От клинической практики к новым стандартам лечения острого инсульта От клинической практики к новым стандартам лечения острого инсульта Крупномасштабное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности Церебролизина в терапии острого инсульта

Современные стратегии борьбы с инсультом Профилактика Лечение в остром периоде РЕАБИЛИТАЦИЯ Контроль факторов риска, антикоагулянты, антихолестеринемические препараты, каротидная хирургия, ангиопластика и стентирование Тромболитики, нейропротекторы Стимуляция нейрорегенерации -нейротрофическая терапия ?

Стратегия терапии острого инсульта Профилактика Профилактика Реперфузия Реперфузия Нейропротекция Нейропротекция Ранняя реабилитация Ранняя реабилитация

Ишемическая Пенумбра Ядро Пенумбра Зона сниженного кровотока Ишемизированная ткань,которую ещё можно спасти Мишень для терапии острого инсульта Пенумбра

Задача нейропротекции Предотвратить гибель нейронов в зоне пенумбры Задача нейрорегенерации: Максимально активизировать собственный регенеративный потенциал: нейрогенез и нейропластичность

Вопросы при выборе нейропротектора Каков механизм действия препарата? Может ли он влиять на все стадии ишемического каскада? Каков механизм действия препарата? Может ли он влиять на все стадии ишемического каскада? Как препарат сочетается с реперфузией? Как препарат сочетается с реперфузией? Влияет ли препарат на нейрорегенерацию? Влияет ли препарат на нейрорегенерацию?

Механизм действия нейропротектров обуславливает их точку приложения Ступени ишемического каскада Препараты Эксайтотоксичность Антагонисты NMDA Свободные радикалы Блокаторы свободных радикалов Воспаление Блокаторы воспаления Апоптоз Блокаторы апоптоза

Основные механизмы гибели нейронов в зоне пенумбры 1. Глутаматная эксайтотоксичность 2. Пери-инфарктные волны деполяризации 3. Воспаление 4. Программируемая гибель клеток (апоптоз) Время и цито биохимические процессы каждой стадии различны! U. Dirnagl et al., Trends Neurosci., 1999; 22:

Полноценная нейропротекция- это мультимодальное действие на все стадии ишемического каскада From Dirnagl, Iadecola, Moskowitz Trends Neurosci, 1999

Базируясь на комплексном патофизиологическом каскаде, ассоциированном с острым ишемическим инсультом, именно мультимодальный подход, воздействующий на все его ключевые механизмы, в будущем может стать ключевым подходом, который способен улучшить терапию. Замечательными кандидатами являются лекарства, обладающие трофическим и регенеративным эффектом Stroke. 2006;37:

Современная концепция мультимодального подхода к нейропротекции при остром инсульте Обзор различных стратегий нейропротекции : дизайн проведённых исследований, анализ полученных результатов. Вывод: Только два препарата продемонстрировали позитивную тенденцию. Neuro Rx January; 1(1): 46–70

Modified from Labiche, Grotta 2004 Препарат (Стабилизатор мембраны/ трофический фактор) Фаза Максимальная продолжительность терапевтического окна Адекват. доза Дозо- зависимые НЯ Однородная популяция пациентов Связь с rt- PA Маркеры биологической визуализации Результаты GM1372 ч?Нет Нейтральный Церебролизин 212–24 ч?Нет ДА Положительная тенденция Цитиколин 324 ч?Нет++ Положительный по полученным результатам ЭПО2a bFGF 2 и 3 6 ч? Гипотензия + отрицательный Клинические исследования эффективности нейропротекторов при инсульте Lisa A. Labiche и James C. Grotta

Церебролизин – нейропротектор мультимодального действия Цeребролизин- нейропептидный препарат мультимодального действия, действующий подобно естественным нейротрофическим факторам Цeребролизин- нейропептидный препарат мультимодального действия, действующий подобно естественным нейротрофическим факторам

Нейротрофические факторы- «импульсы жизни» для работы мозга

15 Церебролизин – препарат, действующий подобно естественным нейротрофическим факторам Низкомолекулярные пептидные молекулы (NTF) с молекулярным весом, не превышающим дальтон, Низкомолекулярные пептидные молекулы (NTF) с молекулярным весом, не превышающим дальтон, Несвязанные аминокислоты Несвязанные аминокислоты Микроэлементы Микроэлементы

Церебролизин- препарат с комплексным мультимодальным действием Церебролизин- препарат с комплексным мультимодальным действием Нейропротекция: Нейропротекция: Предотвращение глутамат ной эксайтотоксичности Предотвращение глутамат ной эксайтотоксичности Анти-апоптотическое действие Анти-апоптотическое действие Противовоспалительное действие Противовоспалительное действие Нейтрализация свободных радикалов Нейтрализация свободных радикалов Нейрорегенерация Нейрорегенерация Нейропластичность Нейропластичность Нейрогенез Нейрогенез! Влияет на все звенья ишемического каскада

Мультимодальное действие Церебролизина подтверждено фундаментальными исследованиями гг: Церебролизин уменьшает глутаматную эксайтотоксичность (B.Hutter- Paier et al,1996) Церебролизин стабилизирует цитоскелет путём ингибиции кальпаина (Wronski et al. 2000) Церебролизин стимулирует нейрогенез (Tatebayashi et al. 2003; Chen et al. 2005) Церебролизин уменьшает зону инфаркта (Frey et al. 2005; Hanson et al. 2009) Церебролизин стимулирует пролиферацию, дифференциацию и миграцию нейрональных прогениторных клеток (Zhang, Chopp et al. 2010)

Клинические исследования также подтверждают эффективность Церебролизина при остром инсульте Skvortsova 2004 (Skvortsova V I и др., The Korsakovs J Neurology Psychiatry 2004;11:51-55) Ladurner 2005 (Ladurner G и др., J Neural Transm 2005; 112: ) Hong 2005 (Hong Z и др., Chin J Geriatr Heart Brain Vessel Dis 2005;7(5): ) Lang 2009 (неопубликованные данные)

Ladurner et al, 2005 Доказательная база клинической эффективности * p

Пациенты в группе Церебролизина отвечали на терапию значимо быстрее, чем в группе плацебо. Lang et al. 2009, manuscript in preparation Пилотное исследование: rt-PA + Церебролизин Церебролизин в сочетании с реперфузией повышает динамику терапии Возможность ранней реабилитации

Доказательная база клинической эффективности -Значительное улучшение двигательной функции -Значительное улучшение повседневной деятельности (индекс Бартель) -Значительное улучшение когнитивной функции -Более быстрое восстановление пациентов, получающих rt-PA в сочетании с Церебролизином -Высокая безопасность Церебролизина Клиническая доказательная база эффективности Церебролизина в терапии острого инсульта

Терапевтическое окно Дозировка, мл/сут Количество дней Количество пациентов Скворцова 12 ч 10, Haffner (99) 12 ч CASTA 12 ч Lang 3 ч Ladurner 24 ч Herrschaft 48 ч Церебролизин ® в терапии инсульта – доказательная база

Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование оценки безопасности и эффективности церебролизина у пациентов с острым ишемическим инсультом в Азии - CASTA Z. Hong, H. Moessler, N. Bornstein, M. Brainin и W.-D. Heiss для исследователей CASTA International Journal of Stroke том 4, октябрь 2009, 406–412

CASTA – цель и дизайн исследования Целью исследования была оценка клинической эффективности и безопасности при остром инсульте 10-дневного курса лечения Церебролизином, вводимым внутривенно ежедневно в дозе 30 мл, на основании сравнения с плацебо

CASTA – предварительные результаты Группа Прошли рандомизацию Начали лечение Завершили участие в исследовании Церебролизин Плацебо Всего Всего 52 центра Популяция пациентов в группах лечения

CASTA – предварительные результаты Критерий Церебролизин Плацебо Пол Мужчины: 314 / Женщины: 213 Мужчины: 326 / Женщины: 214 Возраст (лет) Среднее : 65,0Среднее : 65,5 Масса тела (кг) Среднее : 65,5Среднее : 66,3 Рост (см) Среднее : 165,7Среднее : 165,9 ИМТ (кг/м 2 ) Среднее : 23,8Среднее : 24,0 Доминирующее полушарие Левое: 12 / Правое: 515Левое: 22 / Правое: 518 Популяция пациентов: демографические характеристики

CASTA – предварительные результаты Критерий Церебролизин Плацебо Поступление в клинику (ч)Среднее: 5,6 Начало лечения (ч)Среднее: 7,7Среднее: 7,6 Сторона инсульта (полушарие) Л: левая / П: правая / О: обе стороны Л: 275 / П: 249 /О: 2Л: 281 / П: 253 /О: 3 Неврологические признаки и симптомы Нарушения двигательной функции Есть: 517 / Нет: 10Есть: 523 / Нет: 17 Афазия Есть: 240 / Нет: 287Есть: 232 / Нет: 308 Когнитивные нарушения Есть: 37 / Нет: 490Есть: 40 / Нет: 500 Потеря чувствительности Есть: 280 / Нет: 247Есть: 291 / NP: 249 Нарушения зрения Есть: 81 / Нет: 446Есть: 83 / Нет: 457 Синдром игнорирования Есть: 30 / Нет: 497Есть: 21 / Нет: 519

CASTA- предварительные результаты (эффективность) При анализе всей популяции оценивались три первичных критерия эффективности: модифицированная шкала Рэнкин индекс Бартель баллы по шкале инсульта NIH Первичный анализ показал нейтральный результат- статистических различий между группами выявлено не было

CASTA – предварительные результаты Критерий Церебролизин Плацебо Тяжесть по NIHSS: от 0 до 42 баллов Медиана: 9 Индекс Бартель: От 0 до 100 баллов Медиана: 30 Модифицированная шкала Рэнкина: от 0 до 6 баллов Медиана: 4 Степень тяжести инсульта

CASTA – предварительные результаты (эффективность) Сравнение баллов по NIHSS на исходном уровне в разных исследованиях Исследов ание Исходный уровень по NIHSS (препарат / плацебо) Источник CASTAМедиана 9 / 9Неопубликованные данные Saint IСреднее 12,5 / 12,6Lees KR et al.; NEJM 2006;354: Saint IIСреднее 13 / 13Shuaib A et al.; NEJM 2007;357: DP-b99Медиана 11,5 / 12Diener HC et al.; Stroke 2008;39: PROACTМедиана 17,0 / 9,0del Zoppo GJ et al.; Stroke. 1998;29:4-11 ECASS I12 / 13Hacke W et al.; JAMA 1995;274: ECASS IIМедиана для обоих 11Hacke W et al.; Lancet 1998;352 ECASS IIIМедиана 9 / 10Hacke W. et al.: NEJM 2008;359:13 NEST 2Медиана 12 / 13Zivin JA et al.;Stroke. 2009;40: Оказалось, что у больных, включенных в исследование CASTA, был в среднем инсульт более легкой степени по сравнению с другими исследованиями Медиана по NIHSS составила лишь 9!

Проблема исследований при лёгком инсульте: Как разграничить вклад препарата и ресурса организма?. «Эффект потолка»- это наложение вклада препарата и организма в процесс восстановления, затрудняющий оценку результата. Необходим дополнительный анализ в различных по тяжести подгруппах.

Был проведен анализ подгрупп, чтобы определить, влияет ли тяжесть заболевания на результаты Баллы по шкале NIH в подгруппах были заранее установлены следующим образом: - сумма баллов NIH 7 - сумма баллов NIH от 8 до 12 - сумма баллов NIH > 12 CASTA – предварительные результаты (эффективность) CASTA- исследование в различных подгруппах

Результаты, проявившиеся в подгруппе тяжёлых пациентов(NIHSS > 12) показали выраженный положительный эффект Церебролизина в терапии острого инсульта Церебролизин плацебо CASTA – предварительные результаты (эффективность)

Более быстрое восстановление в раннем периоде даёт возможность ранней реабилитации

Выраженная афазия и парез правой половины лица Незначительное улучшение моторной функции правой руки Едва заметный лицевой парез Хорошо ориентируется в окружающей ситуации Отвечает на вопросы Переход выраженной афазии в лёгкую Хорошая динамика восстановления моторики правой руки Плацебо Церебролизин Как клинически выражается различие в 3 балла по NIHSS (пример): 3 балла

CASTA – предварительные результаты (безопасность) Группа Кол-во пациентов в популяции безопасности Количество НЯ Церебролизин Плацебо Всего Количество нежелательных явлений в каждой группе лечения, популяция безопасности Вновь, как было показано в различных клинических исследованиях до этого, Церебролизин продемонстировал хорошую переносимость и безопасность.

5.3 %6.5 % CASTA – предварительные результаты (безопасность) плацебо Церебролизин

5.7 % 5.1 % CASTA – предварительные результаты (безопасность) Плацебо Церебролизин 5,7% 5,1%

CASTA – предварительные результаты (безопасность) Сравнение летальности в различных исследованиях

CASTA – предварительные результаты Частота смертельных исходов в группе Церебролизина была на 1.3 % меньне, чем в группе плацебо. Уровень летальности кривые Каплана-Мейера: общий процент с событием -1,3%

CASTA – предварительные результаты Частота смертельных исходов в группе Церебролизина была на 9,7% меньне, чем в группе плацебо (подгруппа NIHSS>12). Уровень летальности кривые Каплана-Мейера: общий процент с событием -9,7%

Церебролизин: снижение уровня летальности при тяжёлом инсульте почти на 10%

CASTA – предварительные результаты Выводы Более раннее и эффективное восстановление у пациентов с тяжёлым инсультом (NIHSS>12) Очень низкий уровень летальности в целом (5,4 %) У пациентов, получавших лечение Церебролизином, наблюдалась тенденция к снижению уровня летальности (на 1,3 %), при анализе всей популяции (медиана NIHSS=9) В подгруппе с более тяжелыми поражениями (NIHSS>12) уровень летальности в группе плацебо составил 20,2 %, в то время как в группе Церебролизина он составил всего 10,5 %. Высокая безопасность и переносимость терапии

Как измерить результаты исследования?

Спасибо за внимание!