты в крови не обнаруживаются Лейкопенические - менее 4,0×10 9 /л, бласты обнаруживаются Лимфомы Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) Неходжкинские лимфомы: В-клеточная злокачественная лимфома o Лимфоцитарная лимфома o Анапластическая крупноклеточная лимфома Парапротеинемические гемобластозы o Миеломная болезнь o Макроглобулинемия Вальденстрема o Болезни тяжелых цепей Т-клеточная лимфома o Лимфобластные o Лимфоцитарные o Периферические (грибовидный микоз, болезнь Сезари)

Возможность дифференцировать лейказы по - гистологическому, - цитохимическому, - хромосомному и - иммунному фенотипу клеток имеет важное значение для определения его характера, терапии и прогноза!

Классификация лейказов по иммунному фенотипу (М0-М7) Мембранные рецепторы клеток: Миелобластные лейказы o М0 – CD13, CD33, часто CD34, отсутствие цитохимических реакций o М1, М2, М3 - CD13, CD33 миелопероксидаза и гранулоцитарная эстераза положительны в большинстве клеток Лимфобластные лейказы o лимфобласты Т-клеточного типа – CD3, CD5, CD7 o лимфобласты В-клеточного типа - CD10 и CD19 o лимфобласты пре-В-клеточного типа –CD19 неходжкинская лимфома Беркитта – CD20 (дифференциальная диагностика) М4 – миеломонобластный лейказ М5 – острый монобластный лейказ М6 – острый эритробластный лейказ М7 – острый мегакариобластный лейказ Хромосомные аномалии клеток

Изменение генетического аппарата клеток гемопоэза Хромосомные аномалии клеток М0 - трисомия 4,8,13, моносомия 7 Встраивание онкогена в область разрыва хромосом: o М1 - транслокация t(9;22) филадельфийская хромосома o М2 – t(8;21) o М3 – t(15;17),t(5;17),t(11;17) o Лимфома Беркитта - t(8;14) в локус генов (32q), регулирующий синтез тяжелых цепей иммуноглобулинов Изменение синтеза сигнальных молекул и/или рецепторов o Выработка бластными клетками цитокина LIF, стимулирующего пролиферацию и угнетающего дифференцировку

Влияние гемобластозов на жизнедеятельность организма Анемический синдром o Угнетение нормального эритропоэза o Активация экстрамедуллярного эритропоэза и укорочение жизни эритроцитов из-за дефекта клеток o Разрушение циркулирующих эритроцитов и их предшественников антиэритроцитарными антителами Ослабление специфического и неспецифического иммунитета Расстройства микроциркуляции o Возрастание вязкости крови (лейкемические формы) o Снижение деформабильности бластных клеток o Отклонение белкового состава крови Дыхательная гипоксия и нейрогенные расстройства как результат расстройства перфузии легких и головного мозга Геморрагии o Лейкозная инфильтрация сосудистой стенки o Тромбоцитопения o Дефекты плазменного звена гемостаза Токсемия o Дисиония o Ферментемия o Накопление аномальных белков и продуктов распада Увеличение размеров органов за счет образования лейкемических пролифератов

Лейкемоидные реакции ( гр. leukos – белый, «белая» клетка, haima – кровь, aidas – подобный) Состояния, характеризующиеся значительным увеличением абсолютного и относительного числа незрелых форм нормальных лейкацитов и, как правило (но не всегда!), повышением общего количества лейкацитов в крови. Лейкемоидные реакции никогда не трансформируются в тот лейказ, на который похожи гематологический

Отличие лейкемоидных реакций от лейказов (1) Лейкемоидные реакции Микробы БАВ, активирующие/ подавляющие лейкапоэз Избыточное «потребление» ФЭК Лекарства Малые дозы радиации Активация/торможение нормального гемопоэза, элиминации ФЭК в сосудистое русло Гемопоэтическая ткань: Очаговая гиперплазия/ гипоплазия нормальной гемопоэтической ткани Лейкозы Канцерогенные агенты Трансформация гемопоэтической клетки в опухолевую Генерализованная гиперплазия опухолевых клеток лейкапоэтической ткани Критерии Причины Механизмы развития Проявления

Отличие лейкемоидных реакций от лейказов (2) Лейкемоидные реакции Периферическая кровь: Большое число неопухолевых незрелых ФЭК, нередко –бластов Снижение числа нормальных ФЭК (цитопенические формы) Как правило, большое число Лейкозы Большое число опухолевых бластов при суб-и лейкемической формах, малое- при лейкапенической форме Нередко–на финальных стадиях. Но! –есть опухолевые бласты отсутствуют или в небольшом количестве Проявления Бластные и незрелые формы лейка-, эритро- и/или тромбоцитопения ФЭК с токсогенной зернистостью и признаками дегенерации

Отличие лейкемоидных реакций от лейказов (3) Лейкемоидные реакции Периферическая кровь: Отсутствует Как правило, отсутствует Отсутствует Лейкозы Характерен для острого миелобластного лейказа Характерна для хронического промиелоцитарного лейказа Имеется (как правило) Проявления Hiatus leukaemicus Эозинофильно- базофильная ассоциация Анемия Тромбоцитопения

Принципы терапии гемобластозов Нарушение синтеза ДНК Н арушение репликации ДНК Нарушение синтеза нуклеиновых кислот (НК) Ингибирование ферментов синтеза НК Введение веществ, обеспечивающих созревание патологических клеток без их гибели Блокада передачи сигнала Активация механизмов апоптоза Повышение иммунной защиты организма – При снижении количества бластов в костном мозге до 5%, при поддержании этого количество в течение 1 месяца, пациентам в возрасте до 40 лет производят изотрансплантацию костного мозга