Убиквитин и его значение в онкологии

Убиквитин небольшой белок (74 аминокислотных остатка, 8.5 к Да), открытый в 1975 году. Это один из самых распространённых белков в природе. Он синтезируется во всех эукариотических клетках от дрожжей до человека, а у человека от клеток кожи до нейронов.

Белок убиквитин получил название от англ. ubiquitous «присутствующий везде». Строение в виде шара-стержневой модели (А), а также его третичная структура, т.е. упаковка отдельных участков цепи (Б). Он содержит одно спиральное образование (альфа-спираль) и четыре плоских ленты (бета-структуры).

Долгое время понять функцию убиквитина не удавалось. И вот, наконец, в 1980 году был открыт удивительный и неожиданный феномен убиквитин является молекулярной «меткой смерти»! Им метятся клеточные белки, которые по той или иной причине направляются на деградацию в специальные клеточные органеллы протеасомы. вид сбоку вид сверху

Израильтяне Аарон Чихановер (Aaron Ciechanover), Аврам Хершко (Avram Hershko) и американец Ирвин Розе (Irwin Rose) в 2004 году получили Нобелевскую премию по химии, показав, что именно присоединение убиквитина к белкам вызывает их разрушение. Irwin RoseAvram HershkoAaron Ciechanover

Сначала была обнаружена уникальная система убиквитилирования белков. Процесс «выписывания» «черной метки» довольно сложен в нем принимает участие комплекс из трёх ферментов, которые называются довольно тривиально Е1, Е2 и Е3. Е3 распознает белок, который нужно пометить; Е1 активирует мономер убиквитина; наконец, фермент Е2 соединяет активированный убиквитин с белком. В таком виде меченый белок может быть узнан протеасомой белковым «шредером».

Общий вид процесса убиквитилирования. Через сульфидную группу белок Е1 связывает убиквитин. Это энергозависимый процесс, и для активации убиквитина используется молекула АТФ. Е1 «передаёт» активированный убиквитин ферменту Е2. Последний узнаёт и связывает фермент Е3 убиквитин-лигазу, которая специфически распознаёт белки-субстраты. В результате совместного действия Е2 и Е3 происходит модификация субстрата молекулой убиквитина. Дальше цикл повторяется, и полимер убиквитина «вырастает» до необходимого размера. Интересно, что число разновидностей ферментов групп Е1 и Е2 в клетке не больше десятка, тогда как Е3 самая гетерогенная группа ферментов, и включает в себя несколько сотен разных белков. Это говорит о том, что Е1 и Е2 консервативные и неспецифичные ферменты, тогда как группа Е3 отвечает за специфичность действия комплекса, распознавая множество конкретных субстратов.

Обнаружилось, что в роли «метки смерти» выступает не одна молекула убиквитина, а их полимер (т. е. молекула типа убиквитин убиквитин убиквитин -...-убиквитин). Потом обнаружилось, что есть два типа полимеров убиквитина, различающиеся по типу сшивки. Она может происходить через боковые цепи или 48- го, или 63-го остатка лизина. Ленточная модель мономера убиквитина (жёлтым цветом показаны 7 боковых цепей лизина)

Потом обнаружилось, что есть два типа полимеров убиквитина, различающиеся по типу сшивки. Она может происходить через боковые цепи или 48-го, или 63-го остатка лизина. И оказалось, что «смертельный» для белков полиубиквитин это только один тип полимера, сшиваемый через 48-й лизинговый остаток(Ub-48). Полимер убиквитина-63 (в котором мономеры сшиты между собой через 63-й остаток (Ub-63)) оказался намного более интересным. Он выполняет множественные регуляторные функции активацию или ингибирование активности белков, участвует в их транспорте или процессинге, но никак не деградации.

Как системы клетки различают эти два полимера? Скорее всего, различия в функциях определяются пространственным строением этих полимеров, разным для различных вариантов межмолекулярной сшивки.

Учeные открыли такой молекулярный механизм, который может ликвидировать угрозу любой болезни в зародыше, уничтожая опасные белки. По этой причине Шведская академия наук заявила, что это открытие в будущем «даст возможность побороть рак: знания химических механизмов помогут создать нужные лекарства».

Понимание молекулярного механизма разрушения «ненужных» белков может быть полезно для лечения рака и ряда других болезней путем уничтожения определенного белка введением протеасомных стимуляторов. В других случаях, уменьшать или увеличивать содержание того или иного белка в дефектной или больной клетке.

В настоящее время ведутся интенсивные разработки различных лекарственных препаратов, основанные на понимании механизма убиквитиновой защиты. В 2004 г. в США было начато производство первого такого препарата – анти ракового средства Velcade. Другое реализованное применение – создан надежный тест на бесплодие мужчин, использующий анализ на присутствие убиквитина.

Заключение Разработанный убиквитиновый механизм открывает новые перспективы в борьбе с различными заболеваниями. Образование злокачественных образований или ослабление иммунной системы клетки так или иначе связаны с нарушением убиквитиновой защиты клетки от нежелательных белков. Процессы ненормального или неправильного расщепления белков приводят ко многим заболеваниям (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, некоторые онкологические заболевания), а также связаны с процессами старения организма. Изученный механизм убиквитиновой защиты открывает возможность поиска различных воздействий на этот механизм с тем, чтобы запускать его в нужную сторону. Очевидно, что затормозить действие убиквитина можно, например, снизив концентрацию АТФ, поставляющего энергию, необходимую для протекания процесса. Возможны и другие способы воздействия на процесс.