Контроль качества лекарственных средств методом БИК-спектроскопии на фармацевтическом рынке Республики Казахстан г. Алматы, 2015 г. Кабденова А.Т. 1

Определение фальсифицированного лекарственного средства Фальсифицированное лекарственное средство - лекарственное средство, не соответствующее по составу, свойствам и другим характеристикам оригинальному или воспроизведенному лекарственному средству (генетику) производителя, противоправно и преднамеренно снабженное поддельной этикеткой [Кодекс Республики Казахстан о здоровье народа и системе здравоохранения Общая часть. Раздел 1. - Общие положения. Глава 1 - Основные положения. Статья 1. (с изменениями и дополнениями по состоянию на г.)].изменениями и дополнениями 2

В целях реализации п 201 Постановления Правительства Республики Казахстан от 29 января 2011 года 41 «Об утверждении Плана мероприятий по реализации Государственной программы развития здравоохранения Республики Казахстан «Саламатты Казахстан» на годы» перед РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» Министерства Здравоохранения и Социального Развития Республики Казахстан поставлена задача по разработке и созданию экспресс-методов для контроля качества лекарственных средств, зарегистрированных в Республике Казахстан, на базе передвижных экспресс-лабораторий. Комплект оборудования, включающий 2 мобильные лаборатории с БИК- спектрометрами (спектрометры ближнего инфракрасного диапазона) Matrix F на базе автомобилей Iveco и стационарный прибор МРА фирмы Bruker, был приобретен в декабре 2012 г. Одна мобильная лаборатория и стационарный прибор МРА находятся в г. Алматы на базе РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» Министерства Здравоохранения и Социального Развития Республики Казахстан, вторая мобильная лаборатория в Территориальном филиале г. Костанай. 3

Экспресс-лаборатория на базе автомобиля Iveco фото 4

Электромагнетический спектр Диапазон ближнего инфракрасного спектра находится в диапазоне от до 4000 см Уильям Гершель (астроном) В 1800 г открыл инфракрасный диапазон электромагнитного излучения 5

БИК-спектрометр MPA / MATRIX-F фирмы BRUKER БИК-спектроскопия является одним из методов, получивших широкое распространение в мире для идентификации контрафакта. БИК-спектры имеют заметные различия для отдельных производителей и конкретных серий. Свойства следующих показателей/факторов влияющих на характер спектра: - расхождения в технологии получения лекарственных веществ; - разная степень очистки субстанций; - присутствие влаги; - нахождение определяемого вещества в том или ином фазовом состоянии (полиморфизм); - разная степень дисперсности; - длительность хранения субстанции при разных условиях. [ Автореферат диссертации по фармакологии на тему Спектрофотометрия в ближней инфракрасной области как метод контроля качества лекарственных средств, Елизарова Т. Е., Москва ] Преимущества: скорость анализа; отсутствие/минимальная пробоподготовка (возможность проведения анализа для препаратов в прозрачной упаковке без нарушения целостности упаковки); не требуется предварительной подготовки образца; не требуются расходные материалы (растворители и т.д.); простота проведения измерений; высокая точность и воспроизводимость анализа; автоматизация измерений. 6

MPA- стационарный БИК-спектрометр для создания базы референтных спектров 2, Кюветное отделение Для пробирок и кювет 2. Интегрирующая сфера Для твердых и пастообразных образцов 3. Внешний модуль пропускания Для таблеток и капсул 4. Оптоволоконный датчик Для твердых веществ - Программное обеспечение установленное на БИК- спектрометрах От источника (н-р в МРА: Не-Ne) испускается инфракрасный луч и попадает на интерферометр, там луч модулируется зеркалами и проходит через исследуемый канал (через образец) и фокусируется на детекторе. - Фирма производитель БИК- спектрометров, Германия 7

Основное содержание данной работы, это сравнение испытуемого образца с базой референтных спектров. Первый этап данной работы - создание базы спектров лекарственных препаратов (ЛП) по наименованиям, производителям и дозировкам с помощью стационарного БИК- спектрометра МРА, создается метод IDENT, при котором рассчитывается порог референтного спектра, представляющего собой сумму: максимальное расстояние, вычисленное в списке усредненного отчета, плюс произведение стандартного отклонения (SDev) и некоторого значения коэффициента x. ОСНОВНАЯ КОНЦЕПЦИЯ ПОСТРОЕНИЯ БИБЛИОТЕКИ СПЕКТРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ СПЕКТРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ 8

ОСНОВНАЯ КОНЦЕПЦИЯ ПОСТРОЕНИЯ БИБЛИОТЕКИ СПЕКТРОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИНЦИП ФОРМИРОВАНИЯ БИБЛИОТЕКИ СПЕКТРОВ - для каждой серии препарата проводится измерение 30 образцов. При построении Ident метода, в случаях наличия риски или логотипа на поверхности таблетки, спектры снимаются с обеих сторон. Для получения спектра надлежащего качества необходимо обеспечение плотного прилегания конца зонда к поверхности таблетки. Требуются особые усилия при анализе таблеток, находящихся в блистере. Неправильная позиция зонда по отношению к поверхности таблетки может привести к искажению результата. ПОДДЕРЖАНИЕ БИБЛИОТЕКИ СПЕКТРОВ В АКТУАЛЬНОМ СОСТОЯНИИ: путем вливания в неё новых серий препарата. При формировании библиотеки спектров, чем больше серий одного наименования лекарственного препарата включено, тем выше коэффициент совпадения и вероятность того, что анализ будет проведен корректно. На основании опыта использования данного метода другими странами, рекомендуется внесение в базу не менее 10 серий препарата. В таких случаях возможно проведение экспресс анализа серий препаратов, отсутствующих в библиотеке спектров. В противном случае, возможно проведение анализа серия в серию. 9

Второй этап - проведение экспресс анализа на идентичность с использованием мобильного БИК-спектрометра Matrix-F. При проведении анализа необходимо, чтобы серия данного наименования лекарственного препарата конкретного производителя присутствовала в базе референтных спектров. А - ИК-модуль В – Отсек электроники С – Оптический отсек MATRIX-F мобильный БИК-спектрометр для проверки лекарственных препаратов на идентичность 10

Спектры 8 серии лекарственного препарата Но-Шпа 40 мг, производитель Хиноин, Венгрия Образцы БИК-спектров лекарственных препаратов 11

Примеры отчета определения идентификации (отрицательный и положительный) 12

В настоящее время база спектров состоит из 1088 наименований ЛП, из них: по 1 серии наим.; по 2 серии – 135 наим.; по 3 серии – 40 наим.; по 4 серии – 20 наим.; по 5 серии - 10 наим.; по 6 серий - 2 наим.; по 7 серий – 2 наим.; по 8 серий – 2 наим.; по 9 серии – 1 наим.; по 11 серии – 1 наим.; по 12 серии – 1 наим.; по 17 серии – 1 наим. Итоги работы по внедрению метода БИК- спектроскопии в систему контроля качества гг. 13

Вся работа по созданию спектральной базы проводится в ИЦ г. Алматы, готовая база спектров в электронном виде передается в Территориальный филиал г. Костанай для работы передвижной экспресс-лаборатории. В настоящее время база спектров пополняется регулярно с использованием образцов, поступающих на аналитическую экспертизу при государственной регистрации. Формирование базы и распространение 14

Сотрудничество о предоставлении ЛП для создания базы референтных спектров Информационное письмо о представлении образцов лекарственных препаратов пяти серий от г. Размещено на сайте Рассылка запроса производителям лекарственных препаратов, фармацевтическим представительствам о предоставлении образцов для формирования базы данных от г. Дополнительная информация о создании библиотеки спектров для контроля качества лекарственных препаратов на базе передвижных экспресс-лабораторий [от г. на сайте Письма Комитета Контроля медицинской и фармацевтической деятельности Министерства Здравоохранения и Социального Развития Республики Казахстан от г. и повторно от г. Письмо о представлении образцов лекарственных препаратов пяти серий от г. 15

Список рассылки Ассоциации международных фармацевтических производителей Республики Казахстан Ассоциации представительств фармацевтических фирм в Республике Казахстан Ассоциации дистрибьюторов фармацевтической продукции Республики Казахстан Ассоциации «Фарммединдустрия Казахстана» Ассоциации поддержки и развития фармацевтической деятельности 16

В 2013 году поступили от 5 фирм-производителей в объеме 31 наименования (от 1 до 8 серий): - ТП АО «Софарма» в РК и ЦА; - ООО «НТФФ «Полисан»; - ТОО «PRO.MEDIC.KAZ»; - АО «ХИМФАРМ»; - ОАО «Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий «Синтез». В 2014 году - АО «ХИМФАРМ» (налажено взаимосотрудничество. На данный момент производится подготовка образцов для передачи в ИЦ). Сведения о предоставленных лекарственных препаратах 17

В Китае, г.г. было введено в работу 370 мобильных лаборатории в 29 провинциях из 31. В первые 6 месяцев после запуска лаборатории в провинции Хюбей более 60% от общего количества проверенных препаратов были подтверждены как фальсифицированные. [Mobile Labs developed in China for detection of counterfeit and substandard Drugs.Prof. Jin Shaohong, P.R.China, NICPBP] 18

Динамика выявления и изъятия фальсифицированных лекарственных средств в Российской Федерации [Контроль качества лекарственных средств в Российской Федерации, как основа защиты интересов потребителя. Тельнова Е.А., Врио руководителя Росздравнадзора, д.ф.н., профессор] В Росздравнадзоре база спектров формируется по 10 сериям одного наименования. На июнь 2012 года база состояла из 302 наименований препаратов. 19

Меморандум о взаимопонимании и сотрудничестве Меморандум о взаимопонимании и сотрудничестве в области контроля качества, мониторинга эффективности и безопасности медицинской продукции между Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения (Российская Федерация) и РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» Министерства Здравоохранения и Социального Развития Республики Казахстан подписан 18 сентября 2014 г 20

Заключение Библиотека спектров должна постоянно актуализироваться с учетом изменений в производственном процессе лекарственных средств, связанных с заменой поставщика активных ингредиентов, вспомогательных веществ или материалов первичной упаковки, заменой технологического оборудования, использованием новой производственной площадки. В указанных случаях библиотека должна пополняться спектрами образцов, полученных в новых условиях. Библиотека спектров должна быть репрезентативна. Данный принцип реализуется путем включения спектров не менее 5 серий препарата. Образцы лекарственных препаратов возможно предоставлять отдельными сериями по мере поступления на рынок Казахстана. Образцы предоставляются в испытательный центр РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» Министерства Здравоохранения и Социального Развития Республики Казахстан по адресу: Байтурсынова 40 А, кабинет 101, телефон

22