ХРОНИЧЕСКИЕЛЕЙКОЗЫ

ЛЕЙКОЗ – это опухоль кроветворной системы, первично поражающая кроветворные клетки костного мозга. Лейкозы подразделяются на 2 основные группы – острые и хронические. Клеточным субстратом острого лейкоза, являются бластные клетки, хронического - в основном зрелые элементы. При этом в процесс вторично вовлекается периферическая кровь и другие ткани, особенно ткани ретикулоэндотелиальной системы ( РЭС ).

ЭТИОЛОГИЯ. Причина неизвестна. На настоящем этапе наших знаний о происхождении лейкозов корректнее говорить о факторах риска. ФАКТОРЫ РИСКА Ионизирующее излучение Воздействие химических веществ Вирусная инфекция Наследственность.

ИОНИЗИРУЮЩЕЕ ИЗЛУЧЕНИЕ. а. Облучение относительно высокими дозами; б. Облучение низкими дозами при Rh- обследовании; в. фоновое облучение;

ОБЛУЧЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО ВЫСОКИМИ ДОЗАМИ – несомненно вызывает лейкоз у человека. Доказательства: высокая частота лейкозов среди рентгенологов, в преждние годы, когда не соблюдались должные меры предосторожности; высокая частота лейкозов среди больных анкилозированным спондилитом, которые получали лучевую терапию позвоночника; высокая частота лейкозов у переживших атомные взрывы ( Хиросима, Нагасаки, Чернобль).

ОБЛУЧЕНИЕ НИЗКИМИ ДОЗАМИ ПРИ RH-ОБСЛЕДОВАНИИ – Результаты исследований противоречивы и не все ученые усматривают связь между заболеваемостью лейкозами и рентгенологической диагностикой. Например: некоторые исследователи видят связь между диагностикой низкодозовым Rh – облучением до рождения ребенка и последующим лейкозом. У таких детей в первые 10 лет жизни число злокачественных заболеваний в 2 раза больше; с другой стороны воздействие более массивных доз в Хиросиме и Нагасаки на беременных или родителей до зачатия не привело к увеличению заболеваемости лейкозом в потомстве. Итак единого мнения об опасности низкодозового диагностического RH облучения в настоящее время нет. В. ФОНОВОЕ ОБЛУЧЕНИЕ – предполагают, что оно вызывает 1/8 всех лейкозов в возрастной группе от 15 до 39 лет.

ВОЗДЕЙСТВИЕ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ – тех, которые способны угнетать К/М кроветворения. бензол; продукты перегонки нефти; цитостатические препараты; другие группы лекарственных средств. Есть данные о побочных эффектах у бутадиона и левомицетина.

ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ установлена вирусная природа лейкоза у кур, мышей, крыс, кошек и других животных. Но по отношению к человеку вирусная гипотеза остается недоказанной. В пользу вирусной теории приводятся случаи, когда в семье заболевают некровные родственники. Проще всего объяснить эти случаи с позиции заражения вирусом. Но нельзя сбрасывать со счетов действие других мутагенных факторов, которые могли действовать в доме, где проживали эти люди ( излучение и химические мутагены).

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ – ее можно распознать лишь у небольшого числа больных. Случаи когда лейкозом болеют кровные родственники чрезвычайно редки. Несколько иначе стоит вопрос о тех наследственных заболеваниях, которые сами по себе не имеют отношения к опухолевидным процессам, но предрасполагают к развитию лейкозов. А) наследственные болезни, связанные с разрывами, аномалиями и нерасхождением хромосом: - болезнь Дауна; - синдром Блюма; - синдром Клайнфельтера; - синдром Шерешевского- Тернера. Пример: при синдроме Дауна частота возникновения лейкозов выше в раз. Б) генетические болезни с дефектами иммунитете: - болезнь Луи – Барра; - синдром Вискота – Олдрига; - болезнь Брутона и др. В таких случаях наследуются не сами лейкозы, а генетические дефекты тех клеток, их которых развивается опухоль и угнетение иммунного контроля за ней. В) приобретенные нарушения иммунитета- также способствуют развитию лейкозов. Механизм – торможение иммунного контроля за появлением опухолевых клеток.

Вывод: вероятнее всего, лейкоз является мультифакториальным заболеванием, в его возникновение играют роль и внешние и внутренние факторы, причем все они вызывают не сам лейкоз, а повышенную мутабельность в ткани, из которой в дальнейшем может ( но не обязательно!) развиться опухоль.

Общий патогенез и клеточная кинетика лейкозов. Схематическая цепь событий: Воздействие мутагенного фактора на кроветворную клетку. Мутагенными факторами могут быть один, два или все перечисленные факторы риска. Повышение мутабельности нормальных кроветворных клеток. В одной или нескольких из них появляется специфическая мутация, которая ведет к опухолевой трансформации клетки – мутанта. Клетка – мутант приобретает новые свойства, способности к безграничной пролиферации, претерпевает новые мутации, постепенно увеличивая свою злокачественность ( опухолевая прогрессия). Созревание лейкозной клетки приостанавливается на той стадии, где произошла мутация, но сохраняется способность к пролиферации. Вследствие остановки созревания нормальных клеток не образуется. Вместо них в костном мозге накапливаются лейкозные клетки, которые замещают и вытесняют сохранившиеся нормальные. Возникает недостаточность образования нормальных клеток и в периферической крови развивается лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Лейкозные клетки приобретают способность к метастазированию. Они приникают в другие органы и ткани, пролиферируют в них. Особенно выражена лейкозная пролиферация в тканях РЭС. Отсюда увеличение печени, селезенки, лимфоузлов (т.е. гепато- и спленомегалия, лимфаденопатия). Из особенностей патогенеза происходит общая симптоматика лейкозов..

Общая симптоматика лейкозов. Общая симптоматика лейкозов складывается из 5-ти синдромов, которые могут быть различной степени выраженности. Анемический – связан с тем, клон лейкозных клеток подавляет и вытесняет эритроидный росток, следовательно падает количество эритроцитов и гемоглобин крови. Геморрагический – связан с тем, что клон лейкозных клеток подавляет и вытесняет кариоцитарный росток, следовательно падает количество тромбоцитов и появляется наклонность к кровотечениям. Склонность к инфекциям ( бактерии, вирусы, грибки) связана с подавлением гранулоцитарного или лимфоцитарного ростка, следовательно падает специфическая ( иммунитет) и неспецифическая ( фагоцитоз) защита. Причем, инфекции могут быть одной из причин смерти таких больных. Гиперпластичекий синдром – связан с метастазированием лейкоцитарных клеток в другие органы, размножение и увеличение этого органа. Наиболее подвержены печень( гепатомегалия), селезенка ( спленомегалия), лимфоузлы ( лимфаденопатия), на втором месте кожа ( кожные инфильтраты), мозговые оболочки ( нейролейкоз), почки, миокард, легкие. Интоксикация – лихорадка, потливость, слабость, похудание.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ Хронический миелолейкоз ( хронический миелоидный и миелоцитарный лейкоз) является наиболее часто встречаемой разновидностью миелопролиферативного заболевания. При хроническом миелоидном лейкозе происходит повышение образования малодифференцированных гранулоцитов, предшественников миелопоэза, которые и являются субстратом опухоли. Избыточный рост этих клеток подавляет развитие других – предшественников эритроцитов, тромбоцитов и лимфоцитов. Таким образом, костный мозг буквальным образом «забит» незрелыми миелобластами. В итоге, количество белых клеток крови может быть значительно увеличено за счет незрелых предшественников, неспособных выполнять характерные для нормальных лейкоцитов функции защиты организма. Чаще болеют взрослые, но около 2 % случает приходится на долю детей. Болезнь вызывается появлением «Ph – хромосомы « ( филадельфийской хромосомы) в клетках костного мозга, которое ведет к образованию избыточного количества лейкоцитов. Болезнь обычно развивается медленно, но иногда возможен переход болезни в « стадию ускорения» ( бластный криз), когда болезнь развивается довольно быстро.

. Cтадии хронического лейкоза: Доклиническая или начальная стадия практические никогда не диагностируется или выявляется при случайном исследовании крови, т.к. симптоматика в этот период почти отсутствует. В крови постоянное и немотивированное повышение лейкоцитов, увеличение количества базофилов и эозинофилов различной зрелости. Увеличена селезенка, что вызывает неприятные ощущения в левом подреберье – чувство тяжести возникает особенно после еды. Переходная или развернутая стадия хронического миелолейкоза характеризуется появлением следующих клинических признаков: быстрая утомляемость, потливость, повышенная температура, и потеря веса, тяжесть и боли в левом подреберье, особенно после ходьбы. Постоянным признаком в этот период является значительное увеличение селезенки до 5 кг, при том что в норме ее вес составляет грамм ( нормальная функция этого органа – разрушение устаревших или наоборот незрелых клеток крови, а при избыточном их количестве она не справляется и в итоге, ее размер увеличивается). У многих больных развиваются инфаркты селезенки, печени и других органов, так как повышенная вязкость периферической крови приводит к снижению скорости ее течения, что создает условия для образования мелких тромбов в капиллярах органов, проявляющимися острыми болями различной локализации, усиливающимися при глубоком вдохе ( при инфаркте селезенки). Печень также увеличена, но функциональные нарушения выражены незначительно, появляются признаки гепатита ( расстройства пищеварения, желтухой, увеличением размеров печени, повышением прямого билирубина в крови). Характерными проявлениями так же являются анемия и снижение свертывания крови – из-за подавления нормального роста эритроцитов и тромбоцитов, а также общее снижение иммунной сопротивляемости организма инфекциям. В крови - большое количество незрелых белых клеток крови, нарастает анемия.

Основными методами исследования и диагностики ХМЛ в наше время остаются: развернутый анализ крови; биопсия костного мозга с последующим цитогенетическим исследованием (оценивается клеточный состав, степень фиброза, проводится цитохимическое исследование); цитогенетическое исследование клеток периферической крови и костного мозга, при возможности с помощью специфических проб; определение щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови (количество снижено); УЗ – исследование органов брюшной полости ( печень, селезенка, почки), при кожных поражениях - биопсия последующим имуногистохимическим исследованием. Это позволяет определить распространенность и массу опухоли.

ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОЛЕЙКОЗА 1953 год по праву считается отсчетным от начала современной терапии хронического миелолейкоза. В этом году впервые появился « Бусульфан ». Без малого 40 лет Бусульфан оставался, чуть ли не единственным применяемым при ХМЛ. Хотя он считался препаратом выбора, продолжиетльность жизни, по сравнению с тем же облучением, он увеличил не на много, всего на полгода - год. Применение бусульфана уменьшило размеры опухолевого клона, но он оставался доминирующим в кроветворении. Даже в период полного клинического благополучия и гематологической ремиссии во всех гемопоэтических клетках обнаруживался химерный ген. А как правило, через 4- 5 лет наступала острая фаза болезни с летальным исходом. Но тем не менее, неоспоримы плюсои Бусульфана являлось, то, что в течение всей болезни можно было держать под контролем количество лейкоцитов и размеры селезенки, что обеспечивало больным сохранение соматической компенсации и трудоспособности. Следующим этапом в лечение ХМЛ стал препарат « Гидроксимочевина (гидроксикарбамил)», впервые данные о котором появились в 1966 году, но до начала 90-х эти сообщения не подкреплялись данными серьезных исследований. Но 1993 г. Вышли данные крупного рандомизированного исследования, показавшие неоспоримые преимущество гидроксимочевины перед бусульфаном, как в плане продолжительности жизни, так и в отсутствии побочных эффектов. В 1998 г. Начались первые клинические испытания препарата нового поколения – « Гливек ». Результаты этих исследований были названные революционными и препарат был в кратчайшие сроки разрешен для широкого использования. На сегодняшний день это единственный препарат, способный коренным образом улучшить прогноз при ХМЛ. Это противолейкозный цитостатический препарат, один из представителей нового класса таргетных цитостатиков, избирательно воздействующих на клетки, имеющие те или иные характерные для опухолей генетические дефекты. Гливек очень удобен в применении - его надо принимать 1 раз в день во время еды, от 400 до 800 мг, в зависимости от фазы лейкоза. По сравнению с цитостатиками предыдушего поколения Гливек практически не имеет серьезных побочных эффектов; в среднем в клинических испытаниях отмена препарата в связи с побочными эффектами встречалась у 1% больных с хронической фазой заболевания, у 2% больных в фазе акселерации и у 5% больных с бластным кризом. Трансплантация костного мозга проводится больным моложе 50 лет в 1 стадии заболевания и в 70% случаев приводит к выздоровлению.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ ( ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ) –это онкологическое заболевание лимфатической ткани, при котором опухолевые лимфоциты накапливаются в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезенки. Опухоль растет достаточно медленно, вследствие чего нарушения кроветворения развиваются лишь в поздних стадиях развития заболевания. Заболеванию чаще подвержены лица старше 50 лет.

СИМПТОМЫ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА Как правило, первым симптомом хронического лимфолейкоза является увеличение размеров лимфатических узлов. Вследствие сильного увеличения селезенки ( до нескольких кг), возможно возникновение ощущения тяжести в животе. Нередко больные испытывают значительную общую слабость, теряют вес, у них повышена частота развития инфекционных заболеваний. Симптомы развиваются постепенно, в течение длительного времени. Примерно в 25% случаев заболевание обнаруживают случайно при анализе крови, назначенном по другому поводу( диспансеризация, обследование по поводу негематологического заболевания).

КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА Существует несколько подходов к определению стадий хронического лимфолейкоза - системы Rai, Binet и Международной рабочей группы по ХЛ. Все они учитывают тот факт, что продолжительность жизни больных ХЛ зависит от степени распространения опухоли (числа пораженных групп лимфатических узлов) и степени нарушения кроветворения в костном мозге. Нарушение костномозгового кроветворения, вызванное опухолевым ростом в костном мозге ведет к развитию анемии ( снижение числа эритроцитов в крови) и тромбоцитопении ( снижение числа тромбоцитов). Определение стадии ХЛ позволяет принять решение о необходимости начать лечение и выбрать наиболее приемлемый для данного больного режим терапии.

Выделяют следующие стадии ХЛЛ: Стадия А – лимфоцитоз при поражении не более 2-х групп лимфатических узлов ( или отсутствие их поражения); тромбоцитопения и анемия отсутствуют. Стадия В - поражены 3 и более групп лимфатических узлов; тромбоцитопения и анемия отсутствуют. Стадия С – наличие тромбоцитопении или анемии независимо от числа пораженных групп лимфатических узлов. В зависимости от наличия тех или иных симптомов, к буквенному обозначению стадии ХЛЛ могут быть добавлены римские цифры: I - при наличии лимфаденопатии II – при увеличении селезенки ( спленомегалия) III – при наличии анемии IV – при наличии тромбоцитопении.

ФОРМЫ ЛИМФОЛЕЙКОЗА По течению и симптоматике выделяют нижеперечисленные клинические формы ХЛ: Медленнопрогрессирующая ( доброкачественная) форма ХЛЛ. Лмфоузлы, селезенка,могут быть нормальных размеров либо незначительно увеличены; консистенция эластическая; размеры с годами не меняются. Характерен очаговый тип роста опухоли в костном мозге ( вспомогательный признак). В анализах крови отмечается медленное, заметное лишь на протяжении 2-3 лет нарастание лейкоцитоза. Четких сведений о перерождении в злокачественную опухоль нет. Быстропрогрессирующая форма ХЛЛ. Начинается также, как и предыдущая форма. Состояние больного удовлетворительное, но размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфоузлы, затем – подмышечные, они тестоватой консистенции. В дальнейшем размеры селезенки увеличиваются. Перерождается в злокачественную опухоль в 1-3% случаев. Спленомегалическая ( увеличение селезенки) форма ХЛЛ. Лимфоцитоз нарастает относительно быстро- на протяжении нескольких месяцев. Селезенка значительно увеличена, плотная при нормальных или незначительно увеличенных периферических и абдоминальных лимфоузлах. Селезеночную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфомой из клеток краевой зоны селезенки. Костномозговая форма ХЛЛ. Субстрат опухоли представлен разрастанием зрелых лимфоцитов с однородным ядром, полсностью или почти полсностью вытесняющих нормальный костный мозг. Эта форма ХЛЛ характерезуется прогрессирующей панцитопенией ( подавление выработки всех типов кровяных клеток). Лимфатические узлы и селезенка не увеличены. Курсовая полихимиотерапия по программе VAMP позволяет добиться ремиссии. Встречается очень редко. Абдоминальная форма ХЛЛ. Клиническая картина и динамика анализов крови напоминают опухолевую форму. На протяжении нескольких месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфатическими узлами брюшной полости, когда они занимают максимальный объем брюшной полости, делая человека инвалидом. Иногда вовлекается селезенка. Абдоминальную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфосаркомами. Опухолевая форма ХЛЛ. Характерны очень большие, образующие плотные конгломераты лимфоузлы: первыми увеличиваются щейные и подмышечные. Лейкоцитоз, как правило, невысокий ( до 50 * 109 г/л), нарастает в течение нескольких недель или месяцев. Тип роста опухоли в трепанате диффузный.

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА Лечение необходимо начинать лишь при проявлении признаков прогрессирования заболевания, к которым относят: быстрое нарастание числа лимфоцитов в крови; прогрессирующее увеличение лимфатических узлов; значительное увеличение селезенки; нарастание анемии и тромбоцитопении; появление симптомов опухолевой интоксикации – лихорадки, ночных потов, потери веса, выраженной слабости.

Химиотерапия; К эффективным методам лечения ХЛЛ относят БИОИММУНОТЕРАПИЮ С ПРИМЕНЕНИЕМ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ. Введение этих препаратов позволяет селективно уничтожать опухолевые клетки не повреждая здоровые ткани организма; При неудовлетворительной эффективности других методов лечения, может быть осуществлена высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток; Лучевая терапия применяется в качестве вспомогательного метода лечения пр наличии большой опухолевой массы; удаление селезенки ( спленэктомия) иногда показана при значительном ее увеличении. Препараты, используемые для лечения ХЛЛ: ХЛОРАМБУЦИЛ ( лейкеран, хлорбутин) используется в качестве препарата выбора более 40 лет. При применении достигается эффект снижения уровня количества лейкоцитов, а использование его при первых признаках прогрессирования заболевания у ряда больных на несколько лет сдерживало это прогрессирование. Но у подавляющего числа больных, получавших этот препарат удалось полусить лишь частичные ремиссии. В конце 80-х начале 90-х годов появились первые сообщения об использовании моноклональных антител в лечении ХЛЛ. К настоящему времени клиническое применение нашли 2 препарата: Mabthera и Campath -1H. Флюдарабин, пентостаттин и кладрибин – три эффективных препарата, появившиеся в начале 90-х годов. Применение новых лекарств привело к существенному увеличению числа и продолжительности полных ремиссий. Флюдарабин показал наибольшую эффективность при лечении ХЛЛ. К настоящему времени флюдорабин считается наиболее эффективным препаратом в терапии ХЛЛ. Комбинации с другими препаратами показали высокие результаты. Однако наиболее эффективными оказались комбинации флюдорабина с метатрексаном и циклофосфаном. Также хорошие результаты продемонстрировала комбинация антител с флюдорабином и циклофосфаном. С другой стороны, лечение моноклональными антителами сопряжено с целым рядом побочных эффектов: повышение температуры, озноб, возможна одышка и падение АД. Не менее серьезным является резкое снижение иммунитета и развитие тяжелых инфекций в связи с действием антител на номральные лейкоциты. Поэтому лечение антителами следует сочетать с антибактериальной и противовирусной терапией.

Трансплантация костного мозга. В связи с пожилым возрастом пациентов и частым отсутствием совместимого донора, при ХЛЛ не получили столь широкого распространения, как при других формах лейкоза. Аллогенная трансплантация считается показанной больным до 55 лет с вышеуказанными неблагоприятными прогностическими признаками,больным до 65 лет при наличии признаков плохого прогноза показана аутологичная трансплантация. Среди новых направлений терапевтических поисков,прежде всего, следует упомянуть радиоиммунотерапию – препарат Zevalin. На стадии лабораторного изучения находится работа по созданию антиидиотипических вакцин.

В рамках проведения 53 ежегодного съезда Американского общества гематологов было объявлено о новом средстве, способном помочь при лечении хронического лимфоцитарного лейкоза. Его использование в условиях проведения первого этапа двухстадийного клинического исследования вызывало длительную ремиссию болезни среди пациентов, у которых наблюдалось повторное возникновение или устойчивое развитие заболевания. «PCI – представитель нового класса экспериментальных препаратов, именуемых ингибиторами рецепторов В-клеток, в рамках проведения указанного выше клинического исследования продемонстрировал впечатляющие возможности, касающиеся эффективности действия и, что очень важно, крайне низкой токсичности» – говорит Сьюзен ОБрайан (Susan O'Brien, ведущий автор исследований, профессор кафедры изучения лейкемии при онкологическом центре Техасского университета [The University of Texas MD Anderson Cancer Center]) 2011 г.